Verwaltungsgericht Köln, 7 K 2849/12

T a t b e s t a n d

Die Klägerin beantragte mit Schreiben vom 30.04.2009 beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte - BfArM - die Erteilung einer Zulassung im Verfahren der Dublettierung einer bereits bestehenden Zulassung für das Arzneimittel C. 0,03 mg/2 mg Filmtabletten. Für die beantragte, mit C. identische Dublette war die Bezeichnung "U. " vorgesehen.

Mit Bescheid vom 05.11.2009 wurde der Klägerin die beantragte Zulassung für "U. " unter der Zulassungsnr. 00000.00.00 erteilt. Bei dem Arzneimittel handelt es sich um ein Mittel zur hormonalen Empfängnisverhütung, das in jeder Filmtablette die Wirkstoffe Chlormadinonacetat in einer Menge 2,0 mg und Ethinylestradiol in einer Menge von 0,03 mg enthält. Die Zulassung wurde für die Packungsgrößen 1 x 21 Filmtabletten (1-Monatspackung), 3 x 21 Filmtabletten (3-Monatspackung) und 6 x 21 Filmtabletten (6-Monatspackung) erteilt. Die Anwendung erfolgt entsprechend den Anweisungen in der Gebrauchsinformation, indem an 21 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend mit dem 1. Tag der Periode, jeweils eine Filmtablette eingenommen wird und sodann eine Einnahmepause von 7 Tagen einzuhalten ist. Danach ist mit der nächsten Zykluspackung zu beginnen.

Das Arzneimittel wurde zunächst nicht in den Verkehr gebracht. Mit Änderungsanzeige vom 12.08.2011, eingegangen beim BfArM am 15.08.2011, zeigte die Klägerin eine Änderung der Art und Dauer der Anwendung an. Sie erklärte, sie habe zur Verbesserung der Compliance pro Zykluspackung sieben Placebo-Tabletten hinzugefügt. Daraus ergebe sich eine Änderung der Packungsgrößen (1 x 28, 3 x 28 und 6 x 28 Tabletten) und der Hilfsstoffe.

Die 7 Placebotabletten enthalten keine Wirkstoffe. Sie sind zur Unterscheidung von den 21 gelben Wirkstofftabletten weiß gefärbt. Nach dem Inhalt der beigefügten Gebrauchsinformation ist das Arzneimittel wie folgt anzuwenden: Die gelben Wirkstofftabletten sind an 21 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend mit dem 1. Tag der Periode, einzunehmen. Danach sind an 7 Tagen jeweils die weißen Placebotabletten zu schlucken. Nach Einnahme der letzten Placebotablette ist am darauf folgenden Tag direkt mit der nächsten Zykluspackung zu beginnen. Eine Einnahmepause zwischen zwei Zykluspackungen darf nicht bestehen.

Mit Bescheid vom 11.11.2011 stellte das BfArM gemäß § 29 Abs. 3 Satz 2 AMG fest, dass für das Inverkehrbringen des Fertigarzneimittels U. mit den am 12.08.2011 angezeigten Änderungen eine neue Zulassung zu beantragen sei. Darüberhinaus würden alle damit in Zusammenhang stehenden Änderungen abgelehnt.

Zur Begründung wurde ausgeführt, mit den angezeigten Änderungen ergebe sich eine Änderung der Zusammensetzung der Wirkstoffe nach der Menge im Sinne von § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG. Es handele sich somit nicht um eine Packungsgrößenänderung, denn diese setze eine Änderung der Anzahl der Wirkstofftabletten pro Packung voraus. Gemäß der Guideline on the Categorisation of Extension applications (EA) versus Variations applications (V) vom Oktober 2003, Beispiel 5 sei die beabsichtigte Änderung nicht über eine Variation bzw. Änderungsanzeige möglich. Darüberhinaus werde durch eine Einnahme von Tabletten an nunmehr 28 Tagen das bekannte Therapiekonzept verlassen. Diese Änderung sei aus Gründen der Anwendungssicherheit nicht akzeptabel.

Hiergegen legte die Klägerin am 30.11.2011 Widerspruch ein. Zur Begründung führte sie aus, die Fälle einer erforderlichen Neuzulassung seien in § 29 Abs. 3 AMG abschließend geregelt. Die vorliegende Änderung falle nicht darunter. Insbesondere handele es sich nicht um eine Änderung der Menge des Wirkstoffs. Durch die Hinzufügung der Placebo-Tabletten bleibe die Wirkstoffmenge pro Tablette und pro Zykluspackung unverändert.

Es sei dem BfArM zwar darin zuzustimmen, dass keine Änderung der Packungsgröße vorliege, weil die Zahl der Wirkstofftabletten pro Zykluspackung gleich bleibe. Wenn jedoch die Änderung der Packungsgröße durch Hinzufügung von weiteren Wirkstofftabletten gemäß § 29 Abs. 2 Nr. 5 AMG lediglich zustimmungspflichtig sei, könne die Hinzufügung von wirkstofffreien Tabletten nicht neuzulassungsbedürftig sein.

Demgegenüber seien die hier vorliegenden Änderungen bei den Hilfsstoffen gemäß § 29 Abs. 2a Nr. 2 AMG sogar durch eine nicht-zustimmungspflichtige Änderungsanzeige möglich.

Die Beklagte könne sich auch nicht auf die Guideline on the Categorisation of Extension applications versus Variations applications von 2003 berufen. Diese Guideline beruhe auf der VO der Kommission (EG) Nr. 1084/2203, die durch die VO Nr. 1234/2008 abgelöst worden sei. Diese gelte für eine nationale Zulassung nicht. Im Übrigen sei das Beispiel Nr. 5 nicht einschlägig. Dies betreffe nämlich den Fall eines Austauschs von Placebotabletten durch Wirkstofftabletten, der hier nicht vorliege.

