1

Tatbestand:

2

Die Klägerin greift mit der Klage die Auflagen M1 bis M6 im Nachzulassungsbescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 20.09.2007 für das homöopathische Fertigarzneimittel „Aranisan cor“ an.

3

Das streitgegenständliche Arzneimittel wurde am 22.06.1978 mit dem Anwendungsgebiet „Bronchial- und Herzasthma, pektanginöse Beschwerden, vegetative Dystonie, Föhn- und Witterungsempfindlichkeit, Koronarspasmen“ und 8 wirksamen Bestandteilen beim Bundesgesundheitsamt gemäß Art. 3 § 7 AMNG angezeigt.

4

Am 05.12.1989 wurde die Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG beantragt (sog. Kurzantrag). Am 02.04.1993 wurden weitere Zulassungsunterlagen eingereicht (sog. Langantrag).

5

Mit Mängelschreiben vom 03.03.2005 wurde der Klägerin u. a. die Stellungnahme zur Klinik, Pharmakologie und Toxikologie übersandt und zur Mängelbeseitigung eine Frist von 12 Monaten gesetzt. In der medizinischen Stellungnahme wurde eine Versagung der Nachzulassung angekündigt, weil das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft sei, die therapeutische Wirksamkeit nicht ausreichend begründet sei und eine ungenügende Kombinationsbegründung vorgelegt worden sei. Im Einzelnen wurde ausgeführt, aus den Monographien der Kommission D zu den Bestandteilen Belladonna und Convallaria sei eine Wirksamkeit bei den beanspruchten Indikationen nicht ableitbar. Wegen der Schwere der dem Anwendungsgebiet zugrundeliegenden Erkrankungen sei weiteres wissenschaftliches Erkenntnismaterial nach den „Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie“ der Kommission D vom 09.10.2002 erforderlich.

6

Mit Schreiben vom 16.12.2005, eingegangen beim BfArM am 22.12.2005, antwortete die Klägerin auf das  Mängelschreiben und nahm umfangreiche Änderungen im Nachzulassungsantrag vor. Die Verlängerung der Zulassung wurde nunmehr für die Wirkstoffe

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Atropa belladonna dil. D4                            1,00 ml

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Coffea arabica dil. D2                            0,3 ml

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Convallaria majalis UT                            0,25 ml

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Crataegus UT                                          1,00 ml

11

Selenicereus grandiflorus dil. D1              0,25 ml

12

und das Anwendungsgebiet “Nervös bedingte funktionelle Herz-Kreislauf-Störungen, insbesondere Herzrhythmusstörungen mit Unruhezuständen“ beantragt.

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In der Sitzung der Kommission D vom 13.09.2006 wurde die Verlängerung der Zulassung für das eingeschränkte Anwendungsgebiet „Besserung des Befindens bei nervös bedingten funktionellen Herz-Kreislauf-Störungen, insbesondere Herzklopfen“ befürwortet.

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Mit einem Anhörungsschreiben des BfArM vom 19.06.2007 wurde der Klägerin mitgeteilt, dass wegen eines weiteren, bisher nicht mitgeteilten Mangels beabsichtigt sei, die Verlängerung der Zulassung zu versagen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sei ungünstig und das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial entspreche nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Die Risiken beruhten auf dem Bestandteil Convallaria majalis Urtinktur (rechnerische Endkonzentration D1). Dieser Bestandteil entspreche nicht dem Monographie-Entwurf der Kommission D für Convallaria majalis, die die Darreichungsform flüssige Verdünnungen auf Zubereitungen ab D2 beschränke. Damit sei die Monographie nicht zum Beleg für Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Bestandteils geeignet.

15

Falls dieser Versagungsgrund durch eine Erhöhung der Verdünnung ausgeräumt werde, müsse jedenfalls eine Teilversagung des Anwendungsgebiets „Herzrhythmusstörungen mit Unruhezuständen“ erfolgen.

16

Falls die Klägerin eine Erhöhung der Verdünnungsstufe von Convallaria auf D1 oder D2 vornehme, seien die Aufnahme von Gegenanzeigen sowie von Hinweisen zu Vorsichtsmaßnahmen, Wechsel- und Nebenwirkungen, sowie Überdosierung erforderlich. Der Bestandteil Convallaria sei in niedrigen Verdünnungsstufen mit einer phytotherapeutischen Zubereitung vergleichbar. Die vorgeschlagene Tageshöchstdosis von 30 Tropfen habe bei einer Erhöhung der Verdünnungsstufe auf D2 einen zu geringen Abstand zu der phytotherapeutischen Erhaltungsdosis von Convallatoxin (Faktor 7,4), wobei dem Umstand, dass Convallaria außer Convallatoxin noch andere, stärker toxische Cardenolide enthalte, noch keine Rechnung getragen würde. Daher müssten die Monographien der Kommission E zu Convallaria herba (BAnz. Nr. 76 vom 23.04.1987 i.d.F. v. BAnz. Nr. 22 a vom 01.02.1990) sowie „Fixe Kombination aus Adoniskrautflüssigextrakt, Maiglöckchenkraut-,  Meerzwiebel- und Oleanderblättertrockenextrakt“ vom 24.09.1993 (BAnz. Nr. 180) herangezogen werden. Bei Erhöhung der Endkonzentration des Bestandteils Convallaria auf ab D4 seien die Hinweise nicht mehr erforderlich.

17

Die Dosierung sei an die aktuellen Dosierungsrichtlinien der Kommission D vom 12.06.2002 anzupassen.

18

Die Klägerin wurde aufgefordert, zu den genannten Punkten Stellung zu nehmen und entsprechende Unterlagen (Änderungsanzeige, korrigierte Antragsformulare und die aktualisierte pharmazeutische Dokumentation) innerhalb einer Frist von 4 Wochen vorzulegen. Abschließend wurde darauf hingewiesen, dass es sich nicht um ein Mängelschreiben gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG handele, sondern um eine Anhörung, die eine Verlängerung der Zulassung mittels Auflagen ermöglichen solle.

