Verwaltungsgericht Köln, 7 K 6001/12

T a t b e s t a n d

Die Klägerin beantragte mit Datum vom 27.03.2009 beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die Zulassung der Fertigarzneimittel „W. 1 mg“ (ENR: 0000000), W. 5 mg“ (ENR 0000000) und W. 10 mg (ENR 0000000)“. Hierbei handelt es sich um Präparate der anthroposophischen Therapierichtung in der Darreichungsform einer Injektionslösung zur i.c. oder s.c.-Injektion in 1 ml-Ampullen mit der Wirkstoff „Viscum album L. subspecies album“ (= weißbeerige Apfelbaum-Mistel). Das Anwendungsgebiet formulierte die Klägerin im Antrag (Fachinformation) wie folgt:

„Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis.

Dazu gehören: Anregung von Form- und Integrationskräften zur Auflösung und Wiedereingliederung von Skleroseprozessen, z.B. degenerative Gelenkerkrankungen (Arthrosis und Spondylosis deformans).“

Den Anträgen waren das Protokoll eines am 27.09.2006 beim BfArM geführten Beratungsgesprächs einschließlich einer „Postmeeting Note“ des BfArM sowie nachfolgende Stellungnahmen der Behörde u.a. zur Anwendung anthroposophischer Mistelpräparate bei degenerativen Gelenkerkrankungen beigefügt. Die Zulassungsanträge bezogen sich auf den „Well-Established Medicinal Use“ im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG. Die Klägerin verwies im Wesentlichen auf das identische Mistelpräparat HELIXOR®M. das seit 1982 als anthroposophisches Arzneimittel zur Anwendung bei Geschwulsterkrankungen zugelassen ist und führte aus:

„Der „Well-Established Medicinal Use“ von HELIXOR®M / W. stützt sich auf folgende Tatsachen:

- Anwendung von Mistelinjektionspräparaten allgemein bei Krebspatienten seit 92 Jahren und speziell der HELIXOR®-Präpate seit 38 Jahren.

- Anwendung von Mistelinjektionspräparaten von Arthrosepatienten seit 72 Jahren.

- Die ausdrückliche Nennung „chronischer Gelenkerkrankungen“ in der Monographie „Viscum album“ der Kommission C.

- Verkauf von etwa 45 Millionen HELIXOR®M-Ampullen und von schätzungsweise 200 Millionen Ampullen von Mistelpräpraten insgesamt.

- Das Ausmaß des wissenschaftlichen Interesses an der Erforschung von Viscum album L., gemessen an der publizierten wissenschaftlichen Literatur, wie sie – fokussiert auf die onkologische Anwendung – in dem Standardwerk von Kienle und Keine wiedergegeben ist. Bezüglich der Anwendung bei degenerativen Gelenkerkrankungen liegen insgesamt 55 Arbeiten diesem Zulassungsantrag bei.“

- Die Kohärenz der wissenschaftlichen Bewertungen, wie in dieser klinischen Übersicht dargestellt.“

Mit Datum vom 16.11.2009 übersandte das BfArM der Klägerin eine formale pharmazeutische Stellungnahme, eine Stellungnahme zur Qualität sowie eine Stellungnahme zur Klinik und gab Gelegenheit, den daraus ersichtlichen Mängeln binnen sechs Monaten abzuhelfen. In der klinischen Stellungnahme führte die Behörde u.a. aus, dass eine Neuformulierung der Anwendungsgebiete erforderlich sei. Die allgemeine Indikation „degenerative Gelenkerkrankungen“ könne nicht beansprucht werden. Die Formulierung sei unter Beachtung der vorgelegten Daten und der zitierten Guideline zu präzisieren. Ferner sei die einleitende Formulierung zum anthroposophischen Menschenbild, die bislang der onkologischen Indikation von Mistelpräparaten entsprochen habe, an die beanspruchte Indikation anzupassen. Es sei auf eine patientenverständliche Formulierung der Anwendungsgebiete in der Gebrauchsinformation zu achten, die nicht zu einer Modifikation der Wesensgliederbeschreibung führen dürfe. Zum Beleg der Wirksamkeit dürfe beim Bezug auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial ausschließlich solches innerhalb der Therapierichtung herangezogen werden. Es könnten daher nur Publikationen zu den mit dem beantragten Arzneimittel vergleichbaren Mistelextrakten der anthroposophischen Therapierichtung akzeptiert werden. In diesem Zusammenhang setzte sich die Stellungnahme mit den Publikationen von Bäumler, S. (2008), „Prospektive Falldokumentation der intrakutanen Applikation eines Mistelpräparates – Helixor M – bei degenerativen Gelenkerkrankungen“, Manz, W. (2008), „Ärztliches Gutachten zur Anwendung von Helixor M bei Arthrose“ und Schmidramsl, H. (2009), „Medizinisches Gutachten zur lokalen Anwendung von Helixor M bei degenerativen Gelenkerkrankungen“, auseinander. Die vorgelegten Patientendaten könnten aufgrund geringer Fallzahlen, fehlender Kontrollgruppen und der umfangreichen verabreichten Begleittherapien nicht als Beleg der Wirksamkeit herangezogen werden, was aufgrund des Monographiebezuges auch nicht gefordert worden sei. Inwiefern die Aktualität der Monographieindikation „chronische Gelenkerkrankungen“ der Monographie „Viscum album“ der Kommission C im Rahmen der im Protokoll des Beratungsgesprächs im Jahre 2006 festgelegten Einschränkungen (ausschließlich degenerative Gelenkerkrankungen) ausreichend belegt sei, könne erst nach Vorlage dieser Daten entschieden werden.

