1

T a t b e s t a n d :

2

Im Juni 1978 wurde das streitgegenständliche Arzneimittel nach Artikel 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 AMNG unter der Bezeichnung "D. -Forte" und mit den Anwendungsgebieten "Unruhe- und Angstzustände, Schlafstörungen, nervöse Herzbeschwerden, vegetative Dystonie" angezeigt. Im Dezember 1989 wurde die Verlängerung der fiktiven Zulassung des Arzneimittels beantragt, sog. Kurzantrag.

3

Am 20.01.1993 teilte die Klägerin Änderungen des Arzneimittels nach Art. 3 § 7 AMNG mit. Sie nahm unter Anpassung an die Monografie der Aufbereitungskommission E vom 05.12.1984 "Johanniskraut" einen Austausch der arzneilich wirksamen Bestandteile vor und änderte die Anwendungsgebiete in "psychovegetative Störungen, depressive Verstimmungszustände, Angst und/oder nervöse Unruhe". Am 15.04.1993 stellte die Klägerin den sog. Langantrag für das Arzneimittel. In der Folgezeit änderte die Klägerin die Bezeichnung des Arzneimittels in U. 300.

4

Am 17.01.2001 reichte die Klägerin die Unterlagen nach dem 10. Änderungsgesetz ein und stellte einen Antrag auf Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 4 a AMG auf der Grundlage von anderem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG.

5

Insbesondere legte die Klägerin ein klinisches Sachverständigengutachten sowie Publikationen über kontrollierte klinische Studien mit Johanniskrautextrakten und eine Anwendungsbeobachtung mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel aus dem Jahr 1999 vor.

6

Mit Bescheid vom 03.12.2003 verlängerte das BfArM die Zulassung für das Fertigarzneimittel U. 300 gemäß § 105 AMG. Als arzneilich wirksamer Bestandteil war "Trockenextrakt aus Johanniskraut (4,1-7,1 : 1) Auszugsmittel: Methanol 80 % (V/V), 300 mg" angegeben. In dem Bescheid waren die Anwendungsgebiete wie folgt formuliert: "leichte, vorübergehende depressive Störungen". Diese Bezeichnung war gemäß Auflage A.11 auch in die Informationstexte aufzunehmen. Zur Begründung wurde ausgeführt, die Formulierung der Anwendungsgebiete in der Monografie vom 05.12.1984 entspreche nicht mehr dem aktuellen Stand der Erkenntnis. Lediglich die in der Auflage A.11 genannten Anwendungsgebiete seien belegt und entsprechend der Klassifikation nach ICD-10 zu formulieren.

7

Gegen die Abänderung des Anwendungsgebiets erhob die Klägerin Klage beim Verwaltungsgericht Köln unter dem Aktenzeichen 18 K 9912/03.

8

Unter dem 09.08.2004 zeigte die Klägerin dem BfArM die Änderung des Anwendungsgebietes in "leichte und mittelschwere depressive Episoden" an. Der Änderungsanzeige war eine medizinische Stellungnahme der Klägerin vom 29.07. 2004 beigefügt. In dieser berief sich die Klägerin auf eine Wirkstoffgleichheit des streitgegenständlichen Arzneimittels mit dem Fertigarzneimittel K. 300. Für das Arzneimittel K. 300 sei das beantragte Anwendungsgebiet bereits 1998 zugelassen worden. Zur Begründung des Anwendungsgebietes der mittelschweren depressiven Episoden bezog sich die Klägerin auf die Monografie der Kommission E, eine ESCOP-Monografie aus dem Jahr 2003, die durchgeführte Anwendungsbeobachtung aus dem Jahr 1999 sowie 11 kontrollierte Studien aus den Jahren 1993 bis 2003 und eine Meta-Analyse. Aus den Studien ergebe sich, dass Johanniskraut bei mittelschweren depressiven Episoden eine signifikant bessere Wirksamkeit als Placebo und gleiche Wirksamkeit wie chemische Wirkstoffe bei geringeren Nebenwirkungen aufweise. Die zitierte Literatur wurde in einem Literaturverzeichnis aufgeführt, jedoch nicht beigelegt.

9

Durch Bescheid vom 15.09.2004 erklärte das BfArM, dass der Änderung nicht zugestimmt werde. Zur Begründung wurde ausgeführt, die Klägerin habe die Wirksamkeit des Arzneimittels bei der mittelschweren depressiven Episode nicht belegt. Die Monografie der Kommission E entspreche nicht mehr dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Erforderlich sei die Vorlage einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie unter Vorlage der Originaldaten. Die von der Klägerin zitierten Studien seien nicht ausreichend. Insbesondere sei in den meisten Studien ein nicht vergleichbarer Johanniskrautextrakt eingesetzt worden. Der in K. 300 eingesetzte Extrakt Li160 sei trotz identischer Extraktdeklaration nicht vergleichbar, weil die unterschiedliche Formulierung der Präparate zu einer schnelleren Freisetzung des Wirkstoffs führe. Eine Meta-Analyse reiche als alleiniger Wirksamkeitsnachweis nicht aus. In der Studie von Davidson 2002 sei keine Überlegenheit der Verumgruppe zur Placebogruppe festgestellt worden.

10

Hiergegen legte die Klägerin am 14.10.2004 Widerspruch ein. In der Widerspruchsbegründung vom 17.02.2005 führte die Klägerin aus, dass die Ablehnung der beantragten Indikation im Vergleich zur K. 300 nicht gerechtfertigt sei. Zur Begründung wurde im Wesentlichen auf einen Modellversuch von Dimpfel, et al. 1999 Bezug genommen. In dieser Studie sei mittels EEG festgestellt worden, dass U. 300 gegenüber K. 300 eine trendmäßig vergleichbare, aber messtechnisch höhere Alpha 2-Aktivität als Kriterium für die Stimmungsaufhellung aufweise.

11

Mit Urteil vom 20.01.2006 im Verfahren 18 K 9912/03 wurde die Klage gegen die Beschränkung des beantragten Anwendungsgebietes auf "leichte vorübergehende depressive Störungen" abgewiesen. In der Klagebegründung wurde festgestellt, dass die Änderungsanzeige aus dem Jahr 2004 nicht Klagegegenstand geworden sei. Die Kammer entschied jedoch über den von der Klägerin geltend gemachten Anspruch auf die Hinzufügung der Teilindikation der mittelschweren depressiven Episode zum Anwendungsgebiet im Wege der Zuordnung zu der Teilindikation "depressive Verstimmungszustände". Zur Begründung wurde ausgeführt, die Klägerin habe die Wirksamkeit in der beantragten Teilindikation "mittelschwere depressive Episoden" nicht ausreichend begründet. Insbesondere gehe dieses Anwendungsgebiet über das monografierte Anwendungsgebiet "depressive Verstimmungszustände" hinaus. Im Übrigen entspreche die Aufbereitungsmonografie nicht mehr dem aktuellen Stand der gesicherten wissenschaftlichen Erkenntnisse. Darüber hinausgehende Wirksamkeitsbelege habe die Klägerin nicht vorgelegt. Insbesondere habe sie zwar auf einschlägige Publikationen Bezug genommen, die Originaldaten im Nachzulassungsverfahren aber nicht vorgelegt. Die Klägerin könne die Wirksamkeitsbegründung auch nicht auf die Zulassung für das Arzneimittel K. 300 stützen. Eine Bezugnahme auf Unterlagen eines Vorantragstellers nach § 24 a) AMG sei nicht möglich, da die Neuzulassung für das Präparat K. 300 im Jahr 1998 erfolgt sei, mithin die 10-Jahres-Frist noch nicht abgelaufen sei. Die Voraussetzungen des § 24 b) AMG seien ebenfalls nicht erfüllt. Rechtsmittel gegen das Urteil wurde nicht eingelegt.

12

Mit Schreiben der Klägerin vom 13.09.2006 an das BfArM wurde dieses erneut aufgefordert, die Zustimmung zur Änderungsanzeige zu erteilen. Der Anspruch wurde nunmehr darauf gestützt, dass das BfArM 2005 für die Konkurrenzarzneimittel Neuroplant 300 und Neuroplant 600 eine Neuzulassung für die Behandlung mittelschwerer Depressionen erteilt habe. Die in U. 300 und Neuroplant eingesetzten Johanniskrautextrakte seien gleichwertig. Die mit Neuroplant durchgeführten klinischen Prüfungen aus den Jahren 2002 bis 2005, die veröffentlicht worden seien, seien daher auf U. 300 übertragbar. Dem Schreiben waren u.a. Publikationen zu einer klinischen Studie mit dem in Neuroplant verwendeten Johanniskrautextrakt WS 5570 von Szegedi et al. aus dem Jahr 2005 beigefügt.