Die vom BfArM gerügte Änderung des "Therapiekonzeptes" sei arzneimittelrechtlich nicht relevant. Außerdem liege gerade keine Änderung des Therapiekonzepts vor, denn es bleibe bei der durchgängigen Einnahme von 21 Wirkstofftabletten, gefolgt von einer wirkstofffreien Phase von 7 Tagen. In dieser Phase würden die Placebotabletten eingenommen, damit der tägliche Einnahmerhythmus beibehalten werden könne. Dies verbessere gerade die Anwendungssicherheit.

Eine Gefährdung der Anwendungssicherheit sei tatsächlich nicht zu befürchten, denn das BfArM habe bereits 5 Arzneimitteln mit dem beantragten Anwendungsschema 21 + 7 die Zulassung erteilt.

Mit Widerspruchsbescheid vom 28.03.2012 wurde der Widerspruch als unbegründet zurückgewiesen. Die angezeigte Änderung sei neuzulassungspflichtig. Die bisher bestehende Zulassung für ein Monopräparat werde durch das Beifügen von sieben wirkstofffreien Tabletten, die als Medizinprodukt einzustufen seien, in eine neue Zulassung aus einem Arzneimittel und einem Medizinprodukt geändert. Es handele sich also um ein neues, bisher nicht zugelassenes Arzneimittel gemäß § 21 Abs. 1 AMG i.V.m. § 4 Abs. 1, 1. Alt. AMG, das der Neuzulassung bedürfe.

Bei den wirkstofffreien Tabletten handele es sich weder um Arzneimittel noch um Placebos. Vielmehr seien die wirkstofffreien Tabletten in der Kombination mit den wirkstoffhaltigen Tabletten in einem Blister als Medizinprodukte gemäß § 3 Abs. 1 d MPG einzustufen. Es handele sich um miteinander verbundene Stoffe, die vom Hersteller zur Anwendung für Menschen mittels ihrer Funktion zum Zweck der Empfängnisverhütung zu dienen bestimmt seien und deren bestimmungsgemäße Hautwirkung keine pharmakologische sei, deren Wirkungsweise aber durch eine solche unterstützt werden könne.

Durch die Aufnahme der wirkstofffreien Tabletten komme es zu Änderungen im Abschnitt "Art und Dauer der Einnahme", und damit zu einer Änderung des Therapiekonzeptes. Hierdurch könne es zu Anwendungsfehlern kommen, wenn die Anwenderin im Glauben, dass sie das bekannte Arzneimittel in gewohnter Weise einnehmen müsse, nach der Anwendung der Tabletten wie bisher eine siebentägige Therapiepause einlege.

Selbst wenn es sich um eine Änderung der bestehenden Zulassung handele, bedürfe diese einer Neuzulassung, weil eine Änderung der arzneilich wirksamen Bestandteile nach der Menge im Sinne des § 29 Abs. 1 Satz 1 Nr. 1 AMG vorliege. Denn die sieben neuen Tabletten enthielten die Wirkstoffe nicht mehr, sodass eine Reduzierung auf Null vorliege.

Selbst wenn es sich nur um eine Änderung von Art und Dauer der Anwendung handeln würde, könne einer Änderung wegen der hiermit einhergehenden Risiken nicht zugestimmt werden.

Am 26.04.2012 hat die Klägerin hiergegen Klage erhoben, mit der sie zunächst die Verpflichtung der Beklagten zur Erteilung der Zustimmung zur Änderungsanzeige vom 12.08.2011, hilfsweise eine Verpflichtung zur Neubescheidung beantragt hat.

Die Klägerin ist der Auffassung, es liege keine neuzulassungspflichtige Änderung nach § 29 Abs. 3 AMG vor. In § 29 AMG seien Änderungen von zugelassenen Arzneimitteln sowie die Abgrenzung von Neuzulassungen abschließend geregelt. Hierbei sei die zustimmungsfreie Änderung des Arzneimittels durch Änderungsanzeige des Zulassungsinhabers die Regel und die Zustimmungspflicht bzw. die Neuzulassungspflicht die Ausnahme.

Selbst Änderungen des Arzneimittels mit therapeutischer Relevanz erforderten keine Neuzulassung, sondern lediglich die Zustimmung der Zulassungsbehörde nach § 29 Abs. 2a AMG. Demnach sei die Neuzulassung nach § 29 Abs. 3 AMG in diesem System die abschließend geregelte Ausnahme, die nach der Kommentarliteratur lediglich für "tief greifende Änderungen" bzw. Änderungen mit "gravierenden Auswirkungen für die Identität des Arzneimittels" vorgesehen sei.

Die vorliegende Änderung betreffe lediglich die Art der Anwendung, mit dem Ziel diese zu erleichtern, und werde daher von § 29 Abs. 2a Nr. 1 AMG erfasst, aber nicht von den Tatbeständen des § 29 Abs. 3 AMG. Es sei unverhältnismäßig, hier eine Neuzulassung zu verlangen.

Insbesondere liege keine Änderung der Menge des Wirkstoffs pro Tablette oder pro Zykluspackung im Sinne des § 29 Abs. 1 Nr. 1 AMG vor, die zu einer Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen könne. Insofern unterscheide sich der vorliegende Fall auch von dem durch die Beklagte genannten Fall einer Halbierung der Wirkstoffmenge pro Tablette und gleichzeitiger Verdoppelung der Dosierung. Eine Änderung der sonstigen Bestandteile sei hingegen durch eine zustimmungsfreie Änderungsanzeige möglich.