Inwiefern die Verwendung des Wirtsbaums Mali (= Apfelbaum) ausreichend belegt sei, könne erst nach Auswertung der nachgeforderten retrospektiven Auswertungen von Patienten des Krankenhauses für Naturheilwesen München, der Waldhausklinik Deuringen und der Kneipp´schen Stiftungen entschieden werden.

Zudem fehlten hinreichende Daten zum Beleg der lokalen Verträglichkeit bei der intrakutanen Anwendung.

Die Anwendung des Arzneimittels sei in folgenden Fällen kontraindiziert:

- Bösartige Erkrankungen der blutbildenden Organe

- Interleukin-6-abhängig wachsende Tumore

- Schwangerschaft/Stillzeit

- Kinder unter 18 Jahren

- Chronische granulomatöse Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen

- Primäre Hirn- und Rückenmarkstumore oder intracranielle Metastasen mit Gefahr einer Hirndruckerhöhung.

Die Klägerin erwiderte hierauf mit Nachlieferung vom 14.05.2010 und übersandte dem BfArM ihrerseits Stellungnahmen zu Klinik, Formalpharmazie und Qualität.

Mit Bescheiden vom 28.12.2011 lehnte das BfArM die Zulassungsanträge für die Arzneimittel ab. Den geltend gemachten Mängeln der Zulassungsunterlagen sei nicht fristgemäß abgeholfen worden. Die Neuformulierung der Anwendungsbiete unter Berücksichtigung der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis sei nicht verzichtbar und dürfe sich angesichts der Datenlage nicht unterschiedslos auf alle Gelenke erstrecken. Daten anderer Therapierichtungen könnten aufgrund bestehender Unterschiede in der Herstellung (Verarbeitung reiner Winterernten aus Pappelmisteln in der Phytotherapie, Herbsternte und Herstellung nach HAB sowie abweichende Indikation in der Homöopathie) nicht übertragen werden. Das vorgelegte Gutachten der GAÄD, das u.a. zum Beleg der Aktualität der Anwendung von Mistelextrakten bei degenerativen Gelenkerkrankungen erstellt worden sei, beziehe sich auf das Vademecum Anthroposophischer Arzneimittel. Der dortige Eintrag „Viscum album – nicht onkologische Indikationen“ basiere in erster Linie auf Stellungnahmen einzelner anthroposophischer Ärzte, deren Bewertung nicht durch Daten oder Angaben von Behandlungszahlen belegt seien. Zudem setzte sich das BfArM mit den Besonderheiten der Anwendung „gedrehter“ und „nicht gedrehter“ Mistelzubereitungen und denen der Wirtbaumwahl auseinander. Eine Datenerhebung zur Unbedenklichkeit der Applikationsform fehle.

Die Klägerin erhob hiergegen Widerspruch und führte aus: Eine Versagung der Zulassung sei unverhältnismäßig, da die beanstandeten Mängel sich im Wege der Auflage hätten ausräumen lassen. Dem stellte die Klägerin Angaben zu ihren Bemühungen zur Vorlage immuntoxikologischer Studien voran. Hinsichtlich des Anwendungsgebietes verlange das BfArM eine völlig neue Beschreibung der Wirkung der Misteltherapie auf das Wesensgliedergefüge bei Gelenkerkrankungen, obwohl die von ihr – der Klägerin – vorgeschlagene Formulierung in verschiedenen Fachinformationen verwendet worden sei und entsprechende Indikationen bislang stets von der Kommission C, nicht aber von den pharmazeutischen Unternehmern, erstellt worden seien. Formulierungsfragen hätten überdies durch ein vorheriges Gespräch oder Auflage geklärt werden können. Auch eine Einschränkung der Indikation auf große Gelenke habe durch Auflage erfolgen können. Die Aktualität der Anwendung von Mistelpräparaten in der Arthrosetherapie sei belegt. Die von der Klägerin angegebenen drei Krankenhäuser seien nur beispielhaft ausgewählt. Die Eignung speziell der Apfelbaummistel für die Arthrosebehandlung sei durch die vorgelegten 133 Dokumentationen klar belegt. Gleiches gelte für den Beleg der Unbedenklichkeit der lokalen Anwendung. Nekrosen seien in keinem Fall aufgetreten. Andere lokale Reaktionen an der Einstichstelle seien von den Gutachtern als erwünscht bezeichnet worden. Die vom BfArM geforderten höheren Fallzahlen (400) seien willkürlich. Der Abschlussbericht hinsichtlich fünf durchgeführter immuntoxikologischer Studien sei per e-mail beim BfArM am 08.10.2010 eingegangen. Schließlich habe vor einer Versagung die Kommission C nach § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG beteiligt werden müssen, da es sich um eine Angelegenheit von grundsätzlicher Bedeutung handele.