13

Mit Widerspruchsbescheid vom 23.11.2009 wurde der Widerspruch der Klägerin gegen die Verweigerung der Zustimmung zur Änderung der Anwendungsgebiete zurückgewiesen. In der Begründung hieß es, die Klägerin habe keine ausreichende Wirksamkeitsbegründung für mittelschwere depressive Episoden vorgelegt. Präparatespezifische Unterlagen seien nicht eingereicht worden. Die vorgelegte neurophysiologische Studie von Dimpfel könne keinen Nachweis der klinischen Wirksamkeit erbringen. Erforderlich sei eine randomisierte kontrollierte klinische Studie unter Beachtung der "Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression" (CPMP/EWP/518/97, Rev.1) vom 25.04.2002, im Folgenden: "Guideline". Die Klägerin könne sich auch nicht auf die Zulassung der Arzneimittel K. 300 oder Neuroplant berufen. Die Johanniskrautextrakte von Neuroplant und U. 300 seien weder identisch noch vergleichbar. Sie würden unterschiedlich hergestellt und unterschieden sich in ihrer Zusammensetzung z. B. beim Hyperforin, dem ein wesentlicher Beitrag zur Wirksamkeit zugeschrieben werde. Die Ergebnisse von Studien, die mit dem in Neuroplant enthaltenen Extrakt WS 5570 durchgeführt worden seien, könnten daher nicht auf U. 300 übertragen werden.

14

Die Extrakte von K. 300 und U. 300 seien zwar identisch, da sie vom gleichen Hersteller stammten. Die mit diesem Extrakt durchgeführten klinischen Studien entsprächen jedoch nicht mehr dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand. Auch für K. könne daher derzeit eine Zulassung für mittelschwere Depressionen nicht mehr erteilt werden. Dies werde auch im Rahmen des Verlängerungsverfahrens für K. geprüft. Ungeachtet dessen müsse die Klägerin auch die Originaldaten der Studien vorlegen und darlegen, dass diese den Anforderungen der maßgeblichen Guideline entsprächen. Die Klägerin könne sich auch nicht auf §§ 24 a) und b) AMG stützen. Insoweit werde auf das Urteil der 18. Kammer des Verwaltungsgerichts Köln vom 20.01.2006 Bezug genommen, wonach deren Voraussetzungen nicht erfüllt seien.

15

Hiergegen hat die Klägerin am 21.12.2009 Klage erhoben, mit der sie ihren Anspruch auf Zustimmung zur Änderung des Anwendungsgebietes weiterverfolgt.

16

Zur Begründung wird im Wesentlichen vorgetragen, die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels bei mittelschweren depressiven Episoden sei inzwischen durch die europäische Pflanzenmonografie zu Johanniskraut vom 12.11.2009 (EMA/HMPC/101304/2008) anerkannt. Der in U. 300 verwendete Extrakt mit einem DEV 3-7:1 und dem Extraktionsmittel Methanol (80 % V/V) werde dort ausdrücklich ausgeführt. Die Monografie bestätige einen well-established-use für die Behandlung von milden bis mittelschweren depressiven Episoden. Diese Bewertung der Monografie müsse nach Aussagen von HMPC-Mitgliedern auch für die Mitgliedsstaaten verbindlich sein.

17

Die Zulassung müsse unabhängig davon auch nach § 24 b) und 24 d) AMG erteilt werden, da der arzneilich wirksame Bestandteil nach Art und Menge dem Bestandteil von K. 300 entspreche. Die Vergleichbarkeit der eingesetzten Extrakte sei mittlerweile unstreitig.

18

Dem könne nicht entgegengehalten werden, dass die Wirksamkeitsbegründung für K. nach dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand nicht mehr ausreichend sei. Die Klägerin habe die Änderungsanzeige nicht auf § 22 Abs. 3 AMG gestützt, sondern auf § 24 b) AMG. Es komme daher nicht darauf an, ob das verfügbare wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach der aktuellen Erkenntnislage für einen Wirksamkeitsbeleg ausreichend wäre. Demnach komme es auch nicht auf die Erfüllung der Voraussetzungen der Guideline aus dem Jahr 2002 an. Die Klägerin könne sich auch im Rahmen einer Änderungsanzeige auf das vom Originator vorgelegte Erkenntnismaterial berufen. Es wäre mit § 24 b) AMG und dem Gleichheitsgebot nicht vereinbar, wenn insoweit eine nichtberechtigte Monopolstellung eines nicht ausreichend dokumentierten Arzneimittels aufrechterhalten würde. Über die Unterlagenschutzfrist von 10 Jahren hinaus dürfe der Originator nicht privilegiert werden, da er ja auch keine Investitionen mehr tätige. Da die Verlängerung des Originalpräparats nicht mit der Begründung versagt werden könne, dass das wissenschaftliche Erkenntnismaterial nicht mehr aktuell und ausreichend sei, müsse dies auch für einen generischen Antrag gelten. Die Forderung des BfArM, vom generischen Antragsteller neue Studien zu fordern, sei mit der Zielsetzung des europäischen Gesetzgebers, den generischen Wettbewerb zu erleichtern - so die amtliche Begründung zur Revision der Richtlinie 2001/83/EG - nicht vereinbar.

19

Die Guideline könne auch aus anderen Gründen nicht angewendet werden. Sie gelte nur für neue Stoffe, die noch nicht zugelassen seien. Sie entfalte aber keine Rückwirkung auf bereits zugelassene Präparate, die allgemein medizinisch verwendet würden, und damit auch nicht auf generische Präparate. Die europäische Monographie zu Johanniskraut müsse gegenüber der Guideline Vorrang beanspruchen, da sie substanzspezifisch und jünger sei und damit den aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse widerspiegele. Die Kriterien der Guideline sollen darüber hinaus nach der Einleitung nur für schwere Depressionen Anwendung finden, die hier jedoch nicht Streitgegenstand seien.

20

Aus dem Urteil der 18. Kammer vom 20.01.2006 ergebe sich nicht, dass die Bezugnahme der Klägerin auf §§ 24 b) und d) AMG nicht möglich sei. Zum einen sei die Änderungsanzeige nicht Gegenstand des Verfahrens gewesen, zum anderen sei die Schutzfrist von 10 Jahren inzwischen abgelaufen, da K. 1998 die Zulassung erhalten habe.

21

Die Klägerin könne sich auch nach § 24 b) und d) AMG auf die Zulassungsunterlagen des Arzneimittels Neuroplant berufen, da der arzneilich wirksame Bestandteil nach Art und Menge dem ursprünglichen Extrakt von Neuroplant entspreche. Dieser sei 1998 identisch mit K. 300 gewesen. Eine zwischenzeitliche Änderung des Extrakts wäre unzulässig gewesen, wenn sie zu einer Nichtvergleichbarkeit von K. und Neuroplant geführt hätte und hätte einer Neuzulassung bedurft. Demnach sei der Zulassungsstatus für Neuroplant von 1998 zugrunde zu legen und der Klägerin die Bezugnahme auf den gleichen Stoff zu gestatten.

22

Im Hinblick auf die Studien mit dem Extrakt WS 5570 sei unklar, ob diese mit dem alten oder neuen Extrakt durchgeführt worden seien. Auf Studien mit dem alten identischen Extrakt könne sich die Klägerin ohne weiteres beziehen. Auf Studien mit dem neuen Extrakt könne die Klägerin sich nicht beziehen, jedoch sei dann auch die Verlängerung von Neuroplant nicht ausreichend begründet gewesen. Die Beklagte habe eingeräumt, dass die Unterschiede im Herstellungsverfahren sich nicht auf die Wirksamkeit des Extrakts ausgewirkt hätten, denn sonst wäre eine Neuzulassung erforderlich gewesen, weil es sich um eine Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils gehandelt hätte. Auch habe der vom BfArM geltend gemachte unterschiedliche Gehalt an Hyperforin untergeordnete Bedeutung, denn weder die Monografie noch die bestehende Zulassung hätten eine Standardisierung von Hyperforin als maßgeblich für die Wirksamkeit angesehen. Die Unterschiede seien also nicht therapierelevant, so dass die mit diesem neuen Extrakt durchgeführten Studien für die Wirksamkeitsbegründung herangezogen werden könnten.

23

Die Klägerin beantragt,

24

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 15.09.2004 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 23.11.2009 zu verpflichten, die mit Änderungsanzeige vom 09. August 2004 für das Arzneimittel U. 300 Filmtabletten beantragte Indikationserweiterung "mittelschwere depressive Episoden" zu genehmigen.

25

Die Beklagte beantragt,

26

die Klage abzuweisen.