Die Auffassung des BfArM, dass es sich um ein neues Kombinationsprodukt aus Arzneimittel und Medizinprodukt handele, das einer Neuzulassung bedürfe, sei nicht zutreffend. Bei den wirkstofffreien Tabletten handele es sich nicht um ein Medizinprodukt, da diese keine bestimmungsgemäße Hauptwirkung (§ 3 Nr. 1 MPG) hätten, und insbesondere nicht um ein Medizinprodukt zur Empfängnisverhütung nach § 3 Abs. 1 d MPG, da diese mangels Wirkstoff nicht zur Verhütung geeignet seien. Unter die genannte Vorschrift fielen Medizinprodukte zur mechanischen Verhütung, wie beispielsweise Präservative. Vielmehr handele es sich bei den Placebo-Tabletten um sonstige Bestandteile des Arzneimittels. Auch bei den zugelassenen Produkten würden die Placebotabletten in der Fachinformation unter Ziff. 6.1 "Sonstige Bestandteile" geführt. Das Gesetz verlange nicht, dass die sonstigen Bestandteile in der gleichen Tablette enthalten seien wie der Wirkstoff. Da die Placebos keine Wirkstoffe enthielten, handele es sich um sonstige Bestandteile.

Aber selbst, wenn es sich um ein Medizinprodukt handele, würde dies nicht die Neuzulassungspflicht nach § 29 Abs. 3 AMG auslösen. Auch bei einer Änderung der abgabefertigen Packung ergebe sich daraus keine Neuzulassungspflicht. Die Beklagte behandle in ihrer Verwaltungspraxis den Fall einer Hinzufügung eines Medizinproduktes wie einer Dosierungsvorrichtung auch nicht als neuzulassungspflichtige Herstellung eines Kombinationsmittels, sondern als Änderung im Wege einer nichtzustimmungspflichtigen Änderungsanzeige.

Die vom BfArM bezweifelte Anwendungssicherheit des neuen Schemas rechtfertige nicht die Neuzulassungspflicht des Medikaments nach § 29 Abs. 3 AMG, da dieser Tatbestand dort nicht vorgesehen sei. Es sei darüberhinaus abwegig, dass eine Anwenderin, die die Gebrauchsinformation gelesen habe, eine zusätzliche Einnahmepause einlege. Selbst wenn dieses Risiko bestünde, wäre insoweit ein Warnhinweis in der Gebrauchsinformation erforderlich, aber auch ausreichend.

Darüberhinaus könne einem Irrtum der Anwenderin über das Anwendungsschema bei einer Umstellung von dem bisher zugelassenen Präparat auf das geänderte Präparat durch eine Änderung des Namens vorgebeugt werden, wie dies auch bei den bisher zugelassenen Präparaten mit dem Schema 21 + 7 der Fall sei. Im Übrigen sei das Präparat verschreibungspflichtig, sodass der Arzt bei einer Umstellung auf das geänderte Einnahmeschema hinweisen werde.

Da folglich Anwendungsrisiken nicht bestünden, stünden diese auch einer Zustimmung zu der beantragten Änderung nicht entgegen.

Das von der Beklagten ins Feld geführte Prüfungsrecht bei einer irreführenden Änderung einer Arzneimittelbezeichnung nach § 29 Abs. 1 habe keinen Zusammenhang mit dem vorliegenden Fall.

Nachdem die Beklagte im Verlauf des Klageverfahrens darauf hingewiesen hatte, dass die Zulassung des nicht im Verkehr befindlichen Arzneimittels am 06.11.2012 gemäß § 31 Abs. 1 Nr. 1 AMG erlösche, hat die Klägerin das zugelassene Arzneimittel ohne die beantragten Änderungen laut Angabe ihres Prozessbevollmächtigten im Erörterungstermin vom 23.10.2012 zwischenzeitlich unter dem zugelassenen Namen "U. " in den Verkehr gebracht und dies dem BfArM auch angezeigt. Im Erörterungstermin wurde erklärt, dass das Präparat mit den angezeigten Änderungen des Anwendungsschemas nach erfolgreichem Abschluss des Klageverfahrens unter der Bezeichnung "C. + 7" in den Verkehr gebracht werden solle.

Auf Hinweis des Gerichts hat die Klägerin am 28.01.2013 die Klage hinsichtlich des Hauptantrages (Verpflichtungsantrages) zurückgenommen.

Die Klägerin beantragt nunmehr nur noch,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 11.1.2011 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 28.03.2012 zu verpflichten, über die Zustimmung zur Änderungsanzeige vom 12.08.201 für das Arzneimittel U. Filmtablette unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie hält zunächst an ihrer Auffassung fest, es handele sich bei der streitgegenständlichen Änderung um eine Eliminierung von Wirkstoffen, die zu einer Änderung der Zusammensetzung der Wirkstoffe nach § 29 Abs. 3 Nr. 1 führe, die neuzulassungspflichtig sei. Dagegen liege keine Änderung der sonstigen Bestandteile vor.

Die sonstigen Bestandteile würden in § 10 Abs. 1 Nr. 8 AMG erwähnt. Es handele sich um Hilfsstoffe, die keine arzneiliche Wirkung hätten und erforderlich seien, um eine anwendbare Darreichungsform des Wirkstoffs zuzubereiten. Die Placebotabletten seien schon keine Stoffe "des Arzneimittels" und könnten daher nicht unter den Begriff der sonstigen Bestandteile fallen. Sie seien auch deswegen keine sonstigen Bestandteile, weil sie eine medizinische Zweckbestimmung hätten, nämlich der Verbesserung der sog. "Compliance" der Anwenderin dienten.

Das BfArM gehe davon aus, dass die Anwendungssicherheit gefährdet sei, wenn eine Anwenderin, die an das bisherige Einnahmeschema der U. gewöhnt sei, bei einer Umstellung auf das geänderte namensgleiche Präparat nach Einnahme der 28 Tabletten eine nicht vorgesehene Einnahmepause einhalte, womit die empfängnisverhütende Wirkung gefährdet wäre.

Demgegenüber habe die Beklagte die grundsätzliche Zulassungsfähigkeit des Anwendungsschemas 21 +7 nie in Frage gestellt, wenn dieses Schema im Wege einer Neuzulassung beantragt werde. Die im Verkehr befindlichen Präparate mit diesem Schema beruhten auch sämtlich auf einer Neuzulassung, nicht aber auf einer Änderungsanzeige.