Mit Widerspruchsbescheid vom 24.09.2012 wies das BfArM den Widerspruch der Klägerin als unbegründet zurück. Das Anwendungsgebiet sei hinsichtlich der Beschreibung des Wesensgliedergefüges für die orthopädische Indikation neu zu formulieren. Die Formulierung der Kommission C (Anregung von Form- und Integrationskräften zur Auflösung und Wiedereingliederung verselbstständigter Wachstumsprozesse) beziehe sich auf die Beeinflussung unkontrolliert wachsender Strukturen. Die Arthrose sei hiervon nicht angesprochen. Auch könne die allgemeine Indikation „Degenerative Gelenkerkrankungen“ nicht beansprucht werden. Eine Präzisierung unter Beachtung vorgelegter Daten und der „Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products used in the Treatment of Osteoarthritis“ des CHMP sei erforderlich. Die Kontinuität der Anwendung des beantragten Arzneimittels in der Arthrosetherapie und die Aktualität der Monographie der Kommission C sei zu belegen; dies auch im Hinblick auf die unterschiedlichen Herstellungsprozesse von Mistelzubereitungen. Außerdem präzisierte das BfArM seine Forderungen hinsichtlich der Wirtsbaumwahl und die seiner Auffassung nach fehlende Aufarbeitung des Datenmaterials zu den Risiken der lokalen Anwendung.

Die Klägerin hat am 18.10.2012 Klage erhoben.

Sie wiederholt und vertieft ihr Vorbringen aus dem Widerspruchsverfahren und führt im Wesentlichen aus: Einer Neuformulierung der Beschreibung des Wesensgliedergefüges für die orthopädische Indikation bedürfe es nicht. Das Anwendungsgebiet orientiere sich an der Beschreibung der Monographie. Eine Beschränkung des Anwendungsgebietes auf bestimmte Gelenke widerspreche dem ganzheitlichen Ansatz der Anthroposophie und auch schulmedizinischer Erkenntnis, wonach der Prozess der Arthrose grundsätzlich in allen Gelenken gleich ablaufe. Noch im Beratungsgespräch am 27.09.2006 sei unstrittig gewesen, dass die Formulierung der Monographie gewählt werden könne. Zudem hätten entsprechende Einschränkungen im Wege der Auflage erfolgen können. Sie – die Klägerin – sei aber kompromissbereit und könne „begleitende Behandlung zur Besserung von Schmerzen bei Kniegelenksarthrose“ akzeptieren. Die Aktualität der Monographieaussage sei durch das Gutachten des GAÄD und das über 133 Behandlungsfälle belegt. Auch sei es unerheblich, ob es sich um gedrehte oder nicht gedrehte Mistelpräparate handele. Die Apfelbaummistel sei ausgewählt worden, weil hierzu die meisten und besten Erfahrungen vorgelegen hätten. Keinesfalls gehe aus den vorgelegten Gutachten hervor, dass Apfelbaummistel nur bei Arthrose großer Gelenke anwendbar sei. Der Beleg der Unbedenklichkeit intrakutaner Anwendung sei durch alle drei Gutachter geführt. Es treffe zu, dass Bäumler und Schmidramsl keine anthroposophischen Ärzte seien; es handele sich jedoch um erfahrene Anwender. Ein Nekroserisiko bestehe nicht. Das BfArM berufe sich nur auf vereinzelte Fälle mit dem heute nicht mehr im Verkehr befindlichen Arzneimittel „Q. “ mit einer Häufigkeit von 0,4 Promille.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung der Bescheide des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 28.12.2011 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 24.09.2012 zu verpflichten, über die Anträge auf Zulassung der Arzneimittel W. 1 mg, W. 5 mg und W. 10 mg unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie erhält die Einwände gegen die Zulassungsunterlagen aufrecht. Diese seien durch das nachgelieferte Erkenntnismaterial nicht ausgeräumt.