27

Die Beklagte verbleibt bei ihrer Auffassung, dass die Wirksamkeit des Arzneimittels in der zusätzlich beantragten Indikation nicht hinreichend begründet sei. Die Europäische Monografie für Johanniskraut erkenne zwar die Wirksamkeit für mittelschwere Depressionen an. Sie sei aber nicht verbindlich. § 39 b) Abs. 2 AMG habe nur Geltung für das Registrierungsverfahren. Im nationalen Zulassungsverfahren seien die europäischen Monografien nur zu berücksichtigen. Abweichungen seien gebührend zu rechtfertigen.

28

Die wissenschaftliche Bewertung, auf der die Gemeinschafts-Monografie beruhe, sei unzutreffend. Daher habe der Vertreter des BfArM im Arbeitsausschuss nicht zugestimmt. Die Entscheidung sei mit 20 von 26 Stimmen angenommen worden. Die Extrakte von Neuroplant und U. 300 seien - abweichend vom Bewertungsbericht - nicht ähnlich, weil dem Extrakt WS 5570 im Herstellungsverfahren Ascorbinsäure zugesetzt werde, was zu einem höheren Gehalt an Hyperforin führe. Es gebe eine Vielzahl von Untersuchungen, die Unterschiede zwischen Extrakten mit hohem und niedrigem Hyperforingehalt belegten. Daher könnten alle Studien, die mit abweichenden Extrakten durchgeführt worden seien, nicht als Wirksamkeitsbeleg herangezogen werden.

29

Die Extrakte von U. 300 und K. (Li160) seien zwar gleichwertig, jedoch erfüllten die hiermit durchgeführten Studien nicht die Anforderungen der Guideline CPMP/EWP/518/97 von 2002. Die im Bewertungsbericht aufgeführten Studien in der Indikation "mittelschwere Depressionen" hätten entweder keine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo zeigen können, oder es sei entgegen der Guideline kein Placeboarm mitgeführt worden, oder die Gruppen der leichten und mittelschweren Depressionen seien weder zahlenmäßig bestimmt noch getrennt ausgewertet worden. Darüber hinaus hätten keine sogenannten "relapse-Daten" vorgelegen.

30

Die Änderung des Extrakts von Neuroplant sei zulässig gewesen, weil es sich nur um eine Änderung bei der Herstellung und bei sonstigen Bestandteilen (Hinzufügung von Ascorbinsäure im Herstellungsverfahren) gehandelt habe, die nur anzeigepflichtig sei. Aus der Zulassung von Neuroplant könne jedenfalls nicht die Vergleichbarkeit der Extrakte hergeleitet werden. Von Neuroplant werde im Übrigen die Indikation "mittelschwere Depressionen" nicht mehr beansprucht.

31

Die Klägerin könne sich nicht auf §§ 24 b) und d) AMG berufen. Auch bei generischen Arzneimitteln müssten bei einer Erweiterung der Anwendungsgebiete aussagekräftige Unterlagen vorgelegt werden, wenn diese der Genehmigungsbehörde noch nicht vorlägen. Dies gelte auch, wenn das Originalpräparat bereits geändert worden sei. § 29 Abs. 2 a) AMG unterscheide ebenso wenig wie die VO EG Nr. 1234/2008 zwischen Änderungen von volldokumentierten und Änderungen von generischen Arzneimitteln. Maß-

32

stab hierfür müsse der aktuelle Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse sein. Daher komme die Guideline zwar nicht auf abgeschlossene Zulassungsverfahren, wohl aber im Rahmen der Genehmigung einer Änderungsanzeige zur Anwendung. Die Guideline sei auch nicht nur auf schwere Formen der Depression im Sinne der ICD 10 anzuwenden: Dies ergebe sich aus dem Abschnitt 2.3 "extrapolations". Darin werde die sog. "major depression" nochmals unterteilt in milde, mäßige und schwere Erscheinungsformen.

33

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte im vorliegenden und im Verfahren 18 K 9912/03, die vorgelegten Verwaltungsvorgänge sowie alle sonstigen von den Beteiligten vorgelegten Unterlagen Bezug genommen.

34

1. E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :

35

Die Klage ist als Verpflichtungsklage gemäß § 42 Abs. 1, 2. Alt. VwGO zulässig, da es sich bei der erstrebten Zustimmung des BfArM zur Erweiterung des Anwendungsgebiets des streitgegenständlichen Arzneimittels nach § 29 Abs. 2 a Nr. 1 AMG um einen Verwaltungsakt handelt. Denn die Entscheidung des BfArM über die Zustimmung zu einer Änderungsanzeige betreffend das Anwendungsgebiet ist nach ihrem Regelungsinhalt eine Änderung der erteilten arzneimittelrechtlichen Zulassung in einem wesentlichen Merkmal des Arzneimittels. Die Änderung der Zulassung ist daher wie die Zulassung als solche als Verwaltungsakt zu qualifizieren.

36

Die Klage ist jedoch nur teilweise begründet. Der Bescheid des BfArM vom 15.09.2004 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 23.11.2009 ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat daher einen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO. Da die Sache nicht spruchreif ist, hat die Klage auf Verpflichtung des BfArM zur Erteilung der Zustimmung jedoch keinen Erfolg, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO.

37

Rechtsgrundlage für die Erteilung der Zustimmung zu einer Erweiterung der Anwendungsgebiete ist § 25 AMG in entsprechender Anwendung. § 25 AMG gewährt dem pharmazeutischen Unternehmer einen Anspruch auf Erteilung einer Zulassung, wenn keine Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 AMG entgegenstehen. Soll den zugelassenen Anwendungsgebieten eines Arzneimittels ein weiteres Anwendungsgebiet im Rahmen desselben Therapiegebiets nach § 29 Abs. 2a Nr. 1 AMG hinzugefügt werden, das noch nicht Gegenstand der Zulassung war, so muss inhaltlich eine neue Zulassung für dieses bisher nicht geprüfte Anwendungsgebiet erteilt werden. Diese teilweise Neuzulassung muss sich hinsichtlich der Anforderungen an Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels in dem neu beantragten Anwendungsgebiet nach denselben Vorgaben richten wie eine erstmalige Zulassung.

38

Demnach hat die Klägerin nach § 25 AMG einen Anspruch auf die begehrte Zustimmung zur Aufnahme des Anwendungsgebiets "mittelschwere depressive Episoden", wenn keine Versagungsgründe entgegenstehen, § 25 Abs. 2 AMG. Im vorliegenden Fall hat das BfArM im Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung nicht ausreichend dargelegt, dass der Zulassung des Arzneimittels für das beantragte Anwendungsgebiet Versagungsgründe entgegenstehen, insbesondere die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG.

39

Unzureichend begründet ist die Wirksamkeit dann, wenn die eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind,

40

vgl. BVerwG, Urteile vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 - .

41

Inhaltlich ist kein zwingender Beweis der Wirksamkeit im Sinne eines sicheren Heilerfolgs erforderlich. Vielmehr genügt es, wenn der Antragsteller dartut, dass sich mit dem Arzneimittel mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit therapeutische Ergebnisse erzielen lassen, § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG. Hierzu muss dargelegt werden, dass die therapeutischen Ergebnisse nicht auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind.

42

Die Bundesoberbehörde trifft die Darlegungslast und die materielle Beweislast für das Vorliegen eines Versagungsgrundes. Im Fall des Versagungsgrundes des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG ist die Darlegungslast der Behörde allerdings erleichtert. Es reicht aus, eine fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Antragsbegründung aufzuzeigen, ein Forschungsergebnis zu benennen, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit wesentlicher Antragsunterlagen nachzuweisen,

43

vgl. BVerwG, Urteil vom 18.05.2010 - 3 C 25.09 - und ausführlich OVG NW, Urteil vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - .

44

Im vorliegenden Fall ist dem BfArM die Darlegung, dass die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels im Anwendungsgebiet "mittelschwere depressive Episode" nicht ausreichend begründet ist, bisher nicht gelungen.

45

Der Wirksamkeitsnachweis kann mit einer präparatespezifischen klinischen Prüfung geführt werden, § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG, bei allgemein medizinisch verwendeten Wirkstoffen mit anderem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial, § 22 Abs. 3 AMG oder durch Bezugnahme auf Unterlagen eines Vorantragstellers, § 24 a ff. AMG. Welche Anforderungen nach dem gesicherten Stand der Wissenschaft an den Inhalt dieser Unterlagen zu stellen sind, ergibt sich aus den Arzneimittelprüfrichtlinien des zuständigen Bundesministeriums, § 26 Abs. 1 Satz 1 AMG i.V.m. den Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11.10.2004 (BAnz. S. 22037), und ergänzend aus den Leitlinien (Guidelines oder Notes for Guidance) der wissenschaftlichen Arbeitsausschüsse der EMA (Europäische Arzneimittelagentur). Diese sind rechtlich als sogenannte antizipierte Sachverständigengutachten zur Auslegung und Anwendung des AMG heranzuziehen, weil sie in der Regel den jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse widerspiegeln,

46

vgl. OVG NW, Urteil vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - und Beschlüsse vom 24.02.2009 - 13 A 813/08 - und vom 30.06.2011 - 13 A 2188/10 - .