Bei der angestrebten Änderung handele es sich entgegen der Auffassung der Klägerin nicht nur um eine Vereinfachung der Anwendung, sondern um die Hinzufügung von 7 wirkstofffreien Tabletten. Dies sei vergleichbar mit der Halbierung der Wirkstoffmenge einer abgeteilten Arzneiform zur besseren Dosiergenauigkeit und gleichzeitiger Änderung der Dosierungsanleitung von einer auf 2 Tabletten, wobei die Wirkstoffaufnahme nicht geändert werde. Auch in diesem Fall sei eine Neuzulassung erforderlich.

Nach Auffassung des BfArM liege hier gar keine Änderung der Angaben und Unterlagen eines Arzneimittels nach § 29 AMG vor, sondern die Schaffung eines neuen Kombinationsprodukts, das aus einem Arzneimittel und einem Medizinprodukt, nämlich den wirkstofffreien Tabletten bestehe und mit dem das bisherige Therapiekonzept verlassen werde. Dieser Vorgang bedürfe daher einer eigenen arzneimittelrechtlichen Zulassung. Er sei einer Änderungsanzeige nach § 29 AMG nicht zugänglich.

Bei den wirkstofffreien Tabletten handele es sich um Medizinprodukte, und zwar nach § 3 Abs. 1 d MPG. Die bestimmungsgemäße Hauptwirkung liege hier in der Anwendungserleichterung während der Pause im Zyklus. Die Anwendungserleichterung sei häufig die Zweckbestimmung eines Medizinprodukts, z. B. von Dosiervorrichtungen, Einwegspritzen, etc.. Bei der Empfängnisverhütung könne die Wirkung der Hormone nicht von der regelrechten Einnahme getrennt werden. Die Placebotabletten dienten daher auch der Empfängnisregelung.

Die Zulassungspflicht knüpfe unmittelbar an den Begriff des Fertigarzneimittels an. Dieses sei gemäß § 4 Abs. 1, 1. Alt. AMG ein Arzneimittel, das im Voraus hergestellt und in einer zur Abgabe an den Verbraucher bestimmten Packung in den Verkehr gebracht werde. Somit habe die abgabefertige Packung hier eine entscheidende Bedeutung. In der Hinzufügung eines Medizinproduktes zu dem Arzneimittel in der abgabefertigen Packung liege die Herstellung eines neuen Fertigarzneimittels. Die Zulassungspflicht folge somit aus § 21 Abs. 1 AMG i.V.m. § 4 Abs. 1, 1. Alt. AMG. Die Beifügung einer Dosiervorrichtung sei hiermit nicht vergleichbar, weil dadurch das Therapiekonzept nicht verlassen werde.

Der Auffassung der Klägerin, dass sämtliche Änderungen, die nicht in § 29 Abs. 2a und As. 3 AMG genannt seien, nur anzeigepflichtig seien, sei nicht zuzustimmen. Ein Gegenbeispiel sei die Änderung der Bezeichnung. Obwohl diese in § 29 Abs. 2a und Abs. 3 AMG nicht aufgeführt sei, sei unbestritten, dass eine Änderung der Bezeichnung dem Prüfungsrecht der Beklagten im Hinblick auf § 8 Abs. 1 AMG unterliege. Die Beklagte sei nur dazu verpflichtet, die Bezeichnung gemäß § 29 Abs. 2 AMG zu ändern, wenn die neue Bezeichnung rechtmäßig sei.

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte und die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Soweit die Klägerin die Klage hinsichtlich des Verpflichtungsantrages zurückgenommen hat, ist das Verfahren nach § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen.

Das Gericht kann über die Klage im Hinblick auf den verbliebenen Bescheidungsantrag ohne mündliche Verhandlung entscheiden, weil die Beteiligten übereinstimmend auf die Durchführung der mündlichen Verhandlung verzichtet haben, § 101 Abs. 2 VwGO.

Die Klage der Klägerin auf Neubescheidung ihrer Änderungsanzeige vom 12.08.2011 unter Aufhebung der entgegenstehenden Bescheide des BfArM ist zulässig und begründet.

Die Klage ist als Verpflichtungsklage gemäß § 42 Abs. 1, 2. Alt. VwGO zulässig, weil die Klägerin einen begünstigenden Verwaltungsakt erstrebt, nämlich die Zustimmung der Beklagten zu ihrer Änderungsanzeige gemäß § 29 Abs. 2a AMG. Die Zustimmung zu einer Änderungsanzeige ist nämlich inhaltlich eine neue Entscheidung der zuständigen Bundesoberbehörde über einen abgrenzbaren Teil der Zulassung eines Arzneimittels. Sie ist daher wie die Zulassungsentscheidung selbst ein Verwaltungsakt.

Die Klage ist auch begründet. Der Bescheid des BfArM vom 11.11.2011 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 28.03.2012 ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO. Die Klägerin hat einen Anspruch darauf, dass die Beklagte über die Zustimmung zur Änderungsanzeige der Klägerin vom 12.08.2011 neu entscheidet.

Die Rechtmäßigkeit des angefochtenen Ablehnungsbescheides ist nach der Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der gerichtlichen Entscheidung zu beurteilen. Zwar richtet sich nach gefestigter Rechtsprechung die Zulässigkeit einer Änderungsanzeige eines fiktiv zugelassenen Arzneimittels nach dem im Zeitpunkt der Änderung geltenden Recht,

vgl. BVerwG, Urteil vom 21.05.2008 - 3 C 14.07 - ; OVG NRW, Beschlüsse vom 25.11.2008 - 13 A 3351/06 - und vom 26.11.2010 - 13 A 2807/09 - .