Der Berichterstatter der Kammer hat der Beklagten mit Beschluss vom 24.07.2014 aufgegeben, eine Auskunft der Kommission C zur Aktualität der Monographie „Viscum album“, zu den Besonderheiten der Indikationsformulierung, den möglichen Einschränkungen der zu behandelnden Gelenke, zur Wahl des Wirtsbaumes und des Herstellungsprozesses sowie zur intrakutanen Injektion einzuholen. Mit Schriftsatz vom 12.03.2015 hat die Beklagte diese Stellungnahme übersandt. In der mündlichen Verhandlung vor der Kammer vom 05.05.2015 hat die Klägerin sich bereiterklärt, das in der Stellungnahme der Kommission C formulierte Anwendungsgebiet mit einem Hinweis auf die anthroposophische Menschen- und Naturerkenntnis zu übernehmen. Mit Auflagen- und Beweisbeschluss vom gleichen Tage hat die Kammer der Beklagten aufgegeben, ergänzende Auskünfte von der Kommission C einzuholen. Die Beklagte hat diese Stellungnahme unter dem 17.11.2015 übersandt. Wegen des Inhalts beider Stellungnahmen wird auf die bei der Gerichtsakte befindlichen Exemplare verwiesen. Die Stellungnahmen werden von den Beteiligten unterschiedlich bewertet.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Die Entscheidung ergeht im Einverständnis der Beteiligten ohne eine weitere mündliche Verhandlung, § 101 Abs. 2 VwGO.

Die Klage ist begründet.

Die Bescheide des BfArM vom 28.12.2011 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 24.09.2012 sind rechtswidrig und verletzen die Klägerin in ihren Rechten. Diese hat einen Anspruch auf Neubescheidung ihrer Zulassungsanträge für die Fertigarzneimittel W. 1 mg“ (ENR: 0000000), W. 5 mg“ (ENR 0000000) und W. 10 mg (ENR 0000000)“, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.

Die streitgenständlichen Bescheide sind jedoch nicht deshalb formell rechtswidrig, weil das BfArM vor der Entscheidung die Zulassungskommission für die anthroposophische Therapierichtung nicht gehört hat. Im Neuzulassungsverfahren ist eine solche Beteiligung gemäß § 25 Abs. 6 Satz 1 AMG nur für solche Arzneimittel zwingend vorgesehen, die aus Gründen der Arzneimittelsicherheit nach § 48 Abs. 2 Nr. 1 AMG durch Rechtsverordnung verschreibungspflichtig sind. Hierzu zählen die Mistel-Präparate der Klägerin nicht. Der von der Klägerin herangezogene § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG betrifft die Beteiligung der sog. Aufbereitungskommissionen im Nachzulassungsverfahren nach § 105 AMG. Auch dieses ist hier nicht einschlägig.

Vgl. Kügel, in: Kügel/Müller/Hofmann, AMG, 2. Auflage 2016, § 25 Rn. 175-177.

Die Bescheide sind jedoch materiell rechtswidrig, weil der Zulassung Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nrn. 2 und 4 AMG nicht entgegen stehen. Die Zulassung ist hiernach zu versagen, wenn das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht (Nr. 2) oder dem Präparat die vom Antragsteller angegebene Wirksamkeit fehlt oder nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist (Nr. 4). Beide Versagungsgründe bestehen nicht. Die Klägerin hat durch das spätestens mit dem Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist (§ 25 Abs. 4 AMG) vorgelegte Erkenntnismaterial die therapeutische Wirksamkeit der Arzneimittel in hinreichender Weise dargelegt.

Die Wirksamkeit eines Arzneimittels ist nur dann unzureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Dieser Maßstab gilt im Grundsatz auch dann, wenn der Wirksamkeitsbeleg nicht durch eine klinische Erprobung nach den Grundsätzen evidenzbasierter Medizin nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG, sondern durch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG erbracht wird, bei Arzneimitteln also, deren Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet werden, deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Denn die Vorschrift setzt nicht den Maßstab für die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit herab, sondern betrifft nur die Art des dem Zulassungsantrag beizufügenden Erkenntnismaterials. Das im Rahmen eines solchen bibliographischen Zulassungsantrages eingereichte Erkenntnismaterial muss deshalb ein Gewicht haben, das in etwa dem des Materials nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG entspricht. § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG ermöglicht es zwar bei bekannten Wirkstoffen, dass an die Stelle präparatspezifischer Prüfungen anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial tritt. Die Vorschrift zielt jedoch lediglich auf die Zulassungsunterlagen, modifiziert jedoch nicht den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG.