47

Da der im streitgegenständlichen Arzneimittel verwendete Wirkstoff (Trockenextrakt aus Johanniskraut, DEV 4-7:1, Auszugsmittel: Methanol 80 % V/V) mit dem in dem Arzneimittel K. 300 verwendeten Wirkstoff identisch ist und daher seit mehr als 10 Jahren in der europäischen Union allgemein medizinisch in dem beantragten Anwendungsgebiet verwendet wird, kann die Klägerin auch gemäß § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorlegen (bibliographische Unterlagen). Dieses muss allerdings der regelmäßig erforderlichen klinischen Studie nach § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG im Hinblick auf das Gewicht und die Aussagekraft vergleichbar sein,

48

vgl. OVG NW, Urteil vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - , Urteil vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 - .

49

Es kann hier dahinstehen, ob die Klägerin selbst im Nachzulassungsverfahren oder im Verfahren der Änderungsanzeige ausreichendes Erkenntnismaterial vorgelegt hat, aus dem sich die Wirksamkeit des Arzneimittels bei mittelschweren depressiven Episoden ableiten lässt.

50

Im vorliegenden Verfahren besteht nämlich die Besonderheit, dass sich die Klägerin auf eine Gemeinschaftsmonographie der Europäischen Arzneimittelagentur zu Hypericum perforatum L., Herba, EMA/HMPC/101304/2008, vom 12.11.2009 berufen kann, die die Wirksamkeit des von der Klägerin eingesetzten Extrakts im Anwendungsgebiet "mittelschwere depressive Episoden" auf der Grundlage eines "well established use" anerkennt.

51

Zwar kommt dieser Monographie keine rechtlich verbindliche Wirkung in dem Sinne zu, dass die nationale Zulassungsbehörde nun verpflichtet wäre, die Wirksamkeit von Arzneimitteln, die von der Monographie erfasst werden, in einem nationalen Zulassungsverfahren oder Änderungsverfahren ohne weitere Prüfung zugrundezulegen (hierzu nachfolgend unter I.). Jedoch hat die in der Monographie getroffene Aussage die Bedeutung eines Sachverständigengutachtens, das aufgrund seiner Entstehung, seines Inhalts und seiner Funktion eine hohe Gewähr für die wissenschaftliche Richtigkeit der Bewertung bietet und von dem die nationalen Zulassungsbehörden nur in sorgfältig begründeten Ausnahmefällen abweichen können (hierzu nachfolgend unter II.). Im vorliegenden Fall hat das BfArM bisher nicht ausreichend begründet, warum es der Monographie nicht folgt (hierzu nachfolgend unter III.).

52

I. Die gemeinschaftlichen Pflanzenmonographien nach Art. 16 h Abs. 3 der Richtlinie 2001/83/EG (ABl. Nr. L 311/67 vom 28.11.2001) in der Fassung der Änderungsrichtlinie 2004/24/EG vom 31.03.2004 (ABl. Nr. L 136/85 vom 30.04.2004) haben keine rechtsverbindliche Wirkung im nationalen Zulassungsverfahren nach §§ 25, 22 Abs. 3 AMG. Bei diesen Monographien handelt es sich nicht um Rechtsvorschriften, sondern um Sachverständigengutachten. Weder die Richtlinie noch das AMG sehen eine rechtsverbindliche Wirkung von Pflanzenmonographien des zuständigen Ausschusses für pflanzliche Arzneimittel - HMPC - der europäischen Arzneimittelagentur (EMA) vor.

53

Aus Art. 16 h Abs. 3 Satz 3 der Richtlinie ergibt sich, dass gemeinschaftliche Pflanzenmonografien im Hinblick auf die Anwendung des Artikels 10 Abs. 1 Buchstabe a) Ziff. ii) - jetzt Art. 10 a - der Richtlinie 2001/83, also die Zulassung von allgemein medizinisch verwendeten Wirkstoffen aufgrund bibliografischer Unterlagen, bei der Prüfung von Anträgen durch die Mitgliedsstaaten zu berücksichtigen sind. Der Begriff "zu berücksichtigen" kann nach seinem Wortsinn nur dahin verstanden werden, dass diese Monografieaussagen bei der Prüfung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in die Bewertung einbezogen werden müssen. Eine Pflicht zur Übernahme des Ergebnisses kann daraus nicht entnommen werden.

54

Diese Auslegung wird durch systematische Überlegungen bestätigt. Denn die Richtlinie enthält - im Gegensatz zum Zulassungsverfahren nach § 22 Abs. 3 AMG - für das Verfahren zur Registrierung traditioneller pflanzlicher Arzneimittel eine abweichende Regelung in Art. 16 f Abs. 2, die eine Bindung der Zulassungsbehörden an die vom Pflanzenausschuss erstellte Traditionsliste nach Art. 16 f Abs. 1 vorsieht. Denn Art. 16 f Abs. 2 bestimmt, dass im Fall eines Antrags auf Registrierung, der einen in der Traditionsliste erfassten pflanzlichen Stoff betrifft, die Unterlagen zum Nachweis der traditionellen Verwendung nach Art. 16 c Abs. 1 c) nicht vorzulegen sind und die Ablehnung der Registrierung wegen unzureichender Begründung der Wirkungen oder der Wirksamkeit nach Art. 16 e Abs. 1 d) nicht in Betracht kommt. Eine derartige Bestimmung fehlt für das Zulassungsverfahren aufgrund bibliografischer Unterlagen. Demnach sollte in diesen Verfahren eine Bindung an die Beurteilung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in den Gemeinschaftsmonographien nicht erfolgen,

55

vgl. ebenso Stolte, in Fuhrmann/Klein/Fleischfresser, Arzneimittelrecht, 2010, Abschnitt 7 Rn. 150 ff..

56

Das Arzneimittelgesetz enthält ebenfalls keine entsprechende Bestimmung. Bei der Umsetzung der Änderungsrichtlinie vom 31.03.2004 (Abl. vom 30.04.2004, L 136/85) durch das 14. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 29.08.2005 (BGBl. I S. 2570) wurden zwar die Vorschriften über die Registrierung traditioneller pflanzlicher Arzneimittel weitgehend in §§ 39 a ff. AMG übernommen. Die Regelungen zur Bindung an die Traditionsliste im Registrierungsverfahren in Art. 16 f Abs. 2 und zur Berücksichtigung der gemeinschaftlichen Pflanzenmonographien im Zulassungsverfahren in Art. 16 h Abs. 3 wurden jedoch nicht umgesetzt. § 39 b Abs. 2 AMG enthält lediglich die Möglichkeit einer Bezugnahme auf die europäische Traditionsliste oder eine Gemeinschaftsmonographie im Verfahren der Registrierung.

57

II. Die Pflanzenmonographien des Pflanzenausschusses (HMPC) der EMA, die eine Aussage zur Bewertung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit pflanzlicher Arzneimittel enthalten, sind daher ebenso wie die früheren Monographien der Aufbereitungskommissionen im Anwendungsbereich des AMG als antizipierte Sachverständigengutachten einzuordnen, die in dieser Frage den aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse widerspiegeln,

58

vgl. BVerwG, Urteil vom 19.11.2009 - 3 C 10.09 - , PharmaR 2010, 192 zu den Monographien der Kommission D mit weiteren Nachweisen.

59

Denn sie werden von einem Experten-Gremium auf der Grundlage einer eingehenden wissenschaftlichen Bewertung des gesamten zur Verfügung stehenden aktuellen Erkenntnismaterials in einem Konsens- bzw. Mehrheitsverfahren verabschiedet. Nach Art. 16 h Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG entsendet jeder Mitgliedsstaat der EU ein Mitglied, das aufgrund seiner Aufgabe und Erfahrung bei der Beurteilung von pflanzlichen Arzneimitteln ausgewählt wird. Ferner kann der Ausschuss maximal fünf zusätzliche Mitglieder kooptieren, die aufgrund ihrer spezifischen wissenschaftlichen Kompetenz berufen werden.

60

In dem nach Art. 16 h Abs. 4 der Richtlinie 2001/83 vorgesehenen Verfahren nach der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 (ABl. Nr. L 214/1, vom 24.08.1993) erstellt eines der Mitglieder des Ausschusses als Berichterstatter einen Beurteilungsvorschlag mit Hilfe der Wissenschaftsressourcen, die im Rahmen der einzelstaatlichen Genehmigungssysteme zur Verfügung stehen, Art. 53 Abs. 1 und Art. Art. 52 Abs. 3 VO Nr. 2309/93. Über diesen Vorschlag entscheidet der Ausschuss nach Möglichkeit im Konsens, ansonsten durch die Mehrheit der Mitglieder, Art. 52 Abs. 4 VO Nr. 2309/93.