19

Mit Schreiben vom 12.07.2007 nahm die Klägerin zu dem Anhörungsschreiben Stellung und reichte eine Änderungsanzeige ein. Sie erklärte, dass der Bestandteil Convallaria majalis UT nur in einer Menge von 0,25 ml pro 10 ml Arzneimittel enthalten sei und damit rechnerisch in einer kleineren Konzentration als D2 vorhanden sei. Damit sei die Monographievorgabe erfüllt.

20

Die Anwendungsgebiete wurden entsprechend dem Vorschlag des BfArM beschränkt auf „Besserung des Befindens bei nervös bedingten funktionellen Herz-Kreislauf-Störungen, insbesondere Herzklopfen.“

21

Ferner nahm die Klägerin die im Anhörungsschreiben geforderten Formulierungen zu den Punkten „Gegenanzeigen“, „Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise“, „Wechselwirkungen“ und „Dosierung“ wie folgt auf:

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Gegenanzeigen:

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„Wann dürfen sie Aranisan cor nicht anwenden? Bei gleichzeitiger Therapie mit Digitalis-Glykosiden und bei Kaliummangelzuständen. Siehe auch unter Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise.“

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Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise:

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„Die Anwendung des Arzneimittels sollte nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen und ersetzt nicht die vom Arzt diesbezüglich verordneten Arzneimittel. Bei Schmerzen in der Herzgegend, die in die Arme, den Oberbauch oder in die Halsgegend ausstrahlen können, bei Atemnot und bei Wasseransammlung in den Beinen, sowie bei unklaren Beschwerden ist eine ärztliche Abklärung dringend erforderlich.

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Vorsicht bei Erregungsleitungsstörungen und i.v. Calcium-Therapie.“

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Wechselwirkungen:

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„Bei der gleichzeitigen Einnahme von Chinidin, Calcium, Arzneimitteln zur Entwässerung, Abführmitteln und bei Langzeittherapie mit Cortison-haltigen Arzneimitteln werden Wirkung und Nebenwirkungen verstärkt.“

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Dosierung:

30

„Soweit nicht anders verordnet, bei akuten Zuständen alle halbe bis ganze Stunde, höchstens 6 x täglich je 5 Tropfen einnehmen. Eine über eine Woche hinausgehende Anwendung sollte nur nach Rücksprache mit einem homöopathisch erfahrenen Therapeuten erfolgen. Bei chronischen Verlaufsformen 1 – 3 x täglich je 5 Tropfen einnehmen. Bei Besserung der Beschwerden ist die Häufigkeit der Einnahme zu reduzieren.

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Die Hinweise für den Fall der Überdosierung wurden teilweise übernommen und lauteten wie folgt:

32

„Wenn Sie eine größere Menge von Aranisan cor eingenommen als Sie sollten, kann die Anwendung des Arzneimittels zu einer Vergiftung durch die Maiglöckchen-Glykoside (Convallaria majalis) führen. Bei Überdosierung mit Maiglöckchen-Glykosiden sind die Symptome wie bei einer Digitalisvergiftung zu erwarten. Hauptsymptome sind Herzrhythmusstörungen, Übelkeit und Erbrechen, Sehstörungen, Benommenheit, Verwirrtheit und Halluzinationen. Bei Überdosierung benachrichtigen Sie bitte sofort einen Arzt. Er wird entscheiden, welche Gegenmaßnahmen ggf. erforderlich sind. Bei nur leichter Überdosierung reichen Absetzen des Präparates und eine sorgfältige Überwachung durch einen Arzt aus.“

33

Weitere Hinweise zur Reaktion auf Überdosierung und der Nebenwirkungshinweis „Übelkeit, Erbrechen, Herzrhythmusstörungen. Aussagen zur Häufigkeit können nicht gemacht werden.“ wurden nicht aufgenommen.

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In einem internen Bearbeitervermerk des BfArM vom 29.08.2007 wurde ausgeführt, dass das Arzneimittel nach der zutreffenden Berechnung der Klägerin in der Verdünnungsstufe D2 im Fertigarzneimittel vorhanden und damit monographiekonform sei. Es enthalte jedoch bei der jetzt beantragten maximalen Tagesdosis von 30 Tropfen 50 µg Cardenolide. Daher bestehe der Abstand der Tagesdosis zu der therapeutischen Erhaltungsdosis von Convallatoxin in Höhe des Faktors von 2,2, bei einer maximalen Tagesdosis von 15 Tropfen von 4,4. Es seien daher die bisher vorgeschlagenen Risikohinweise, die sich auf eine höhere Verdünnung bezogen hätten (Abstand zur phytotherapeutischen Dosis: 7,4) nicht ausreichend. Vielmehr seien die Hinweise wie bei Miroton (ENR 0006557) zu fordern. Die Akutdosierung sei zu streichen.

35

Mit Bescheid vom 20.09.2007 wurde die Verlängerung der Zulassung für das Anwendungsgebiet „Besserung des Befindens bei nervös bedingten funktionellen Herz-Kreislauf-Störungen, insbesondere Herzklopfen“ mit einer Reihe von Auflagen erteilt.