Vgl. grundlegend BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215-224; ferner: BVerwG, Beschluss vom 20.01.2014 - 3 B 40.13 -, PharmR 2014, 161-164; OVG NRW, Urteile vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - und vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 -; Urteil der Kammer vom 03.09.2013 - 7 K 4611/11 -, PharmaR 2013, 504-513; Kügel, in: Kügel/Müller/Hofmann, AMG, 2. Auflage 2016, § 25 Rn. 46; Schraitle, in: Hdb. Arzneimittelrecht, 2. Auflage 2014, § 6 Rn. 131-138, jeweils m.w.N.

Allerdings gebieten § 22 Abs. 3 Satz 2 AMG bei der Unterlagenvorlage und § 25 Abs. 2 Satz 4 AMG bei der Unterlagenprüfung die Berücksichtigung der medizinischen Erfahrungen der jeweiligen Therapierichtung. Denn der Gesetzgeber wollte sich nicht auf eine bestimmte Therapierichtung festlegen und den bestehenden Wettstreit zwischen miteinander konkurrierenden Behandlungsoptionen verbindlich entscheiden. Bereits der Ausschussbericht zum AMG 1976 äußert, dass es nicht Aufgabe des Gesetzgebers sei, durch eine einseitige Festlegung bestimmter Methoden für den Nachweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels einen der miteinander konkurrierenden Ansätze in den Rang eines allgemein verbindlichen Standes der wissenschaftlichen Erkenntnisse und damit zum ausschließlichen Maßstab für die Zulassung eines Arzneimittels zu erheben. Der Ausschuss ließ sich ausdrücklich von der politischen Zielsetzung leiten, dass sich im Zulassungsbereich der in der Arzneimitteltherapie vorhandene Wissenschaftspluralismus deutlich widerspiegeln müsse.

Ausschussbericht zum AMG, abgedruckt bei: Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Band IX/M 2.

Der Gesetzgeber hat bei den Arzneimitteln der besonderen Therapierichtungen, soweit es um die Zulassung für bestimmte Anwendungsgebiete geht, das Anforderungsniveau an die Wirksamkeitsbegründung zwar nicht abgesenkt, aber eine Prüfung an den Maßstäben der eigenen Therapierichtung vorgesehen.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 09.04.2014 - 3 C 10.13 -,PharmR 2014, 437-441; Urteil vom 16.10.2008 - 3 C 23.07 -, Buchholz 418.32 AMG Nr. 53.

Angesichts dieser Vorgabe kommt bei der Bewertung der Wirksamkeit eines Arzneimittels der besonderen Therapierichtungen dem Sachverstand der Zulassungskommissionen nach § 25 Abs. 6 und 7 AMG eine besondere Bedeutung auch dann zu, wenn deren Beteiligung verfahrensrechtlich nicht zwingend geboten ist. Denn Ausgangspunkt dieser Bewertung ist nicht ein allgemeinverbindlicher, sondern der durch die Therapierichtung vorgegebene Maßstab. Die nach dem Arzneimittelgesetz gebildeten Kommissionen für die besonderen Therapierichtungen repräsentieren den Sachverstand und das Erfahrungswissen der jeweiligen Therapierichtungen und sollen durch ihre plurale Besetzung unterschiedliche Ansätze und Lehrmeinungen zu einem Ausgleich bringen und den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis wiedergeben. Ihren Empfehlungen kommt die Qualität antizipierter Sachverständigengutachten zu.

BVerwG, Beschluss vom 12.06.2012 - 3 B 88.11 -, juris, Urteil vom 16.10.2008 - 3 C 23.07 -, Buchholz 418.32 AMG Nr. 53, Beschluss vom 08.01.2007 - 3 B 16.06 -, PharmR 2007, 159.

Dies vorausgeschickt hat die Klägerin unter Berücksichtigung der eingeholten Stellungnahmen der Kommission C für die anthroposophische Therapierichtung bereits im Zulassungsverfahren den Wirksamkeitsbeleg für die W. -Arzneimittel in dem Anwendungsgebiet „Chronische Gelenkerkrankungen“ in einer den Anforderungen des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1, Satz 2 AMG genügenden Weise erbracht. Dies umfasst auch die präzise Formulierung der Anwendungsgebiete mit „Lokale, mit Auskühlungsvorgängen einhergehende Krankheitsprozesse mit Überwiegen physischer Schwerewirkungen wie z.B. Arthrose“.