61

Gemeinschaftsmonographien des Pflanzenausschusses können sowohl für die traditionelle Anwendung eines pflanzlichen Stoffs im Rahmen des vereinfachten Registrierungsverfahrens als auch für die allgemein medizinische Anwendung (well-established-use) im Rahmen eines Genehmigungsverfahrens erstellt werden, Art. 16 h Abs. 1 a) letzter Spiegelstrich und Art. 16 h Abs. 1 b) Richtlinie 2001/83/EG. Sie dienen nicht nur der Erleichterung des Nachweises von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit für den Antragsteller. Entsprechend dem Sinn und Zweck der Arzneimittelrichtlinie sind sie dazu bestimmt, die Arzneimittelsicherheit zu fördern und einheitliche Verwaltungsentscheidungen im Arzneimittelbereich im Interesse einer Harmonisierung und Förderung des Binnenmarktes zu ermöglichen,

62

vgl. Art. 51 der VO (EWG) Nr. 2309/93 (Abl. Nr. L 214/1) und Erwägungsgründe Ziff. 3 der Richtlinie 2004/24/EG (Abl. Nr. L 136/85).

63

Dem Ziel einer Vereinheitlichung von Beurteilungen und Zulassungen von Arzneimitteln im EU-Bereich könnten die Gemeinschaftsmonographien aber nicht gerecht werden, wenn die nationalen Zulassungsbehörden von einer derartigen Monographie bei der Zulassungsentscheidung ohne weiteres abweichen könnten. Dies würde letztlich auch das aufwändige Verfahren der Monografieerstellung als überflüssig und sinnlos erscheinen lassen. Das Verfahren soll gerade den nationalen Zulassungsbehörden die Möglichkeit geben, ihre wissenschaftliche Bewertung über die von ihnen benannten Mitglieder und Experten in die Arbeit des Ausschusses einzubringen und auf diesem Wege Bedenken gegen einen Beurteilungsvorschlag oder eine Mehrheitsmeinung zur Geltung zu bringen. Das Bemühen um einen Konsens wäre von vorherein konterkariert, wenn der unterlegene Mitgliedsstaat die Monographie letztlich nicht zu akzeptieren braucht. Schließlich bietet ein mehrheitlich von zahlreichen Experten getroffenes Abstimmungsergebnis auf der Grundlage einer umfassenden Überprüfung des aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnismaterials auch ein erhebliches Indiz für die Richtigkeit der Bewertung.

64

Gleichwohl sind die Mitgliedsstaaten - mangels normativer Regelung - rechtlich an das Ergebnis der Monographie nicht gebunden. Denn sie tragen letztlich die Verantwortung für die Wirksamkeit und die Sicherheit eines Arzneimittels im nationalen Zulassungsverfahren,

65

vgl. BVerwG, Urteil vom19.11.2009 - 3 C 10.09 - und vom 18.05.2010 - 3 C 25/09 - .

66

In diesem Spannungsfeld erscheint es aber durch die oben beschriebene Wertigkeit und Funktion einer Gemeinschaftsmonographie geboten, dass die nationale Zulassungsbehörde nur in Ausnahmefällen von einer beschlossenen Pflanzenmonografie abweichen kann, wenn sie dies mit erheblichen Gründen plausibel rechtfertigt. Die Darlegungs- und Beweislast für eine abweichende Bewertung trägt daher das BfArM.

67

III. Im vorliegenden Fall hat das BfArM bisher nicht ausreichend dargelegt und nachgewiesen, dass im Hinblick auf die Begründung der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Johanniskrautextrakts eine von der europäischen Monographie abweichende Bewertung gerechtfertigt ist.

68

Die Begründung des BfArM beruht auf zwei Elementen. Zum einen hat die Behörde ausgeführt, dass die mit dem Extrakt Li160 durchgeführten klinischen Studien auf das streitgegenständliche Medikament wegen Identität des Extrakts übertragbar seien, die Studien jedoch nicht mehr dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse genügten (hierzu nachfolgend unter 1.). Zum anderen beruft sich die Behörde darauf, dass die mit anderen Extrakten durchgeführten Studien nicht zur Wirksamkeitsbegründung herangezogen werden könnten, weil sie mit dem streitgegenständlichen Wirkstoff nicht vergleichbar seien (hierzu nachfolgend unter 2.).

69

1. Die Kammer kann dem BfArM insoweit folgen, als die klinischen Studien im Anwendungsgebiet leichte bis mittelschwere Depressionen mit dem identischen Extrakt Li160 zur Begründung der Wirksamkeit nicht - mehr - ausreichen, weil sie nicht dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen.

70

Für die Beurteilung dieser Studien kann auch die "Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products on the Treatment of depression" , CPMP/EWP/518/97, Rev. 1 vom 25.04.2002 herangezogen werden. Zwar enthält diese in erster Linie Empfehlungen für die Durchführung künftiger Studien zur Wirksamkeit von Antidepressiva. Jedoch beruhen diese Empfehlungen auf den bisherigen Erfahrungen mit der Durchführung klinischer Studien in diesem Therapiegebiet und spiegeln daher den aktuellen Erkenntnisstand in der Erforschung der medikamentösen Behandlung von Depressionen wider. Dem hat die Klägerin auch nicht substantiiert widersprochen. Die dort genannten Erkenntnisse können daher auch zur Beurteilung der Aussagekraft schon abgeschlossener Studien verwertet werden.

71

Die Guideline umfasst auch die hier streitgegenständlichen mittelschweren depressiven Episoden nach ICD-10 Nr. F 32.1. Dieses Krankheitsbild fällt unter den Begriff der "Major Depressive Episodes" im Sinne der DSM IV, die ausdrücklich als Regelungsgegenstand der Guideline bezeichnet werden (vgl. Ziff. 1. Introduction). Bei der ICD-10 und der DSM IV handelt es sich um zwei unterschiedliche Klassifikationssysteme für psychische Erkrankungen, die nicht vollständig deckungsgleich sind. Die ICD-10 (Klassifikationssystem der WHO) unterscheidet zwischen "leichten depressiven Episoden" (F 32.0), "mittelgradigen depressiven Episoden" (F 32.1), "schweren depressiven Episoden ohne psychotische Symptome" (F 32.2) und "schweren depressiven Episoden mit psychotischen Symptomen" (F 32.3) und enthält unter der Ordnungsziffer 33 noch einmal dieselbe Aufteilung für die rezidivierende depressive Episode,

72

vgl. ICD-10-WHO Version 2011, www.dimdi.de.

73

Die DSM IV (Klassifikationssystem der US-amerikanischen psychiatrischen Vereinigung) verwendet den Begriff "Major depressive disorder" als übergeordnete Bezeichnung des Krankheitsbildes und nicht gleichbedeutend mit dem Fall der schweren depressiven Episoden nach ICD-10 Nr. F. 32.2 und F 32.3. Dieser umfasst Erscheinungsformen mit unterschiedlichem Schweregehalt und enthält ebenfalls eine Aufteilung in milde, moderate und schwere Episoden mit und ohne psychotische Symptome. Dies ist aus der Auflistung im Gutachten des Berichterstatters des HMPC für die Monographie Johanniskraut vom 12.11.2009, S. 57 ersichtlich,

74

vgl. Assessment Report on Hypericum perforatum L., Herba, EMA/HMPC/101303/2008, www.emea.europa.eu..

75

Von einer Unterteilung der "Major depressive episode" in milde, moderate und schwere Erscheinungsformen geht auch die Guideline (vgl. Ziff. 2.3 Extrapolations) aus. Der Berichterstatter des HMPC berücksichtigt in seinem Gutachten ebenfalls die Anforderungen der Guideline bei der Beurteilung der vorliegenden Studien im Anwendungsgebiet der mittelschweren depressiven Episoden, ohne deren Anwendbarkeit in Frage zu stellen (vgl. Assessment Report, S. 58). Für eine auf die schweren Erscheinungsformen beschränkte Anwendbarkeit der Guideline gibt es daher keine Anhaltspunkte.