36

Insbesondere wurden unter den Ziffern M 1 bis M 6 Auflagen gemäß § 28 Abs. 2 AMG zur Aufnahme von zahlreichen Gegenanzeigen und Hinweisen auf Vorsichtsmaßnahmen, Wechselwirkungen und Nebenwirkungen und eine weitere Dosierungseinschränkung in die Packungsbeilage beigefügt, die erheblich über die bisher geforderten und von der Klägerin umgesetzten Hinweise hinausgingen. Wegen der Einzelheiten wird auf den Wortlaut des angefochtenen Bescheids Bezug genommen. Zur Begründung wurde angegeben, wegen des geringen Abstandes zur therapeutischen Erhaltungsdosis von Convallatoxin seien risikominimierende Hinweise wie bei phytotherapeutischen Arzneimitteln aufzunehmen. Die Formulierung entspreche weitgehend den Angaben zu den Referenzglykosiden Digoxin und Digitoxin. Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit der Herzglykoside im vorliegenden Arzneimittel sei auch mit vergleichbaren Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu rechnen. Die Angaben seien erforderlich, da systematische präparatespezifische Untersuchungen nicht vorlägen. Bei der beantragten Akutdosierung sei das Nutzen-Risiko-Verhältnis negativ zu beurteilen. Daher sei aus Sicherheitsgründen eine Reduzierung der Dosierung erforderlich.

37

Der Bescheid wurde am 26.09.2007 zugestellt. Am 24.10.2007 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie die Aufhebung der Auflagen F2, M1, M2, M3, M4, M5, M6, Q1, Q2, Q3 und Q4 beantragt hat.

38

Im Erörterungstermin vom 14.12.2009 ist die Klage bezüglich der Auflagen F2, Q1, Q2, Q3  und Q4 zurückgenommen worden.

39

Zur Begründung der Klage hat der Prozessbevollmächtigte der Klägerin vorgetragen:

40

Die von der Beklagten angeordneten Auflagen zur Aufnahme von Gegenanzeigen und Hinweisen zur Vorsichtsmaßnahmen, Wechselwirkungen und Nebenwirkungen führten zu einer erheblichen Einschränkung der Anwendung des Arzneimittels, die einer Teilversagung gleichkomme. Das Arzneimittel sei in dieser Form in der Selbstmedikation nicht mehr verwendbar. Diese Teilversagung sei rechtswidrig, weil die Beklagte die dort genannten Risiken nicht als Mangel gerügt und der Klägerin keine Gelegenheit zur Mängelbeseitigung gegeben habe.

41

Die Beklagte habe außerdem nicht hinreichend dargelegt, inwiefern die Angaben zur den Referenzglykosiden Digoxin und Digitoxin auf das Arzneimittel der Klägerin übertragbar seien.

42

Im Übrigen sei der Glykosidgehalt des Arzneimittels unbedenklich. Die Klägerin habe bereits dargelegt, dass das Arzneimittel den Bestandteil Convallaria in der Endkonzentration D 2 enthalte und damit monographiekonform sei. In der Monographie zu Convallaria majalis vom 06.07.1994 sei die ursprünglich monographierte Darreichungsform Urtinktur auf D2 geändert worden und zwar mit den Angaben, dass Gegenanzeigen, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen nicht bekannt seien. In der früheren Monographie sei lediglich eine Gegenanzeige bei einer gleichzeitigen Glykosidtherapie bis zur Sättigung, also nicht bei der niedrigeren Erhaltungsdosis, enthalten gewesen, die aber durch die Erhöhung der zulässigen Verdünnungsstufe entfallen sei. Selbst bei der ursprünglich zulässigen Urtinktur seien Nebenwirkungen in der Monographie nicht angegeben worden.

43

Das BfArM gehe aufgrund einer überzogenen worst-case-Betrachtung von einer nicht nachvollziehbaren Glykosidzufuhr aus und stelle das Arzneimittel praktisch mit einer pharmakotherapeutischen Glykosid (Digitalis)-therapie bei Herzinsuffizienz gleich, indem es die dort geforderten Angaben in der Gebrauchsinformation fordere. Mit diesen Angaben sei das Medikament in der Selbstmedikation nicht einsetzbar und müsste außerdem der Verschreibungspflicht unterstellt werden.

44

Der vom BfArM berechnete Glykosidgehalt von 50 µg in der Tagesdosis von 30 Tropfen sei nicht zutreffend. Vielmehr enthalte die Tageshöchstdosis nach den Berechnungen der Klägerin nur 9 µg. Denn es sei von einem Trocknungsverlust von 80 %, nicht von 60 % auszugehen. Außerdem sei auch der vom BfArM nun angenommene Cardenolidgehalt der Droge von 0,5 % nach den vorgelegten Materialien überhöht. In der Literatur würden überwiegend Zahlen zwischen 0,1 und 0,4 % genannt. Nach Hagers Handbuch betrage die Resorptionsrate bei Convallaria 10 %, nicht 30 %. Außerdem sei die hepatobiliäre Ausscheidung nicht berücksichtigt. Danach sei von einer effektiven Resorptionsquote von 12,5 % auszugehen. Der vom BfArM angenommene Umrechnungsfaktor von 2/9 von Digitoxin zu Convallatoxin (4-5 fach höhere Wirksamkeit) sei nicht belegt und nicht nachvollziehbar.

45

Nach der Berechnung der Klägerin komme man zu einer täglichen Wirkmenge von 5,13 µg. Dieser Wert liege auch deutlich unter dem Wert von 10 µg pro Tag, den die Beklagte im Erörterungstermin gefordert habe.

46

Ein Anfluten von herzwirksamen Glykosiden zu therapeutischen Plasmaspiegeln sei bei bestimmungsgemäßem Gebrauch bei diesen Mengen gar nicht denkbar. Zum Erreichen der Erhaltungsdosis sei gemäß der Packungsbeilage von Digimerck zunächst die Verabreichung einer 10-fach höheren Sättigungsdosis (laut Packungsbeilage: 150 – 300 µg Digitoxin)  über 2 – 3 Tage erforderlich. Die Höchstdosis von 5,13 µg, die weniger als den Zehnten Teil der Erhaltungsdosis betrage, werde hier aber nur akut, nämlich über 2 Tage gegeben. Demgegenüber sei nach der Literatur (Haffner u. a. „Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und Drogen“, 15. Aufl. 2010) eine vielfach höhere Dosierung bei der therapeutischen Gabe von Convallatoxin intravenös (200 µg Tagesdosis) und   bei der Gabe von g-Strophantin intravenös (250 µg) und oral (bis zu 24 mg = 2400 µg) gebräuchlich. Bei Miroton, das eine Kombination aus verschiedenen  phytotherapeutischen Zubereitungen mit Herzglykosiden darstelle, werde eine Tageshöchstdosis von 71,12 µg Herzglykoside verabreicht.