Bereits die Aufbereitungsmonographie „Viscum album“ der Kommission C beim Bundesgesundheitsamt, Bundesanzeiger Nr. 99a vom 04.06.1986 wies für Präparate aus weißbeeriger Mistel neben den onkologischen Indikationen, die der Indikation für „HELIXOR®M“ entsprechen, die Indikation „Chronische Gelenkerkrankungen“ aus. In der schriftlichen Stellungnahme vom 12.07.2007 ging auch das BfArM von dieser Monographieaussage aus, wies aber zutreffend darauf hin, dass die Monographien der Kommission C im Rahmen des Aufbereitungsauftrages für die zu diesem Zeitpunkt auf dem Markt befindlichen parenteralen Mistelpräparate erstellt wurde. Denn die Aussage einer Monographie ist naturgemäß auf den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse zum Zeitpunkt ihrer Erstellung begrenzt. In ihrer Stellungnahme zum Auflagen- und Beweisbeschluss vom 24.04.2014 hat die Kommission C jedoch ausgeführt, dass die Anwendung von Mistelzubereitungen bei Arthrose dem wissenschaftlichen Konzept der anthroposophischen Medizin seit ihrer Begründung und auch dem aktuellen Erkenntnisstand entspreche. Zur Begründung hat sie auf partielle Parallelen zwischen der Arthrose- und der Tumorbehandlung verwiesen und mit Belegen aus dem einschlägigen Schrifttum dargelegt, dass beide Erkrankungen als „Kältekrankheiten“ beschrieben seien, bei denen Organe sich aus dem belebten, durchseelten und individualisierten Organismus ausgliederten. Der für die Arthrose typische Verlust des Knorpels, der letztlich als Ausdruck organtypisch besonders organisierter Flüssigkeit gesehen werden könne, wird aus der Sicht der anthroposophischen Medizin hiernach als Ausdruck des Rückzuges des Ätherleibes beschrieben, der im „Flüssigkeitsmenschen“ wirksam werde. In diesem Zusammenhang verweist die Stellungnahme auf durchwärmende Eigenschaften des Wirkstoffs, die in der Arthrosetherapie wie in der Onkologie erwünscht seien. Gleichzeitig hat die Kommission C ausgeführt, dass die Anwendung von Viscum album-Zubereitungen bei Arthrose der gängigen Praxis innerhalb der anthroposophischen Medizin entspreche und hiermit potenzierte wie unpotenzierte Zubereitungen angesprochen. In diesem Zusammenhang hat sie auf aktuelle Lehrbücher und verschiedene Publikationen verwiesen, die zum Teil bereits Gegenstand des Zulassungsverfahrens waren. In ihrer ergänzenden Auskunft auf den Auflagen- und Beweisbeschluss der Kammer vom 05.05.2015 hat die Kommission C darüber hinaus konkretisierende Angaben zur allgemeinen Anwendung des Mittels in der Arthrosetherapie gemacht und die besondere Bedeutung der klinischen Praxis für den Beleg von Breite und Kontinuität der Anwendung nachvollziehbar dargelegt. Sie hat insbesondere ausgeführt, dass die anthroposophische Medizin aus systeminhärenten Gründen nicht über Leitlinien verfüge, wie sie in der konventionellen Medizin üblich seien. Vor diesem Hintergrund hat sie den Gebrauch anthroposophischer Mistelzubereitungen in der Arthrosetherapie in den vom Gericht erfragten Jahren 1980 bis 2008 bejaht. Hierbei stützte sie sich auch auf eine von ihr selbst initiierte Befragung von insgesamt 20 Ärzten, die ganz überwiegend mit Mistelzubereitungen in nicht unerheblichem Umfang therapieren. Zwar bezeichnet die Kommission die Umfrage selbst als Stichprobe; angesichts des Umstandes, dass nach ihren Angaben Ärzte ausgewählt wurden, die häufig Gelenkerkrankungen behandeln, über eine ausgewiesene Expertise in der Therapierichtung verfügen und größtenteils zum Themenkomplex auch publiziert haben, kommt dem Ergebnis der Umfrage nicht unerhebliches Gewicht zu. Das Ergebnis der Umfrage fasste die Kommission dahingehend zusammen, dass bei dem überwiegenden Teil der befragten Ärzte die Misteltherapie seit vielen Jahren zum festen Bestandteil des Therapiekonzeptes in der Arthrosebehandlung zähle. Darüber hinaus verwies sie auf eine von den Anwendern bescheinigte gute bis sehr gute Wirksamkeit. Wegen der im Allgemeinen rasch einsetzenden und alltagsrelevanten Schmerzlinderung werde die Lebensqualität erheblich verbessert und die Notwendigkeit der Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR) wesentlich reduziert. Auch funktionelle Verbesserungen bis hin zu einer deutlichen Verbesserung der messbaren Bewegungsausmaße in den Gelenken seien bei längerer Behandlung eingetreten und hätten die Funktionsfähigkeit im Alltag gesteigert. Angesichts der nachvollziehbar dargelegten Besonderheiten der Therapierichtung kann die Beachtung der Vorgaben der „Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products used in the Treatment of Osteoarthritis“ des CHMP bei der Bewertung des Erkenntnismaterials gerade nicht verlangt werden. Sie erfolgt vielmehr aus dem Blickwinkel der Therapierichtung und spricht für die Wirksamkeit des Mittels.