Diese Rechtsprechung bezieht sich aber allein auf die Frage des Fortbestandes der fiktiven Zulassung in Verfahren der Nachzulassung nach § 105 AMG, in denen zeitweilig in bestimmten Fällen die Änderung eines Arzneimittels abweichend von § 29 Abs. 2a und 3 AMG durch Änderungsanzeige ohne eine sachliche Prüfung des BfArM möglich war. Demgegenüber geht es hier um die Frage, ob für die beantragte Änderung eines zugelassenen Arzneimittels im Verfahren des § 29 Abs. 2a AMG eine Zustimmung, also eine teilweise Neuzulassung nach Maßgabe von § 25 AMG erteilt werden kann. In diesem Fall ist ebenso wie bei der Zulassungsentscheidung selbst die Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung maßgebend,

vgl. VG Köln, Urteile vom 06.12.2011 - 7 K 5708/08 - und vom 06.07.2011 - 7 K 8612/09 - ; OVG NRW, Urteil vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - .

Demnach ist für die Beurteilung der Änderungsanzeige der Klägerin § 29 AMG in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2006 (BGBl. I S. 3394), zuletzt geändert durch Art. 2 des Zweiten Gesetzes zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften vom 19.10.2012 (BGBl. I S. 2192) - sog -16. AMG-Novelle - zugrundezulegen. Nach dieser Gesetzesfassung, die am 26.10.2012 in Kraft getreten ist, gelten § 29 Abs. 2a und Abs. 3 - entgegen dem missverständlichen Wortlaut des § 29 Abs. 5 Satz 2 AMG - derzeit noch für alle Fälle einer im nationalen Verfahren erteilten Zulassung und damit auch für die vorliegende Zulassung. Erst ab dem 04.08.2013 wird für Änderungen nationaler Zulassungen - bis auf die in § 29 Abs. 5 Satz 2 AMG geregelten Ausnahmefälle - nur noch die Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 in der Fassung der Verordnung (EU) Nr. 712/2012 (Abl. L 209/4 vom 04.08.2012) unmittelbar Anwendung finden, vgl. Art. 1 Nr. 10 und Art. 3 Abs. 2 Satz 2 der VO 712/2012.

Rechtsgrundlage für die Erteilung der Zustimmung zu einer Änderung des Arzneimittels, die unter § 29 Abs. 2a AMG fällt, ist § 25 AMG in entsprechender Anwendung. § 25 gewährt dem pharmazeutischen Unternehmer einen Anspruch auf Erteilung einer Zulassung, wenn keine Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 AMG entgegenstehen. Daraus ergibt sich, dass der Zulassungsinhaber auch einen Anspruch auf Änderung der Zulassung im Rahmen des § 29 a Abs. 2 AMG hat, wenn keine Versagungsgründe der Änderung entgegenstehen,

vgl. VG Köln, Urteile vom 06.07.2011 - 7 K 8612/09 - und vom 06.12.2011 - 7 K 5708/08 - .

Die vorliegende Änderung des Arzneimittels durch Hinzufügung von 7 Placebotabletten pro Zykluspackung und Änderung des Einnahmerhythmus fällt unter § 29 Abs. 2a AMG und bedarf daher der Zustimmung des BfArM.

Entgegen der Auffassung der Beklagten ist keine Neuzulassung erforderlich.

In welchen Fällen die Änderung eines national zugelassenen Arzneimittels eine Neuzulassungspflicht auslöst, ist in § 29 Abs. 3 AMG abschließend, nämlich in Form einer Aufzählung bestimmter Tatbestände, geregelt. Im vorliegenden Fall kommt allein § 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG in Betracht, der eine Neuzulassung bei einer Änderung der Zusammensetzung der Wirkstoffe nach Art und Menge vorsieht. Diese Voraussetzung ist jedoch nicht erfüllt. Die Menge des Wirkstoffs des Arzneimittels wird durch die zusätzliche Aufnahme von 7 Placebotabletten in die Zykluspackung nicht verändert. Weder ändert sich die Wirkstoffmenge, die sich in einer Filmtablette befindet, noch die Wirkstoffmenge, die sich in einer Monatspackung befindet. Insofern unterscheidet sich die vorliegende Änderung von der von der Beklagten angeführten Halbierung der Wirkstoffmenge pro Tablette, die von einer Änderung der Dosierung begleitet wird. Der Umstand, dass sich in den Placebotabletten kein Wirkstoff befindet, bewirkt keine "Reduzierung des Wirkstoffs auf Null", wie die Beklagte meint. Denn gegenüber dem Arzneimittel vor der Änderung findet keine Reduzierung des Wirkstoffs statt. Das Arzneimittel bleibt hinsichtlich der Wirkstoffmenge gleich. Der Vortrag der Beklagten ist insoweit nicht nachvollziehbar.

Soweit die Beklagte die Auffassung vertritt, es handele sich hier um einen Sonderfall einer neuzulassungsbedürftigen Arzneimitteländerung, der von § 29 AMG nicht erfasst sei, findet sich für diese Meinung kein Anhaltspunkt in der gesetzlichen Regelung. Insbesondere wird diese Meinung nicht durch die Rechtsprechung zur Änderung einer Arzneimittelbezeichnung gestützt. Eine solche Änderung ist grundsätzlich von § 29 Abs. 1 erfasst, da die Arzneimittelbezeichnung unter die Angaben nach § 22 Abs. 1 Nr. 2 AMG fällt und in § 29 Abs. 2a nicht erwähnt wird. Jedoch enthält § 29 Abs. 2 AMG für diesen Fall eine Sonderregelung, wonach der Zulassungsbescheid gemäß § 29 Abs. 2 Satz 1 AMG entsprechend zu ändern ist. Daraus hat die Rechtsprechung ein eigenständiges Prüfungsrecht der Zulassungsbehörde in Bezug auf die materielle Rechtmäßigkeit der gewählten Arzneimittelbezeichnung abgeleitet,

vgl. VG Köln, Urteil vom 12.04.2011 - 7 K 4284/09 - ; OVG NRW, Urteil vom 23.05.2007 - 13 A 3657/04 - .