47

Dementsprechend seien Nebenwirkungen bei dem streitgegenständlichen Medikament nicht zu erwarten und sogar bei der bisher eingesetzten höheren Dosierung von 3 x 30 Tropfen täglich und bei über 9.000 verkauften Packungen seit 2002 nicht gemeldet worden. Das Arzneimittel sei ohne Beanstandungen seit 1968 im Verkehr. Von einem „Underreporting“ könne nicht ausgegangen werden, da erste Symptome einer Überdosierung Übelkeit und Erbrechen seien, die kurz nach der Einnahme erfolgten. Auch bei anderen Convallaria-Produkten seien laut BPI-Literaturpooling keine Nebenwirkungen bekannt. Die Nebenwirkungsmeldungen des BfArM, die im Klageverfahren vorgelegt worden seien, bezögen sich sämtlich auf Phytopharmaka, nicht aber auf homöopathische Zubereitungen. Darüberhinaus habe in den meisten Fällen eine Komedikation vorgelegen. Eine Kausalität sei nicht festgestellt worden.

48

Insgesamt seien daher die mit Änderungsanzeige vom 12.07.2007 vorgenommenen Änderungen in der Packungsbeilage zu Gegenanzeigen, Vorsichtsmaßnahmen, Wechselwirkungen und Dosierung ausreichend.

49

Die Forderungen der Beklagten seien auch insoweit nicht nachvollziehbar, als diese bereits einem anderen Medikament der Klägerin die Nachzulassung erteilt habe, das 2 ml Convallaria Urtinktur pro 100 ml enthalte und damit nur geringfügig in der Konzentration von dem streitgegenständlichen Medikament abweiche (Vocorwen Kreislauftropfen). Eine Ungleichbehandlung sei nicht gerechtfertigt.

50

Im Erörterungstermin vom 14.12.2009 hat die Klägerin ergänzend vorgetragen, es sei ohne weiteres möglich, den angegebenen Trocknungsverlust sowie den Cardenolidgehalt durch Untersuchungen zu belegen.

51

Weiterhin hat die Klägerin eine Auflistung vorgelegt, nach der in den letzten 20 Jahren der Trocknungsverlust an 13 Chargen jeweils über 80 % betragen habe (Anlage K 4, Beiakte 9). Der Trocknungsverlust werde chargenmäßig bestimmt, sei aber nicht spezifiziert.

52

In der ersten mündlichen Verhandlung am 24.08.2010 hat die Klägerin beantragt, die Auflagen M1 bis M 6 im Bescheid des BfArM vom 20.09.2007 aufzuheben.

53

Die Klägerin beantragt nunmehr,

54

die Auflagen M1 bis M6 im Zulassungsverlängerungsbescheid des BfArM vom 20.09.2007 für das Arzneimittel „Aranisan cor“ aufzuheben, soweit sie von der von der Klägerin beantragten Packungsbeilage in der Fassung vom 12.07.2007 abweichen,

55

hilfsweise, die Beklagte unter Aufhebung der Auflagen M1 bis M6, soweit sie von der von der Klägerin beantragten Packungsbeilage im Schreiben vom 12.07.2007 abweichen, zu verpflichten, über den Zulassungsverlängerungsantrag der Klägerin für das Arzneimittel „Aranisan cor“ hinsichtlich der Gegenanzeigen, der Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, der Dosierung, der Wechselwirkungen und der Nebenwirkungen unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.

56

Die Beklagte beantragt,

57

die Klage abzuweisen.

58

Sie ist der Auffassung, die in der mündlichen Verhandlung am 18.01.2010 gestellten Klageanträge wichen von den ursprünglich gestellten Klageanträgen ab und seien möglicherweise nicht zulässig. Insbesondere stelle die inhaltliche Beschränkung des Aufhebungsantrages eine teilweise Klagerücknahme dar.

59

Im Übrigen sei die Beklagte berechtigt gewesen, die angefochtenen Auflagen gemäß § 28 Abs. 2, § 105 Abs. 5a AMG anzuordnen. Soweit das Verwaltungsgericht nach den Ausführungen in der mündlichen Verhandlung vom 18.01.2010 fordere, dass ein Mängelverfahren vor Erlass der Auflagen durchgeführt werden müsse, habe ein ordnungsgemäßes Mängelverfahren stattgefunden. Die Anforderungen des Bundesverwaltungsgerichts in der Entscheidung vom 18.05.2010 - 3 C 25.09 – Rn. 17 seien erfüllt. Im Schreiben vom 19.06.2007 sei der Mangel benannt, die Gründe angegeben und Wege zur Beseitigung aufgezeigt worden. Insoweit werde auch auf die Rechtsprechung des Oberverwaltungsgerichts für das Land Nordrhein-Westfalen Bezug genommen ( Beschlüsse vom 01.12.2010 – 13 A 876/10 - , vom 07.08.2009 – 13 A 2362/08 - , vom 10.07.2009 – 13 A 3252/07 - ).

60

Die Auflagen seien aus Gründen der Arzneimittelsicherheit erforderlich. Das Arzneimittel enthalte aus dem Bestandteil Convallaria ein Gemisch aus herzwirksamen Glykosiden (Cardenolidglycoside) deren Leitsubstanz Convallatoxin sei. Eine Bestimmung der Höhe des Glykosidgehaltes des streitgegenständlichen Arzneimittels sowie des Trocknungsverlustes der Droge bei der Herstellung sei nicht erfolgt, jedenfalls aber bisher nicht belegt.