76

Aus der Guideline hat das BfArM in nachvollziehbarer Weise entnommen, dass wegen des hohen Placeboeffekts bei depressiven Erkrankungen, der in zahlreichen Studien von der Wirkung zugelassener chemischer Antidepressiva nicht unterscheidbar war, zur Begründung der Wirksamkeit eine Überlegenheit gegenüber Placebo oder zumindest gegenüber einem chemischen Wirkstoff (active comparator) gezeigt werden muss. Eine Nichtunterlegenheit gegenüber einem chemischen Antidepressivum reicht nicht aus, weil diese auch auf einem Placeboeffekt beruhen kann, vgl. Guideline, Ziff. 2.1 "Use of placebo". Ferner hat das BfArM zutreffend darauf hingewiesen, dass sog. "Relapse-Daten" fehlen, die zeigen müssen, dass es nach der Akutbehandlung nicht zu Rückfällen im Zeitraum der aktuellen Episode (6 Monate und länger) kommt, vgl. Guideline, Ziff. 2.2 "Relapse and Recurrence".

77

Diesen Anforderungen genügen die mit dem Extrakt Li160 durchgeführten Studien nicht. Das BfArM hat im einzelnen im Schriftsatz vom 08.12.2010 ausgeführt, dass die Studien, die auch Gegenstand der Bewertung im Assessment Report zu Johanniskraut waren (vgl. S. 34 - 39), entweder ein negatives Ergebnis hatten, kein Placeboarm mitgeführt wurde, die Indikation nicht zutreffend war oder keine ausreichende Unterscheidung zwischen den Patienten mit leichter oder mittelschwerer Depression enthielten. Relapse-Daten mit diesem Extrakt liegen nicht vor. Hiergegen hat die Klägerin keine substantiierten Einwände vorgetragen.

78

Der Gutachter des HMPC hat in seinen Schlussfolgerungen die inkonsistenten Ergebnisse und Mängel der klinischen Studien mit Li160 auch nicht übersehen, vgl. Assessment Report, S. 39 "Conclusion". Er ist jedoch der Auffassung, dass die Ergebnisse der klinischen Studien mit Li160 und derjenigen mit dem in Neuroplant verwendeten Extrakt WS 5570 wegen der starken Ähnlichkeit der Extrakte kombiniert werden könnten und in ihrer Gesamtheit einen ausreichenden Wirksamkeitsbeleg enthielten, vgl. Assessment Report, S. 42 "Conclusion", "Comparison with Li 160". Zur Begründung der Vergleichbarkeit der Extrakte wird ausgeführt, dass diese eine hohe Übereinstimmung hinsichtlich des DER (=DEV: Droge-Extrakt-Verhältnis), des Auszugsmittels und des Gehalts der Hauptinhaltsstoffe aufwiesen, vgl. Assessment Report, S. 58.

79

2. Soweit das BfArM die Vergleichbarkeit der Extrakte Li 160 und WS 5570 bestreitet und damit die mit WS 5570 durchgeführten Studien aus der Bewertung ausklammert, ist die Begründung des BfArM bisher jedoch nicht nachvollziehbar und damit nicht zur Rechtfertigung einer Abweichung von der Monographie geeignet.

80

Zutreffend ist zunächst der Ausgangspunkt der Argumentation. Die mit dem Johanniskrautextrakt WS 5570 durchgeführten Studien können nur dann zur Wirksamkeitsbegründung herangezogen werden, wenn begründet werden kann, warum die mit einem anderen Präparat gewonnenen Daten für das streitgegenständliche Arzneimittel relevant sind bzw. warum das andere Arzneimittel (hier Neuroplant) trotz der bestehenden Unterschiede als gleich betrachtet werden kann,

81

vgl. Arzneimitteprüfrichtlinie 2004, Teil II, 1. d); Richtlinie 2001/83, Anhang 1, Teil II Nr. 1 d.

82

Normalerweise ist die Darlegung der Vergleichbarkeit der Wirkstoffe eine Angelegenheit des pharmazeutischen Unternehmers, da dies zur Begründung der Wirksamkeit gehört,

83

vgl. OVG NW, Beschluss vom 26.11.2010 - 13 A 694/10 - und Beschluss vom 16.12.2008 - 13 A 2085/07 - .

84

Im vorliegenden Fall kann sich die Klägerin jedoch auf die Gemeinschaftsmonographie zu Johanniskraut berufen, die laut Assessment Report von der Annahme ausgeht, dass die Extrakte Li 160 und WS 5570 sehr ähnlich sind und daher in ihrer Wirksamkeit als gleich betrachtet werden können. Demnach obliegt es hier dem BfArM darzutun, warum die Vergleichbarkeit der Arzneimittel nicht gegeben ist. Dies ist im vorliegenden Fall auch deshalb geboten, weil dem BfArM die Qualitätsunterlagen beider Arzneimittel vorliegen, sodass eine Prüfung der Vergleichbarkeit der Wirkstoffe im Hinblick auf das beantragte Anwendungsgebiet dem BfArM uneingeschränkt möglich ist.

85

Die zu vergleichenden Arzneimittel enthalten als einzigen Wirkstoff einen Johanniskraut-Trockenextrakt. Derartige Pflanzenextrakte sind nicht ohne weiteres miteinander vergleichbar, weil sie sich in ihrer Zusammensetzung unterscheiden können. Denn bei pflanzlichen Zubereitungen handelt es sich um komplex zusammengesetzte Mehrstoffsysteme, die neben den Hauptinhaltsstoffen wirksamkeitsmitbestimmende Stoffe, Leitsubstanzen und Begleitstoffe enthalten. Die Zusammensetzung des Extrakts nach Art und Menge der Inhaltsstoffe ist dabei u. a. abhängig von der Beschaffenheit der Ausgangsdroge, den technischen Bedingungen des Extraktionsverfahrens und Art und Konzentration des Auszugsmittels,

86

vgl. OVG NRW, Beschluss vom 26.11.2010 - 13 A 694/10 - , vom 16.12.2008 - 13 A 2085/07 und Urteil vom 22.08.2006 - 13 A 3030/04 - .

87

Wenn, wie auch bei Johanniskraut, die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe nicht eindeutig bestimmt werden können, ist als Wirkstoff der Extrakt als solcher anzusehen, der durch die Bedingungen des Herstellungsverfahrens definiert wird,

88

vgl. Hunnius, Pharmazeutisches Wörterbuch, 9. Auflage 2004, Hypericum perforatum L.; Assessment Report vom 12.11.2009, Ziff. II.2.1.1.1, S. 16.

89

Im Assessment Report wird die Ähnlichkeit der Extrakte mit der Übereinstimmung im Droge-Extrakt-Verhältnis, dem Auszugsmittel und dem Gehalt an Hauptinhaltsstoffen begründet. Als Hauptinhaltsstoffe sind bei einer sinnvollen Auslegung wohl zumindest diejenigen gemeint, die im Gutachten bei der Beschreibung der Extrakte erwähnt werden. Dies sind das Gesamthypericin, das Hyperforin und die Flavonoide

90

Vgl. Assessment Report, Ziff. II.3.2.2.1 Extract Li 160, S. 34 und Extract WS 5570, S. 39.

91

Diese Begründung ist durch das BfArM bisher nicht in plausibler Weise entkräftet worden. Da das Herstellungsverfahren und ein bestimmter Rahmen für den Gehalt an Inhaltsstoffen für Trockenextrakte aus Johanniskraut im Europäischen Arzneibuch vorgeschrieben sind, (Pharm. Eur. Ref. 07/2008: 1874, zitiert im Assessment Report, Ziff. II.1.1.2, S. 7) und DEV sowie Auszugsmittel identisch sind, liegt die Schlussfolgerung nahe, dass die Extraktzusammensetzung nach Art und Menge der Inhaltsstoffe ebenfalls vergleichbar ist. Das BfArM leitet einen Unterschied der Arzneimittel daraus ab, dass das Arzneimittel Neuroplant neben dem Johanniskrautextrakt WS 5570 als Hilfsstoff Ascorbinsäure enthält und diese zu einer anderen Wirkstoffzusammensetzung führe, insbesondere zu einem signifikant höheren Hyperforingehalt, welcher mitbestimmend für die Wirksamkeit sei.

92

Aus der Beschreibung der Extrakte im Assessment Report ergibt sich jedoch kein signifikant höherer Hyperforingehalt des Extrakts WS 5570. Dieser weist einen Hyperforingehalt von 3-6 % auf. Die Angabe wird bestätigt durch die von der Klägerin vorgelegten Publikationen über eine Studie von Szegedi et al. 2005, Bl. 700 des Verwaltungsvorgangs sowie der aktuellen Gebrauchsinformation von Neuroplant Aktiv. Demgegenüber wird der Hyperforingehalt im Extrakt Li160 mit "ungefähr 4,5 %" angegeben und dazu auf eine Publikation von Mueller et al. aus 2006 verwiesen. Ferner wird ergänzt, dass sich aus verschiedenen Publikationen entnehmen lasse, dass der Gehalt von Hyperforin zwischen 3 und 6 % liege (Assessment Report, Ziff. II.3.2.2.1, S. 34). Nach einer anderen Literaturquelle liege der Gehalt an Hyperforin bei handelsüblichen Chargen zwischen 1,5 und 4,4%, teilweise mit erheblichen Unterschieden zwischen den Chargen (Wurglics et al. 2001b, 2003, zitiert im Assessment Report, Ziff. II.1.1.2, S. 7). Damit überschneiden sich die üblichen Gehaltsspannen der Extrakte, sodass sich unter Berücksichtigung der Schwankungsbreite kein signifikant höherer Hyperforingehalt ergibt.