Hierbei handelt es sich jedoch um eine Auslegung der in § 29 Abs. 2 Satz 1 AMG enthaltenen speziellen Regelung für Änderungen der Arzneimittelbezeichnung, und nicht um eine Ausweitung der Prüfungsbefugnisse des BfArM über den Anwendungsbereich des § 29 AMG hinaus. Insbesondere lässt sich daraus nicht ableiten, dass eine gesetzlich nicht vorgesehene Neuzulassungspflicht besteht, wenn das BfArM Bedenken hinsichtlich der Anwendungssicherheit hat. Diesen Bedenken kann durch Prüfung der Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 AMG im Rahmen der Zustimmungsentscheidung Rechnung getragen werden.

Es bedarf hier auch keiner grundsätzlichen Entscheidung, ob durch die Herstellung neuer Kombinationsprodukte aus einem Arzneimittel und einem Medizinprodukt eine Neuzulassungspflicht entsteht. Denn im vorliegenden Fall ist unter Berücksichtigung aller Umstände des Einzelfalls nicht anzunehmen, dass durch die Beifügung der 7 Placebotabletten ein neuartiges Kombinationsprodukt entstanden ist. Es kann nicht festgestellt werden, dass die wirkstofffreien Tabletten ein Medizinprodukt im Sinne des § 3 Nr. 1 d des MPG sind.

Nach dieser Vorschrift sind Medizinprodukte u. a. auch Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die vom Hersteller zur Anwendung für Menschen mittels ihrer Funktionen zum Zwecke der Empfängnisregelung zu dienen bestimmt sind und deren bestimmungsgemäße Hauptwirkung im oder am menschlichen Körper weder durch pharmakologisch oder immunologisch wirkende Mittel noch durch Metabolismus erreicht wird, deren Wirkungsweise aber durch solche Mittel unterstützt werden kann. Demnach ist ein stoffliches Medizinprodukt durch eine bestimmungsgemäße Hauptwirkung im bzw. am menschlichen Körper charakterisiert, die keine Arzneimittelwirkung im Sinne des § 2 Abs. 1 Nr. 2 AMG sein darf,

vgl. OVG NRW, Beschluss vom 28.08.2012 - 13 A 2941/11 - .

Im Fall des § 3 Nr. 1 d MPG muss die bestimmungsgemäße Hauptwirkung in der Empfängnisverhütung bestehen.

Im vorliegenden Fall haben die wirkstofffreien Tabletten jedoch keine bestimmungsgemäße Hauptwirkung. Sie haben vielmehr gar keine stoffliche Wirkung im menschlichen Körper. Sie dienen zwar einem medizinischen Zweck, nämlich der Beibehaltung eines täglichen Einnahmerhythmus zur Sicherung der regelrechten Anwendung des streitgegenständlichen Empfängnisverhütungsmittels. Diesen Zweck erfüllen sie jedoch nicht durch eine Wirkung im menschlichen Körper, also nicht durch ihre Eigenschaften, sondern lediglich dadurch, dass sie die Anwenderin zu einem bestimmten Verhalten veranlassen. Die empfängnisverhütende Wirkung wird allein durch die Wirkstofftabletten ausgelöst, jedoch nicht durch die Placebotabletten. Denn ohne die Placebotabletten wäre die empfängnisverhütende Wirkung des Arzneimittels die gleiche.

Bei den Placebotabletten handelt es sich auch nicht um ein Medizinprodukt im Sinne des § 2 Abs. 3 MPG, nämlich um ein Produkt mit der Zweckbestimmung, ein Arzneimittel zu verabreichen. Hierunter fallen mechanische Produkte, die die Anwendung eines Arzneimittels im oder am Körper ermöglichen oder erleichtern, wie etwa Arzneimittelpumpen,

vgl. Schorn, Medizinprodukterecht, Stand: Oktober 2007, § 2 Rn. 18.

Die Placebos sind aber nicht dazu bestimmt oder geeignet, die Einnahme der Wirkstofftabletten zu ermöglichen oder zu erleichtern. Die Anwendung der Wirkstofftabletten durch orale Einnahme erfolgt nämlich unabhängig und zeitlich getrennt von der Einnahme der Placebotabletten.

Selbst wenn man aber wie die Beklagte von der Herstellung eines neuen Fertigarzneimittels durch eine untrennbare Verbindung des Arzneimittels mit einem Medizinprodukt, das die sichere Anwendung des Arzneimittels fördern soll, ausgehen würde, würde sich daraus noch nicht zwingend ergeben, dass die Hinzufügung des Medizinprodukts einer Neuzulassung bedarf. Die Kombination von Fertigarzneimitteln und Medizinprodukten ist im Arzneimittelgesetz nicht grundsätzlich geregelt. In § 28 Abs. 2 Nr. 5 AMG befindet sich nur eine Auflagenermächtigung, mit der ein Behältnis mit einer bestimmten Form, einem bestimmten Verschluss oder einer sonstigen Sicherheitsvorkehrung angeordnet werden kann, um die Verhütung von Missbrauch oder die Dosiergenauigkeit sicherzustellen. Die Anordnung der Beifügung einer Dosierungshilfe erfordert also keine Neuzulassung. Dem entspricht auch die dem Gericht bekannte Verwaltungspraxis der Beklagten.