61

Bei der Annahme eines Trocknungsverlustes in Höhe von 60 % (Herstellungsvorschrift 3a HAB) seien in 30 Tropfen des Arzneimittels 25 µg Glykoside enthalten. Diese führten bei einer Resorption von 30 % zu einer Aufnahme von 7,5 µg und einer Wirkstärke von 33,75 µg (im Vergleich zu Digitoxin: 7,5  µg x 9/2 = 33,75) pro Tag. Bei der Annahme eines Trocknungsverlustes in Höhe von 80 % (unbelegte Herstellerangabe) seien in 30 Tropfen des Arzneimittels 9,45 µg Glykoside enthalten. Diese führten bei einer Resorption von 30 % zu einer Aufnahme von 2,8 µg und einer Wirkstärke von 12,75 µg (im Vergleich zu Digitoxin: 2,8 µg x 9/2 = 12,75 µg) pro Tag.

62

Die schulmedizinische Erhaltungsdosis von Digitoxin liege bei 50 µg pro Tag (bei über 60 Jahre alten Patienten). Demnach betrage die Zufuhr des streitgegenständlichen Medikaments, je nach Trocknungsverlust, 67,5 % (bei Zufuhr von 33,75 µg) oder 25,5 % (bei Zufuhr von 12,75 µg) der Erhaltungsdosis. Dies sei kein ausreichender Sicherheitsabstand, zumal Resorption und Empfindlichkeit starken inter- und intraindividuellen Schwankungen unterlägen. Da dem Therapeuten keine Informationen zum Gehalt an herzwirksamen Glykosiden zur Verfügung stünden, sei eine sichere Dosierung nicht gewährleistet. Zum Beleg dieser Argumentation werde auf Hagers Handbuch zu Convallaria (Anlage B1, Beiakte 4) und die Fachinformation zu dem Arzneimittel Digimerck (Digitoxin), (Anlage B2, Beiakte 4) Bezug genommen. Ferner hat die Beklagte auf Anforderung des Gerichts weitere Unterlagen zur Risikobewertung vorgelegt (Beiakte 11).

63

Aufgrund der erheblichen Risiken, die mit der Einnahme herzwirksamer Glykoside in der unkontrollierten Selbstmedikation verbunden seien, und im Hinblick auf das Anwendungsgebiet Herzklopfen, das umgangssprachlich auch die Symptomatik von Herzrhythmusstörungen umfasse, sei die Nutzen-Risiko-Abwägung negativ. Ein möglicher Widerruf der Zulassung werde überprüft.

64

Aus den Vorschriften über die Registrierung homöopathischer Arzneimittel könne entnommen werden, wann diese toxikologisch unbedenklich seien, nämlich wenn diese weniger als 1/100 der in der Allopathie verwendeten kleinsten Dosis der Wirkstoffe enthielten, bei deren Anwesenheit diese verschreibungspflichtig seien. Das vorliegende Arzneimittel enthalte aber mehr als 1/100 dieser kleinsten Dosis. Nach den Angaben von Haffner betrage die mittlere Tagesdosis von Convallatoxin intravenös 2 x 100 µg. Die in dem Arzneimittel enthaltene Tageshöchstmenge von 9,5 µg Herzglykosiden (nach Angaben der Klägerin) werde nach Hager wegen der geringen Dosis zu 30 % aufgenommen, sodass die maximale Tageszufuhr bei ca. 3 µg (2,85 µg) liege. Andere Resorptionsquoten seien von der Klägerin zu belegen. Dieser Wert übersteige die akzeptable Höchstmenge von 1/100 der angegebenen allopathischen Tagesdosis (1/100 von 200 µg = 2 µg). Hierbei sei noch nicht berücksichtigt, dass das Arzneimittel außerdem Selenicerus grandifl. enthalte, das ebenfalls für kardiotrope Wirkungen bekannt sei. Da der Nutzen des Mittels durch eine Reduzierung der Stoffmenge nicht gemindert würde, könne die Nutzen-Risiko-Abwägung nur dann positiv ausfallen, wenn ein Risiko sicher ausgeschlossen würde. Das sei nicht der Fall.

65

Im Erörterungstermin vom 14.12.2009 hat die Beklagte ergänzend vorgetragen, die Klägerin könne die Behauptung, dass die Erhaltungsdosis nicht erreicht werden könne, nicht mit Untersuchungen belegen. Insbesondere sei die Pharmakokinetik von Convallaria nicht bekannt. Die Wirkung von Herzglykosiden sei individuell sehr unterschiedlich und hänge von der Resorption und dem Elektrolytspiegel ab. Herzwirksame Glykoside wiesen eine sehr geringe therapeutische Breite auf. Bereits bei dem 1 1/2 fachen der Erhaltungsdosis müsse mit Nebenwirkungen gerechnet werden. Die Resorptionsquote hänge auch von der Höhe der Dosierung ab. Je geringer die Dosierung, je höher die Resorptionsquote. Die Beklagte halte auch bei einer Dosierung von maximal 15 Tropfen täglich an den Auflagen fest, da nicht bekannt sei, ob es möglicherweise zu einer Kumulierung des Wirkstoffs komme. Ein Verzicht auf die Auflagen sei erst bei einem Gehalt an herzwirksamen Glykosiden von weniger als 10 µg Digitoxin möglich

66

Im weiteren Verlauf des Verfahrens hat die Beklagte demgegenüber erklärt, eine theoretische Berechnung der toxikologisch unbedenklichen Dosis werde als nicht mehr ausreichend angesehen. Vielmehr müsse das Wirkäquivalent und damit die toxikologische Wirkung des Arzneimittels präparatespezifisch im Tierexperiment dargestellt werden. Insofern sei das Arzneimittel nicht hinreichend untersucht. Die vorgelegte Arbeit „Ente rale Resorption, biliäre Ausscheidung und entero-hepatische Kreislauf von Herzglykosiden bei der Ratte“ von 1964 sei nicht ausreichend. Weitere Untersuchungen der Klägerin seien jedoch in diesem Verfahren präkludiert.