Die Einwände der Beklagten gegen die langjährige und aus Sicht der Therapierichtung erfolgreiche Anwendung von Mistelpräparaten in der Arthrosetherapie sind durch die Stellungnahmen der Kommission entkräftet:

Insbesondere kommt hiernach dem Umstand, dass sich in den Schriften Rudolf Steiners keine Aussagen zu dieser Anwendung finden lassen, keine ausschlaggebende Bedeutung zu. Rudolf Steiner hat hiernach die anthroposophische Medizin nicht als abgeschlossenes System definiert, sondern als durchaus fortentwicklungsfähig angesehen. Die Kommission hat in diesem Zusammenhang darauf hingewiesen, dass die Mehrzahl der heute zugelassenen oder registrierten anthroposophischen Arzneimittel in den schriftlichen Äußerungen und in den Vorträgen Rudolf Steiners nicht erwähnt ist. Sie spricht die Ausführungen Steiners vor diesem Hintergrund als ein wesentliches Bezugssystem für eine sich entwickelnde Therapierichtung an.

Auch lässt der Umstand, dass vorgelegte Daten von Ärzten außerhalb anthroposophischer Kliniken stammen, nicht den Schluss zu, die gewonnenen Erkenntnisse seien für die anthroposophische Therapierichtung ohne Wert. Es ist nachvollziehbar, wenn die Kommission hierzu ausführt, dass es im Gegenteil eine Bestätigung der Erfahrungen der Therapierichtung darstellen könne, wenn die Besserung der Beschwerden bei Arthrosepatienten auch durch externe Ärzte festgestellt werde. Die Annahme der Beklagten, die Anwendung der Mistelbehandlung der Arthrose beschränke sich auf einen sehr begrenzten, nicht anthroposophisch weitergebildeten Personenkreis, konnte ebenfalls nicht bestätigt werden. Vielmehr weist die Kommission in schlüssiger Weise darauf hin, dass die Durchführung einer Studie an einem bestimmten nicht-anthroposophischen Krankenhaus keine Rückschlüsse auf den Anwenderkreis des Mittels im Übrigen zulasse. Insbesondere entspricht die Anwendung durch andere als anthroposophische Ärzte durchaus dem Selbstverständnis einer Therapierichtung, die die Gabe eines anthroposophischen Mittels als Zusatz zu einer klassischen Arzneimitteltherapie zulässt. Dessen ungeachtet bestätigt die angesprochene stichprobenartige Befragung verschiedener Ärzte eine gewisse Breite der Anwendung.

Auch dürfen die Anforderungen an die quantitative Verbreitung einer Behandlung im Fall der besonderen Therapierichtungen nicht überspannt werden, soll das Kriterium allgemeiner medizinischer Verwendung im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG für diese nicht generell unerfüllbar bleiben. So wird für anthroposophische Arzneimittel in Deutschland für das Jahr 2013 ein Umsatz von 58,4 Mio. Euro angegeben.

Vgl. Wikipedia „Anthroposophische Medizin“, Stand 16.04.2016.

Dem steht ein Umsatz der deutschen pharmazeutischen Industrie von insgesamt ca. 42 Mrd. Euro (2012) gegenüber.

Vgl. www.vfa.de/download/branchenportait.pdf.

Anthroposophische Arzneimittel bleiben damit in Relation zum Gesamtmarkt ein Nischenprodukt. Auch ist die Anzahl von Kliniken mit explizit anthroposophischer Ausrichtung begrenzt. Zudem hat die anthroposophische Medizin in den Mitgliedstaaten der Europäischen Union in durchaus unterschiedlichem Umfang Verbreitung gefunden. Die Datenbasis ist damit regelmäßig kleiner als in anderen Therapierichtungen. Soweit die Kommission auf die Datenerhebung im Rahmen des Projekts „Vademecum Anthroposophische Arzneimittel“ abhebt, bestehen hiergegen keine prinzipiellen Bedenken. Die Kommission stellt hier – durchaus analog zur Praxis in der homöopathischen Therapierichtung – auf den Charakter als Erfahrungswissenschaft ab. Mit dem Vademecum werde eine strukturierte Erfassung von Therapieerfahrungen angestrebt. Hierbei werden nach Darstellung der Kommission eingehende Erfahrungsberichte von einem international zusammengesetzten Expertengremium systematisch gesichtet, diskutiert und im Hinblick auf andere zum Arzneimittel vorliegende Erfahrungen hinsichtlich Plausibilität, Konsistenz etc. bewertet. Dies schließt auch den Austausch mit dem Einsender ein, wobei Berichten unerwünschter Arzneiwirkungen und Beobachtungen, die nicht im Einklang mit vorliegenden Erkenntnissen zur Wirksamkeit stehen (sog. Falsifikationen) besondere Aufmerksamkeit gewidmet werde. Den Angaben des Vademecum kommt damit – auch mit Blick auf die in der Stellungnahme dargestellte relative Breite der Datenerhebung – auch aus der Sicht der Kammer Bedeutung bei der Bewertung anthroposophischer Arzneimittel zu. Dies gilt unabhängig von der in der Stellungnahme des BfArM aufgeworfenen Frage der Einordnung des Vademecum als Datensammlung oder bloße Plattfom ärztlichen Diskurses.