In § 2 Abs. 3 Satz 1 MPG findet sich nur die bereits oben erwähnte Regelung für den Fall, dass das Medizinprodukt der Verabreichung des Arzneimittels dient. Wenn man diese Bestimmung erweiternd für die vorliegende Fallgestaltung anwendet, so wäre hier der Sonderfall des § 2 Abs. 3 Satz 2 MPG gegeben, in dem Arzneimittel und Medizinprodukt ein einheitliches, miteinander verbundenes Produkt darstellen, das ausschließlich zur Anwendung in dieser Verbindung bestimmt und nicht wiederverwendbar ist. Für diese Variante ist bestimmt, dass das Medizinprodukt die Anforderungen des § 7 MPG an sicherheits- und leistungsbezogene Produktfunktionen erfüllen muss, im Übrigen das Produkt aber den Vorschriften des Arzneimittelgesetzes unterliegt, § 2 Abs. 3 Satz 3 MPG. Demnach wäre für die Änderung eines bestehenden Arzneimittels durch Herstellung einer Verbindung mit einem derartigen Medizinprodukt allein § 29 AMG maßgeblich. Diese Vorschrift sieht aber in § 29 Abs. 3 AMG keine Neuzulassung im Fall einer Beifügung eines Medizinprodukts vor. Ebenso wenig ist dort der Fall einer Veränderung des Therapiekonzepts aufgeführt.

Vielmehr ist die vorliegende Änderung nach dem Wortlaut, der Systematik der Änderungsvorschrift des § 29 AMG und dem Sinn und Zweck der Regelung unter § 29 Abs. 2a AMG zu fassen. Danach darf u. a. eine Änderung der Angaben nach den §§ 10, 11, und 11 a AMG über die Art oder die Dauer der Anwendung erst nach der Zustimmung der Bundesoberbehörde vollzogen werden. Im vorliegenden Fall sind die Angaben gemäß § 11 Abs. 1 Nr. 4 b) und d) AMG über die Art und Dauer der Anwendung geändert worden. Während das Arzneimittel früher nach der Einnahme der 21 Wirkstofftabletten eine Einnahmepause von 7 Tagen vorsah, ist nunmehr während der wirkstofffreien Zeit von 7 Tagen die Einnahme einer Placebotablette vorgesehen. Damit wird die Einnahmedauer des Fertigarzneimittels verlängert und die frühere Einnahmepause entfällt.

Darin liegt entgegen der Annahme der Beklagten keine Änderung des Therapiekonzepts, die so gravierend ist, dass sie die Neuzulassung erfordert. § 29 AMG enthält ein abgestuftes Regelungskonzept für Arzneimitteländerungen, das sich an der Bedeutung der Änderung für die Beurteilung des Arzneimittels orientiert. Die Vorschrift enthält in Absatz 1 als Regel die Verpflichtung des Antragstellers oder Zulassungsinhabers, alle Änderungen in den Angaben und Unterlagen nach den §§ 22 bis 24 a und § 25 b unverzüglich bei der Bundesoberbehörde anzuzeigen. In den enumerativ bestimmten Fällen des Abs. 2a bedarf die Anzeige der Zustimmung der Bundesoberbehörde, in den Fällen des Abs. 3 ist anstelle der Anzeige ausnahmsweise die Neuzulassung erforderlich. Diese Abstufung zeigt die Absicht des Gesetzgebers, Änderungen von Arzneimitteln zu erleichtern und sie nur in bestimmten Ausnahmefällen, die eine gravierende Änderung darstellen und daher eine Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfordern, einer Neuzulassung zu unterwerfen,

vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Stand: 116. Akt.-Lief. 2010, § 29 Anm. 44.

Dagegen fallen Änderungen, die sich deutlich auf die Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des Arzneimittels auswirken können und daher eine teilweise Neubeurteilung erfordern, nur unter § 29 Abs. 2a AMG.

Es kann offen bleiben, ob Fälle denkbar sind, in denen die Aufzählung des § 29 Abs. 3 AMG aus Gründen der Arzneimittelsicherheit auf weitere dort nicht genannte Fälle ausgedehnt werden muss. Ein derartiger Fall ist hier nicht gegeben. Denn das Therapiekonzept, das die Wirksamkeit des Arzneimittels zum Zweck der Empfängnisverhütung sicherstellen soll, ist im Wesentlichen dasselbe geblieben: Es besteht aus einer bestimmten, gleichbleibenden Hormongabe über 21 Tage, gefolgt von einer hormonfreien Phase von 7 Tagen. Die Änderung beschränkt sich darauf, dass nun während der wirkstofffreien Phase täglich eine Tablette einzunehmen ist. Dass diese Änderung die Anwendungssicherheit, also das Nutzen-Risiko-Verhältnis, in einer Weise beeinflusst, die eine Neuzulassung erforderlich macht, hat das BfArM nicht ansatzweise dargelegt.

Dass die Änderung des Einnahmeschemas sich auf die Wirksamkeit eines Empfängnisverhütungsmittels auswirken kann, liegt auf der Hand. Jedoch kann die Anwendungssicherheit auch ohne Neuzulassung im Rahmen der Prüfung der Zustimmung nach § 29 Abs. 2a AMG ausreichend geprüft werden.

Außerdem wurde durch die Hinzufügung der Placebotabletten eine Änderung hinsichtlich der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels vorgenommen. Das Arzneimittelgesetz erwähnt zwar die sonstigen Bestandteile nach der Art in § 10 Abs. 1 Nr. 8 AMG unter den Angaben, die auf dem Behältnis bzw. der äußeren Umhüllung eines Arzneimittels zu machen sind. Eine Definition der sonstigen Bestandteile ist aber nicht erfolgt.

Was ein sonstiger Bestandteil ist, ergibt sich demnach aus der Abgrenzung zu den übrigen Bestandteilen, nämlich den Wirkstoffen (§ 4 Abs. 19 AMG) und den wirksamen Bestandteilen, die nicht arzneilich wirksam sind (§ 29 Abs. 2a Nr. 2 AMG). Es ist unstreitig, dass die Placebotabletten keine Wirkstoffe und auch keine wirksamen Bestandteile enthalten. Demnach müssen sie den Anforderungen an sonstige Bestandteile entsprechen.