67

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge sowie die übrigen von den Beteiligten eingereichten Unterlagen Bezug genommen.

68

                                          E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :

69

Soweit die Klägerin die Klage gegen die Auflagen F2, Q1, Q2, Q3 und Q4 zurückgenommen hat, war das Verfahren nach § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen.

70

Der Hauptantrag der Klägerin, die Auflagen M1 – M6 im Zulassungsverlängerungsbescheid des BfArM vom 20.09.2007 aufzuheben, soweit sie über die im Schreiben vom 12.07.2007 beantragte Gebrauchsinformation hinausgehen, ist zulässig, aber unbegründet.

71

Der Antrag ist als Anfechtungsklage nach § 42 Abs. 1 VwGO statthaft, da es sich nach der ständigen Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts bei den auf § 28 Abs. 2 AMG gestützten Regelungen zum Inhalt der Packungsbeilage in den Auflagen M1 bis M6 im Nachzulassungsbescheid um Auflagen im Sinne des § 36 Abs. 2 Nr. 4 VwVfG und damit um selbständig anfechtbare Nebenbestimmungen handelt,

72

vgl. zuletzt BVerwG, Urteil vom 18.05.2010 – 3 C 25.09 – mit weiteren Nachweisen.

73

Im Hinblick auf diesen Antrag liegt auch keine teilweise Klagerücknahme vor. Zwar enthält der in der mündlichen Verhandlung vom 18.01.2011 gestellte Klageantrag nach seinem Wortlaut eine Einschränkung im Vergleich zu dem in der Verhandlung vom 24.08.2010 gestellten Antrag. Bei dieser Einschränkung handelt es sich jedoch nur um eine Klarstellung. Denn der ursprüngliche Klageantrag, der unter Berücksichtigung des Klagebegehrens der Klägerin aus der Sicht eines verständigen, objektiven Empfängers auszulegen ist, war von vornherein nicht auf eine vollständige Beseitigung der risikorelevanten Angaben in der Packungsbeilage gerichtet. Vielmehr bezog sich der ursprüngliche Antrag erkennbar auch nur auf eine Aufhebung der Auflagen, soweit diese von der zuletzt beantragten Packungsbeilage abwichen. Es wäre widersprüchlich, mit der Klage eine Aufhebung von Angaben in der Gebrauchsinformation zu fordern, die man zuvor selbst beantragt hat. Hinzutritt, dass die Klägerin die beantragte Gebrauchsinformation auch durch eine Änderungsanzeige faktisch umgesetzt hat und das Arzneimittel mit diesem Inhalt in den Verkehr bringt. Ein Antrag auf Aufhebung der beantragten Packungsbeilage wäre auch mangels Rechtsschutzbedürfnis unzulässig.

74

Die Anfechtungsklage ist jedoch unbegründet. Nach § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO hebt das Gericht den Verwaltungsakt insoweit auf, als der Verwaltungsakt rechtswidrig ist und der Kläger dadurch in seinen Rechten verletzt ist.

75

Zwar sind die angeordneten Auflagen zur Änderung der Packungsbeilage im vorliegenden Fall rechtswidrig. § 28 Abs. 2 AMG ermächtigt nicht zu Zulassungsbeschränkungen, sondern nur zu Anpassungen der Informationstexte an das zugelassene Arzneimittel,

76

vgl. BVerwG, Urteile vom  18.05. 2010 – 3 C 25.09 – Rn. 15, vom 18.03.2010 – 3 C 19.09 - , vom19.11.2009 – 3 C 10.09 – und vom 21.06.2007 – 3 C 39.06 - .

77

Bei den streitgegenständlichen Auflagen handelt es sich um Zulassungsbeschränkungen, da diese absolute und relative Gegenanzeigen in der Gestalt von „Vorsichtsmaßnahmen“ (M1 – M3), Wechselwirkungen (M4), Nebenwirkungen (M 6) und die Dosierung (M5) betreffen und damit wesentliche Merkmale des Arzneimittels nach § 22 Abs. 1 Nr. 7, 8, 9 und 10 AMG.

78

Darüberhinaus können die angefochtenen Regelungen im vorliegenden Fall auch nicht isoliert betrachtet werden. Sie bilden vielmehr nach dem erkennbaren Willen der Behörde und auch in ihrer Auswirkung auf den Charakter des Arzneimittels eine Gesamtregelung, die den vom BfArM angenommenen Risiken aus Convallaria durch sich gegenseitig ergänzende Beschränkungen und Hinweise Rechnung tragen soll. Aus dem internen Vermerk vom 29.08.2007 ergibt sich, dass das BfArM die angeordneten Einschränkungen und Hinweise komplett aus der Packungsbeilage für das Arzneimittel „Miroton“ entnommen hat, einem phytotherapeutischen Kombinationspräparat mit herzglykosidhaltigen Drogenzubereitungen, das auch einen Extrakt aus Maiglöckchenkraut enthält.

79

Aufgrund der Vielzahl von Gegenanzeigen, Einschränkung auf die Anwendung unter ärztlicher Überwachung bei zahlreichen Vorerkrankungen oder Störungen, Warnung vor wirkungsverstärkenden Wechselwirkungen mit einer Vielzahl anderer, weit verbreiteter Medikamente und der Warnung vor erheblichen Nebenwirkungen einschließlich Herzrhythmusstörungen kommt praktisch eine Anwendung in der Selbstmedikation, aber auch durch Verordnung homöopathisch orientierter Mediziner kaum noch in Betracht, weil das Arzneimittel nicht mehr dem Bild eines „milden“, verträglichen homöopathischen Mittels entspricht. Die angeordneten Zulassungsbeschränkungen kommen daher in ihrer Gesamtheit einer Versagung der Nachzulassung ziemlich nahe.