Auf die Bedenken der Beklagten in Bezug auf die Herstellungsweise der streitbefangenen Arzneimittel hat die Kommission ausgeführt, dass mit dem Begriff der „gedrehten Zubereitungen“ spezifische Mischprozeduren angesprochen sind, mit denen pflanzliche Extrakte zusammengeführt werden, die aus Pflanzen unterschiedlicher Erntezeitpunkte gewonnen werden. Aus dieser Mischung ergebe sich aus der Sicht der anthroposophischen Medizin u.a. eine vollständigere Erfassung der Mistelwirksamkeit. Aus Sicht der Therapierichtung führe dieses Vorgehen zu einer besonderen Qualität. Eine Präferenz für eine bestimmte Zubereitungsart lässt sich der Stellungnahme nicht entnehmen. Dem ist das BfArM in seiner Stellungnahme nicht mehr entgegengetreten. Nicht anders verhält es sich mit der Frage der Wirtsbaumwahl. In beiden Stellungnahmen hat die Kommission ausgeführt, dass diese nicht im Sinne einer bestimmten Baumart abschließend entschieden sei, in der Arthrosetherapie aber Laubbaummisteln bevorzugt eingesetzt würden. Da die auf dem Apfelbaum wachsende Mistel als die typische und nach Angabe der Kommission über längere Zeit sogar einzige Vertreterin der Laubbaummisteln in der anthroposophischen Therapie angesehen wurde, ist kein Ansatz ersichtlich, von der Klägerin eine präparatspezifische Begründung der Wirtsbaumwahl zu fordern.

Es bestehen auch keine Anhaltspunkte dafür, die Arzneimittel seien unter Risikoaspekten nicht hinreichend geprüft. Die Kommission C hat in ihrer Stellungnahme ausführlich dargelegt, dass Erkenntnisse zu Nebenwirkungen in Form lokaler Nekrosen bei der Misteltherapie weder bei intra- noch bei subkutaner Injektion bekannt geworden seien und auch diese Aussage mit einer eigenen Befragung behandelnder Ärzte unterlegt. Zwar ist nachvollziehbar, wenn das BfArM hierauf erwidert, aus der Anwendung anthroposophischer Mistelzubereitungen in der Onkologie könnten keine Rückschlüsse auf die Unbedenklichkeit der Anwendung am Gelenk gezogen werden, da sich die Applikationsorte unterschieden, da das subkutane Fettgewebe in der Umgebung der Gelenke geringer als an Oberschenkel oder Abdomen ausgeprägt sei, die Gefahr lokaler Entzündungsreaktionen dort folglich größer sei. Jedoch fordert der Begriff des Arzneimittelrisikos den begründeten Verdacht schädlicher Nebenwirkungen. Dieser besteht, wenn ernstzunehmende Erkenntnisse einen solchen Schluss nahelegen, sei es aufgrund arzneimittelspezifischer oder für die Therapierichtung generell geltender Erkenntnisse.

Vgl. BVerwG, Beschluss vom 12.06.2012 - 3 B 88.11 -, juris.

Hierfür liegt in Bezug auf den Einsatz von Mistelpräparaten in der Arthrosetherapie nichts vor. Da ein solcher Einsatz nach den Angaben der Kommission C bereits seit langen Jahren erfolgt, wären entsprechende Meldungen zu erwarten gewesen. Die von der Beklagten herangezogenen Fälle von Hautnekrosen sind bei der Anwendung des phytopharmazeutischen Präparats „Q. “ aufgetreten und beschränken sich auf 3 Fälle. Sie zu gewichten ist Gegenstand der Nutzen-Risiko-Abwägung bei einer Neubescheidung der streitbefangenen Zulassungsanträge.

Es ist folglich an der Beklagten, über die Zulassungsanträge der Klägerin unter Berücksichtigung der vorstehenden Überlegungen erneut zu entscheiden.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 VwGO i.V.m. § 709 ZPO.