Der Umstand, dass sonstige Bestandteile in der Regel Hilfsstoffe sind, die der Zubereitung des Wirkstoffs dienen, steht einer Einordnung als sonstiger Bestandteil nicht entgegen. Das Arzneimittelgesetz verlangt nicht, dass sich der sonstige Bestandteil in der abgeteilten Arzneiform befinden muss und der Zubereitung des Wirkstoffs dienen muss, auch wenn dies der Regelfall ist. Im vorliegenden Fall eines hormonellen Empfängnisverhütungsmittels verweist die Beklagte zu Recht darauf, dass als Fertigarzneimittel das in der Zykluspackung verbundene abgabefertige Arzneimittel in seiner Gesamtheit anzusehen ist. Demnach können die Placebotabletten als sonstige Bestandteile des Arzneimittels neben den Wirkstofftabletten eingeordnet werden.

Dieser Sichtweise ist das BfArM bisher bei den neuzugelassenen Präparaten mit demselben Einnahmeschema 21 + 7 auch gefolgt und hat die Placebotabletten in den Informationstexten unter "Sonstige Bestandteile" aufgeführt. Es ist kein Grund dafür ersichtlich, die Einordnung nun bei einer Änderungsanzeige abweichend vorzunehmen. Insbesondere ist dies unter dem Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit nicht erforderlich. Die Qualität der sonstigen Bestandteile muss dem Arzneibuch entsprechen, insbesondere müssen diese Stoffe verträglich sein. Aus dem Umstand, dass die sonstigen Bestandteile hier nicht der Zubereitung des Wirkstoffs dienen, sondern zeitlich getrennt vom Wirkstoff zugeführt werden, ergeben sich keine höheren, sondern allenfalls niedrigere Anforderungen an die Sicherheit, weil das Risiko von Wechselwirkungen mit dem Wirkstoff geringer ist als bei einer gleichzeitigen Verabreichung.

Handelt es sich somit um sonstige Bestandteile, ist die Änderung lediglich anzeigepflichtig nach § 29 Abs. 1 AMG, es sei denn, dass sich die Änderung deutlich auf die Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des Arzneimittels auswirken kann, § 29 Abs. 2a Nr. 4 AMG. Dies kann aber dahingestellt bleiben, da bereits wegen der Änderung von Art und Dauer der Anwendung die Zustimmung des BfArM nach § 29 Abs. 2a Nr. 1 AMG erforderlich, aber auch ausreichend ist.

Der Zustimmung des BfArM steht der allein geltend gemachte Versagungsgrund der Anwendungssicherheit nicht entgegen. Das BfArM kann seine Zustimmung verweigern, wenn die beantragte Änderung von Art und Dauer der Anwendung zu einem ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis führt, insbesondere Anwendungsfehler wahrscheinlich macht, die eine wirksame Empfängnisverhütung gefährden, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG. Das ist nicht anzunehmen, da das BfArM das beantragte Anwendungsschema bereits bei einigen Präparaten genehmigt hat. Nunmehr wurde im Verlauf des Klageverfahrens auch eingeräumt, dass insoweit keine Sicherheitsbedenken bestehen. Tatsächlich wird die Anwendungssicherheit sogar gefördert, weil Einnahmefehler bei einer ununterbrochenen täglichen Einnahme eines Verhütungsmittels vermindert werden.

Dagegen kann nicht eingewendet werden, es könne bei einer Umstellung von dem früheren Präparat auf das geänderte Präparat zu einer irrtümlichen Beibehaltung der Einnahmepause nach der Einnahme der kompletten Zykluspackung von 28 Tabletten kommen und hierdurch die verhütende Wirkung gefährdet werden. Die aus der Umstellung eines Patienten resultierenden Gefahren einer Fehlanwendung sind jedoch von den Risiken zu unterscheiden, die sich aus dem geänderten Anwendungsschema ergeben. Die Umstellungsrisiken sind für die Beurteilung des geänderten Präparats ohne Bedeutung. Denn diese Risiken folgen aus der Änderung als solche und können bei jeder Änderung auftreten. Sie rechtfertigen daher keine Ablehnung der Änderung, sondern berechtigten die Behörde lediglich, den Zulassungsinhaber durch entsprechende Auflagen zu verpflichten, dieser Gefahr durch entsprechende deutliche Hinweise in den Informationstexten und mit einer abweichenden Arzneimittelbezeichnung zu begegnen.

Im vorliegenden Fall ist im Hinblick auf die beabsichtigte, geänderte Arzneimittelbezeichnung, die Hinweise in der Gebrauchsinformation auf den Wegfall der Einnahmepause und die Verschreibungspflicht die von der Beklagten angenommene Gefahr praktisch ausgeschlossen. Im Übrigen hat die Beklagte bereits eingeräumt, dass diese Gefahr gleichermaßen besteht, wenn eine Patientin das Anwendungsschema mit Hilfe eines neu zugelassenen Präparats umstellt.

Die Versagung der Zustimmung zu der beantragten Änderung mit der Erwägung, dass die Änderung einer Neuzulassung bedürfe und ihr Anwendungsrisiken entgegenstünden, erweist sich somit als rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die angefochtenen Bescheide waren daher aufzuheben und die Beklagte zur Neubescheidung zu verpflichten.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 und § 155 Abs. 2 VwGO. Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat, trägt sie die Kosten des Verfahrens. Im Übrigen trägt die Beklagte die Kosten, da der verbliebene Antrag der Klägerin erfolgreich war.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO in Verbindung mit §§ 708 Nr. 11, 709, 711 ZPO.

Die Voraussetzungen für eine Zulassung der Berufung liegen nicht vor. Insbesondere hat die Entscheidung keine grundsätzliche Bedeutung. Zum einen erfolgt die Abgrenzung zwischen einer Neuzulassung und einer Änderung nach § 29 Abs. 2a AMG sowie über die Zulassungsfähigkeit der Änderung nach den Umständen des jeweiligen Einzelfalls. Zum anderen handelt es sich bei den angewendeten Rechtsvorschriften um auslaufendes Recht, da § 29 Abs. 2a und Abs. 3 AMG ab August 2013 nur noch in wenigen Ausnahmefällen zur Anwendung kommen wird, § 29 Abs. 5 Satz 2 AMG.