93

Es ist auch nicht ohne weiteres nachvollziehbar, dass die Zugabe eines Hilfsstoffes zu einer Veränderung der Extraktzusammensetzung führt. Insoweit haben die Vertreter der Klägerin in der mündlichen Verhandlung ausgeführt, dass die Zufügung von Ascorbinsäure während des Extraktionsverfahrens zu einer völlig anderen als der deklarierten Inhaltsstoffpalette führen müsste und die Beifügung nach Abschluss des Extraktionsverfahrens nur einen geringen Einfluss auf die Extraktzusammensetzung haben dürfte. Hierzu hat sich das BfArM nicht geäußert.

94

In den Minderheitsvoten zum Monografieentwurf, vorgelegt von der Beklagten aus Anlage B2 (Beiakte 2) sind nur allgemein gehaltene Statements zu entnehmen, wonach die untersuchten Extrakte ein unterschiedliches phytochemisches Profil aufwiesen bzw. ein spezielles Herstellungsverfahren durchliefen. Daraus lässt sich jedoch nicht entnehmen, auf welche der untersuchten Extrakte sich dies bezieht, worin sich das Profil unterscheidet und ob die Unterschiede relevant sind.

95

Hierzu hat die Beklagte weder schriftsätzlich noch in der mündlichen Verhandlung nähere Angaben gemacht oder Unterlagen vorgelegt, die die vorgetragenen Unterschiede zwischen den Arzneimitteln bestätigen. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Änderungsanzeige hätte es auch einer Prüfung bedurft, ob sich die Extraktzusammensetzung des vorliegenden Arzneimittels, insbesondere hinsichtlich des Hyperforins, von derjenigen von Neuroplant unterscheidet.

96

Hierzu haben die Vertreter der Klägerin in der mündlichen Verhandlung unbestritten vorgetragen, die Klägerin habe im Zusammenhang mit der Mängelbearbeitung den Gehalt an Hyperforin ermittelt und dem BfArM zur Kenntnis gebracht. Aus dem Verwaltungsvorgang ergibt sich, dass die Klägerin mit der Zwischenlieferung vom 25.08.2003 ein Analysenzertifikat des Trockenextrakts vom 17.04.2003 eingereicht hat, in dem der Gehalt an Hyperforin mit 2,00 - 4,5 % m/m angegeben ist (Bl. 548 Beiakte 4). Die Vertreter des BfArM haben in der mündlichen Verhandlung eingeräumt, dass ein konkreter Vergleich der Extraktqualität auf der Grundlage der Angaben der Klägerin zum Hyperforingehalt bisher nicht stattgefunden habe. Aus dem Verwaltungsvorgang ist auch nicht zu entnehmen, dass die mehrfach von der medizinischen Fachabteilung angeforderte pharmazeutische Stellungnahme zur Vergleichbarkeit der Extrakte erstellt worden ist.

97

Liegt demnach ein konkreter, nachvollziehbarer und belegter Vortrag des BfArM zu relevanten Unterschieden zwischen dem streitgegenständlichen Extrakt (identisch mit Li 160) und dem Extrakt WS 5570 nicht vor, so kann sich die Klägerin derzeit auch auf die in der Gemeinschaftsmonographie aufgeführten klinischen Studien mit WS 5570 berufen. Da das BfArM die Vergleichbarkeit der Wirkstoffe und damit die Übertragbarkeit der Ergebnisse der Studien bestreitet, hat es folgerichtig bisher keine Begründung vorgelegt, warum diese Studien allein oder in Kombination mit den älteren Studien mit dem Extrakt Li160 keine ausreichende Aussage zur Wirksamkeit bei mittelschweren Depressionen enthalten. Damit ist die Begründung der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Medikaments auf der Grundlage der Gemeinschaftsmonographie bisher nicht widerlegt und die Versagung der Zustimmung zur Erweiterung des Anwendungsgebiets rechtswidrig.

98

Daraus folgt ein Anspruch der Klägerin auf Neubescheidung ihrer Änderungsanzeige vom 09.08.2004. Ein Anspruch auf Zustimmung des BfArM zur Erweiterung des Anwendungsgebietes lässt sich gegenwärtig jedoch nicht feststellen. Insoweit ist die Sache nicht spruchreif, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO.

99

Die hier entscheidungserhebliche Frage, ob die Wirkstoffe des streitgegenständlichen Arzneimittels und des Arzneimittels Neuroplant vergleichbar sind und ob bei Annahme der Vergleichbarkeit die Studien mit dem Extrakt WS 5570 allein oder in Kombination mit anderen Studien einen Wirksamkeitsnachweis erbringen können, sind nämlich nach dem oben Gesagten noch offen und können von der Kammer mangels ausreichender Sachkunde auch nicht aufgeklärt und beurteilt werden. Es kann nämlich, insbesondere im Hinblick auf die im Pflanzenausschuss der EMA vorliegenden ablehnenden Stellungnahmen von 6 Ausschussmitgliedern zur Wirksamkeit der behandelten Johanniskrautextrakte bei mittelschweren Depressionen, bisher nicht ausgeschlossen werden, dass die gerügten Mängel in der Wirksamkeitsbegründung des Assessmentreports hinreichend konkretisiert und belegt werden. Hierzu bedarf es einer eingehenden pharmazeutischen Beurteilung der Vergleichbarkeit der Extrakte sowie ggfs. einer ergänzenden Beurteilung der Studien mit WS 5570 unter Berücksichtigung des aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstandes.

100

Der Auffassung der Klägerin, dass sich ein Anspruch der Klägerin auf Zustimmung zur Änderung der Anwendungsgebiete - ohne weitere Prüfung durch das BfArM - bereits aus der Verbindlichkeit der Monographie oder aus einer zulässigen generischen Bezugnahme auf Unterlagen der Arzneimittel K. 300 oder Neuroplant 300 ergebe, kann die Kammer nicht folgen.

101

Dass die Gemeinschaftsmonographie keine rechtliche Bindungswirkung im nationalen Zulassungsverfahren nach §§ 25, 22 Abs. 3 AMG hat, wurde bereits ausgeführt.

102

Ein Anspruch der Klägerin lässt sich auch nicht aus §§ 24 b und 24 d AMG herleiten. Zwar sind die Voraussetzungen des § 24 b Abs. 1 i.V.m. Abs. 2 Satz 1 AMG im Hinblick auf die Unterlagen des Arzneimittels K. 300 erfüllt, da das streitgegenständliche Arzneimittel den gleichen Wirkstoff nach Art und Menge und die gleiche Darreichungsform aufweist und die Bioäquivalenz vom BfArM nicht mehr bestritten wird. Die 10-Jahres-Frist des § 24 b Abs. 1 nach Erstzulassung von K. 300 im Jahr 1998 ist auch abgelaufen.

103

Die Kammer hat keinen Zweifel daran, dass sich ein Antragsteller im Rahmen einer Änderungsanzeige zur Änderung der Anwendungsgebiete auf § 24 b AMG berufen kann, auch wenn die ursprüngliche Zulassung des Arzneimittels keine generische Zulassung, sondern eine Zulassung nach § 22 Abs. 3 AMG auf der Grundlage von bibliografischem Erkenntnismaterial war. Denn der Antragsteller hat grundsätzlich ein Wahlrecht zwischen den verschiedenen Möglichkeiten der Unterlagenvorlage nach § 22 Abs. 2, § 22 Abs. 3 oder §§ 24 ff. AMG.

104

Aus der rechtlichen Möglichkeit, sich unter bestimmten Voraussetzungen auf die Unterlagen eines Vorantragstellers zu berufen, folgt jedoch kein Automatismus in dem Sinne, dass auf der Grundlage dieser Unterlagen dem generischen Antragsteller dieselbe Zulassung wie dem Originator erteilt werden müsste.