80

Derartige Zulassungsbeschränkungen stellen rechtlich eine Teilversagung der beantragten Zulassung dar, die nur in der Zulassungsentscheidung selbst getroffen werden kann, aber nicht durch Auflagen zur Packungsbeilage. Die Zulassungsentscheidung als solche enthält jedoch im vorliegenden Fall keinerlei Einschränkungen, da sie nach ihrem Wortlaut auf der Grundlage der eingereichten Unterlagen und Angaben des Antragstellers und damit antragsgemäß ergangen ist. Vom Antrag abweichende Angaben zu Gegenanzeigen, auch in Form von „Vorsichtsmaßnahmen“, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen und zur Dosierung sind daher von der Auflagenbefugnis des § 28 Abs. 2 AMG oder anderen Auflagenermächtigungen nicht gedeckt und rechtswidrig,

81

vgl. BVerwG, Urteil vom 18.05.2010 – 3 C 25.09 – Rn. 15.

82

Eine Aufhebung der Auflagen kann jedoch nicht erfolgen, weil sie nicht von dem Grundverwaltungsakt, der Zulassungsentscheidung, abgetrennt werden können. Dies wäre nur möglich, wenn bei einer Abtrennung und Aufhebung die verbleibende Zulassungsentscheidung ohne die Auflagen rechtmäßig bestehen könnte. Hierbei ist die Prüfung allerdings thematisch beschränkt auf den Gegenstand der Auflage.

83

vgl. BVerwG, Urteil vom 18.05.2010 – 3 C 25.09 – Rn. 16 .

84

Gegenstand der angeordneten Auflagen sind die Risiken, die sich nach Auffassung des BfArM aus einem zu geringen Abstand zu therapeutischen Dosen des Bestandteils Convallaria Urtinktur ergeben. Insoweit hat sich das BfArM im Anhörungsschreiben vom  19.06.2007 und im Verlängerungsbescheid darauf berufen, dass präparatespezifische Untersuchungen fehlten, das vorgelegte anderweitige Erkenntnismaterial nicht dem Stand der Wissenschaft entspreche und das Medikament bei einer Anwendung in dem beantragten Umfang ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweise. Damit sind die Auflagen thematisch beschränkt auf die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 5 AMG im Hinblick auf den Bestandteil Convallaria, die auch im Nachzulassungsverfahren gemäß § 105 Abs. 4 f AMG Anwendung finden.

85

Im vorliegenden Fall lässt die Kammer ausdrücklich offen, ob einer Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels mit der am  12.07.2007 beantragten Packungsbeilage der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG entgegenstehen würde, also ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis vom BfArM hinreichend dargelegt worden ist. Insbesondere stellt sich die Frage, ob ein realistisches Risiko aus einem Vergleich mit der Erhaltungsdosis von Digitoxin abgeleitet werden kann.

86

Ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis ergibt sich auch nicht bereits aus der Regelung in Art. 14 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG vom 06.11.2001 (Abl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67). Danach können nur homöopathische Arzneimittel in ein besonders vereinfachtes Registrierungsverfahren einbezogen werden, die einen Verdünnungsgrad aufweisen, der die Unbedenklichkeit garantiert. Dieser ist insbesondere nicht gegeben, wenn das Arzneimittel mehr als 1 % der in der Allopathie verwendeten kleinsten Dosis eines Wirkstoffs enthält, der verschreibungspflichtig ist.

87

Diese Vorschrift ist hier nicht anwendbar. Im vorliegenden Verfahren ist nicht die Registrierung, sondern die Verlängerung der fiktiven Zulassung beantragt. Darüberhinaus enthält das Arzneimittel keinen Wirkstoff, der verschreibungspflichtig ist. Verschreibungspflichtig sind nach Anlage 1 zu § 1 AMVV Convallaria-Glykoside, also aus Convallaria gewonnene Einzelstoffe, jedoch keine Zubereitungen aus der Gesamtdroge Convallaria majalis.

88

Unabhängig davon kann dieser Regelung zwar in der Regel eine inhaltliche Bewertung der Unbedenklichkeit homöopathischer Arzneimittel entnommen werden. Diese beschränkt sich jedoch darauf, dass eine Unbedenklichkeit ohne weitere Prüfung allein aus dem Verdünnungsgrad entnommen werden kann, wenn die beschriebenen Grenzwerte eingehalten werden. Nur bei derartigen risikolosen Arzneimitteln soll das vereinfachte Registrierungsverfahren zulässig sein. Daraus ergibt sich jedoch umgekehrt nicht automatisch, dass bei Überschreitung der Werte ein Risiko besteht. Vielmehr ist im Nachzulassungsverfahren von homöopathischen Arzneimitteln die Unbedenklichkeit ebenso wie bei allopathischen Arzneimitteln durch Vorlage entsprechender Prüfungen oder anderweitigem Erkenntnismaterial zu den im Präparat verwendeten Substanzen unter Berücksichtigung der medizinischen Erfahrungen der homöopathischen Therapierichtung zu belegen, § 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3, Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 und Satz 2 AMG, Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11.10.2004 (BAnz. S. 22037), Erster Abschnitt, Absatz 7,

89

vgl. auch BVerwG, Urteil vom 16.10.2008, - 3 C 24/07 – Rn. 17 (zur Wirksamkeits- und Kombinationsbegründung).

90

Die Zulassungsverlängerung kann jedoch ohne die verfügten Auflagen nicht rechtmäßig bestehen bleiben, weil ihr der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG entgegensteht. Das streitgegenständliche Arzneimittel ist nicht ausreichend geprüft bzw. das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG entspricht nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Bei diesem Versagungsgrund muss das BfArM nicht nachweisen, dass ein unvertretbares Risiko besteht, sondern lediglich darlegen, dass die zur Unbedenklichkeit eingereichten Unterlagen nicht den aktuellen wissenschaftlichen Standards entsprechen,

91

vgl. BVerwG, Urteil vom 18.05.2010 – 3 C 25.09 -; OVG NRW, Urteil vom 02.12.2010 – 13 A 489/08 - .