105

Dies ergibt sich aus Wortlaut, systemischer Stellung und Sinn und Zweck der Regelungen über die generische Zulassung. Die §§ 24 a ff. AMG folgen auf die Vorschriften der §§ 22 ff., die die vorzulegenden Zulassungsunterlagen regeln. Sie ermöglichen es lediglich einem generischen Antragsteller, anstelle der regelmäßig erforderlichen Vorlage eigener Unterlagen, § 22 Abs. 2 AMG, oder veröffentlichter bibliographischer Unterlagen, § 22 Abs. 3 AMG, die Unterlagen eines anderen pharmazeutischen Unternehmers zu nutzen, der bereits eine Zulassung erhalten hat. Aus dem Wortlaut ergibt sich, dass auf diese Unterlagen "Bezug genommen" werden kann, nicht aber, dass die Zulassung auf der Grundlage der Unterlagen zu erteilen ist.

106

Wie die Unterlagen zu bewerten sind, ergibt sich aus der nachfolgenden Vorschrift des § 25 AMG. Hierbei richtet sich die Beurteilung nach dem Zeitpunkt der Entscheidung über eine beantragte generische Zulassung oder über eine Änderungsanzeige, mit der das Anwendungsgebiet erweitert werden soll, und nicht nach dem Zeitpunkt der Erstzulassung oder der Änderung des Originatorpräparats. Im gerichtlichen Verfahren ist grundsätzlich für die Bewertung und Interpretation der vorgelegten Unterlagen auf den im Zeitpunkt der gerichtlichen Entscheidung geltenden wissenschaftlichen Erkenntnisstand abzustellen. Dies ergibt sich aus den anzuwendenden arzneimittelrechtlichen Regelungen, wonach eine Zulassung und damit auch eine teilweise Zulassung nur auf der Grundlage einer "Prüfung der eingereichten Unterlagen" erfolgen kann, § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG, und bei dieser Prüfung auf den "gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse", § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG, abzustellen ist,

107

vgl. OVG NW, Urteil vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - mit weiteren Nachweisen.

108

Dies muss im Interesse der Arzneimittelsicherheit auch bei generischen Anträgen gelten,

109

vgl. zustimmend Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 24 b, Anm. 18 (Stand: 2008) und § 24 d Anm. 5. (Stand: 2010).

110

Mit der Arzneimittelsicherheit wäre es nicht vereinbar, wenn neue generische Zulassungen für einen Wirkstoff erteilt werden, wenn die Wirksamkeit wegen einer Änderung der wissenschaftlichen Beurteilung nicht mehr begründet werden kann. Denn auf diesem Weg würden Arzneimittel, deren Wirksamkeit zweifelhaft ist, über generische Zulassungen weiter verbreitet und in alle Zukunft in ihrem Bestand gesichert.

111

Dasselbe gilt auch für bibliographische Zulassungsanträge. Wenn das bibliographische Erkenntnismaterial nicht mehr dem gesicherten Stand der Wissenschaft entspricht oder die rechtlichen Anforderungen sich geändert haben, kann eine Zulassung nicht mehr erteilt werden,

112

vgl. VG Köln, Urteil vom 15.06.2010 - 7 K 2978/07 - (nicht rechtskräftig).

113

Dies führt zwar zu einer wirtschaftlichen Benachteiligung des generischen Antragstellers, der sein Präparat trotz Identität mit einem zugelassenen Arzneimittel nicht auf den Markt bringen kann, gegenüber dem Originator, dessen Zulassung trotz veralteter Unterlagen nicht mehr widerrufen oder zurückgenommen werden kann, es sei denn, dass die Unwirksamkeit festgestellt wird, vgl. § 30 Abs. 1 AMG. Diese Ungleichbehandlung führt jedoch nicht zu einer Verletzung des allgemeinen Gleichheitssatzes nach Art. 3 Abs. 1 GG, weil sie sachlich durch den vom Gesetzgeber eingeräumten Bestandsschutz der Zulassung gerechtfertigt wird.

114

Der Originator genießt aufgrund der von ihm getätigten Investitionen in das Arzneimittel nicht nur einen Schutz vor Konkurrenz innerhalb der ersten 10 Jahre nach der Zulassung. Er genießt auch aufgrund der erteilten Zulassung und des hierdurch begründeten Vertrauens in den Bestand der Zulassung einen aus Art. 14 GG abgeleiteten Bestandsschutz, der einen Entzug der Zulassung aufgrund einer Veränderung des wissenschaftlichen Erkenntnisstandes und hierdurch begründeter Zweifel an der Wirksamkeit ausschließt. Diesen Vertrauensschutz kann der generische Antragsteller nicht geltend machen. Denn er hat keine eigenen Investitionen getätigt und keine vermögensrechtliche Position in Form einer Arzneimittelzulassung erworben, die durch eine Änderung des wissenschaftlichen Erkenntnisstandes entwertet würde.

115

Es ist einzuräumen, dass dieses Ergebnis der gesetzgeberischen Intention, den generischen Wettbewerb auch im Interesse einer finanzierbaren Arzneimittelversorgung der Bevölkerung zu fördern, zuwiderläuft. Dies beruht jedoch darauf, dass die verschiedenen, mit der Arzneimittelrichtlinie und dem AMG verfolgten Zwecke des Gesetzgebers nicht immer in Einklang zu bringen sind. Wenn, wie hier, die wirtschaftlichen Interessen der generischen Arzneimittelhersteller und der Bevölkerung an preiswerten Arzneimitteln in Widerspruch zum Schutz der Gesundheit der Bevölkerung vor zweifelhaften Arzneimitteln stehen, so muss der Gesundheitsschutz als überragender, durch Art. 2 Abs. 2 GG geschützter Gemeinwohlbelang, den Vorrang beanspruchen.

116

Daraus folgt, dass das seinerzeit für K. 300 vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse zu beurteilen und deshalb nicht mehr für eine Wirksamkeitsbegründung ausreichend ist. Es ist davon auszugehen, dass für die 1998 erteilte Zulassung die im vorliegenden Verfahren und dem Assessment Report von 2009 erwähnten älteren Studien mit dem Extrakt Li160 zugrunde lagen, also insbesondere die Studien von Vorbach, 1997, Wheatley 1997, Harrer, 1994, Hänsgen 1996, Hänsgen 1994 und Sommer 1994. Diese Studien genügen, wie bereits oben ausgeführt, wegen widersprüchlicher Ergebnisse und unzureichender Aussagekraft nicht mehr für einen Wirksamkeitsnachweis. Studien mit anderen Extrakten oder anderen Indikationen können wegen fehlender Übertragbarkeit der Daten nicht herangezogen werden.

117

Die Klägerin kann einen Anspruch auf Zulassung des Anwendungsgebiets mittelschwere Depressionen auch nicht auf die Unterlagen des Arzneimittels Neuroplant stützen. Soweit das Arzneimittel Neuroplant 300 im Jahr 1998 als Dublette von K. 300 zugelassen worden ist, gilt das soeben für K. Ausgeführte entsprechend, weil insoweit dieselben klinischen Unterlagen zu bewerten sind.

118

Soweit das Arzneimittel Neuroplant später hinsichtlich des verwendeten Extrakts geändert worden ist, kann die Klägerin sich schon deshalb nicht auf § 24 b AMG berufen, weil die Vergleichbarkeit der Extrakte derzeit als offen betrachtet werden muss und deshalb die gleiche Zusammensetzung nach Art und Menge des Wirkstoffs fraglich ist. Zwar kann die Klägerin sich auf die Gemeinschafts-Monographie zu Johanniskraut berufen, die von einer Vergleichbarkeit der Extrakte ausgeht. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass diese Vergleichbarkeit bei einer eingehenden pharmazeutischen Betrachtung verneint werden muss. Auch hat die Klägerin bisher die Vergleichbarkeit der Wirkstoffe nicht durch eigene analytische Untersuchungen oder klinische Untersuchungen festgestellt. Demnach bedarf diese Frage - wie bereits im Zusammenhang mit der Anwendbarkeit der Monographie ausgeführt - einer erneuten sachkundigen Prüfung und Entscheidung durch das BfArM.

119

§ 24 d AMG ist vorliegend nicht anwendbar, weil § 24 b die speziellere Regelung enthält.

120

Die Kostenentscheidung beruht auf § 155 Abs. 1 VwGO, da die Klägerin hinsichtlich des Verpflichtungsantrags unterlegen ist, hinsichtlich des darin enthaltenen Bescheidungsantrags aber obsiegt hat. Da die mangelnde Spruchreife von der Beklagten zu vertreten ist, erscheint es angemessen, dieser den Hauptteil der Kosten aufzuerlegen, vgl. Kopp, VwGO, § 155 Rn. 2.

121

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 2 und Abs. 1 VwGO i.V.m. §§ 708 Nr. 11, 709 und 711 ZPO.

122

Die Kammer hat die Berufung nach § 124 a Abs. 1 i.V.m. § 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO zugelassen, weil das Urteil im Hinblick auf die rechtliche Bedeutung der Gemeinschaftsmonografien des HMPC und der Auslegung des § 24 b AMG grundsätzliche Bedeutung hat.