92

Nach § 22 Abs. 2 Nr. 2 und Nr. 3 AMG sind im Zulassungsverfahren die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Versuche sowie die Ergebnisse der klinischen Prüfungen oder sonstigen ärztlichen Erprobung vorzulegen. An deren Stelle kann nach § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG bei bekannten Wirkstoffen auch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, wenn dieses in Gewicht und Bedeutung der klinischen Prüfung entspricht,

93

vgl. OVG NRW, Urteil vom 23.05.2007 – 13 A 328/04 – und Beschluss vom 16.12.2008 – 13 A 2085/07 -; Beschluss vom 26.08.2009 – 13 A 4556/06 - .

94

Diese Vorschriften gelten auch bei der Nachzulassung homöopathischer Arzneimittel unter Berücksichtigung der Besonderheiten dieser Therapierichtung, § 22 Abs. 3 Satz 2 AMG. Insbesondere entbindet die Vorschrift in § 105 Abs. 4 Satz 2 AMG den Antragsteller nicht von der Vorlage entsprechenden Erkenntnismaterials. Dort ist lediglich geregelt, dass es in Abweichung von den allopathischen Arzneimitteln bei der früheren Rechtslage bleiben sollte, die eine zeitlich gestaffelte Vorlage der Unterlagen vorsah. Danach sollte die Zulassungsbehörde zunächst auf der Grundlage der Aufbereitungsmonographien über die Verlängerung entscheiden. Nur wenn Aufbereitungsmonographien nicht vorlagen oder keine hinreichende Bewertung ermöglichten, sollte im Mängelbeseitigungsverfahren weitergehendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden,

95

              vgl. BVerwG, Urteil vom 16.10.2008 – 3 C 23.07 – .

96

Im vorliegenden Verfahren hat die Klägerin keine eigenen toxikologischen oder klinischen Prüfungen mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel oder mit dem Wirkstoff Convallaria Urtinktur vorgelegt. Sie hat sich im Hinblick auf die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit allein auf die Aufbereitungsmonographien der Kommission D berufen. Aus den Monographien zu Convallaria vom 19.09.1985 (BAnz. Nr. 190 a vom 10.10.1985), vom 16.01.1989 (BAnz. Nr. 16 vom 24.01.1989) und aus dem Monographieentwurf vom 06.07.1994 lässt sich jedoch keine ausreichende Bewertung der Unbedenklichkeit der von der Klägerin verwendeten Convallariazubereitung in der beantragten Dosierung ableiten.

97

Nach der ständigen Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts handelt es sich bei den Aufbereitungsmonographien der Kommission D um antizipierte Sachverständigengutachten, die den jeweiligen wissenschaftlichen Erkenntnisstand auf dem Gebiet der Homöopathie wiedergeben,

98

vgl. BVerwG, Beschluss vom 08.01.2007 – 3 B 16.06 -, Urteil vom 16.10.2008

99

– 3 C 23.07 -; Urteil vom 19.11.2009 – 3 C 10.09 -.

100

Im vorliegenden Fall bestehen bereits Zweifel, ob eine abschließende Stellungnahme der Kommission D zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von homöopathischen Convallariazubereitungen überhaupt vorliegt. Aus dem Entwurf von 1994 wird ersichtlich, dass die Kommission an den früheren Monographien von 1985 und 1989, die auch eine Anwendung der Urtinktur und der Verdünnungsstufe D1 vorsahen, nicht mehr festhalten wollte. Denn in dem Entwurf wurden orale und lokale Zubereitungen auf Verdünnungsstufen ab D2, Parenteralia auf Verdünnungsstufen ab D4 beschränkt. Der Entwurf vom 06.07.1994 wurde jedoch infolge der Einstellung der Aufbereitungsarbeit am 16.08.1994 aufgrund des 5. Änderungsgesetzes vom 09.08.1994 nicht mehr verabschiedet, sodass eine endgültige Beurteilung und Beschlussfassung nicht vorliegt,

101

              vgl. VG Köln, Urteil vom 15.06.2010 – 7 K 2977/07 -, nicht rechtskräftig.

102

Selbst wenn man jedoch in der Freigabe zur Vorpublikation in der 76. Sitzung der Kommission D vom 06.07.1994 eine ausreichende Willensbildung der Kommission sehen sollte, ist weder das BfArM noch das Gericht an die seinerzeitige Bewertung gebunden. Denn die Stellungnahmen der Kommission sollten nur eine Entscheidungshilfe für die zuständige Bundesoberbehörde darstellen. Dies ergibt sich aus § 25 Abs. 7 Satz 4 und 5 AMG in der Fassung vom 24.08.1976 (BGBl. I S. 2445) wonach die Bundesoberbehörde zwar auf der Grundlage der Ergebnisse der Aufbereitungsarbeit entscheiden sollte, aber bei Vorliegen einer entsprechenden Begründung auch davon abweichen durfte. Damit verbleibt letztlich die Verantwortung für die Zulassungsentscheidung allein bei der Behörde. Ebenso sind die Erkenntnisse der Kommission D im verwaltungsgerichtlichen Verfahren einer inhaltlichen Kontrolle nicht entzogen,

103

vgl. BVerwG, Urteil vom 19.11.2009 – 3 C 10.09 – Rn. 26, 29; OVG NRW, Urteil vom 02.12.2010 – 13 A 489/08 -.

104

Im vorliegenden Fall hat das BfArM mit den vorgelegten Unterlagen hinreichend begründet und nachgewiesen, dass der Monographieentwurf der Kommission D von 1994 eine Feststellung der Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels nicht ermöglicht. Die toxikologische Bewertung ist nicht nachvollziehbar. Es fehlt eine stichhaltige Begründung der Unbedenklichkeit. Die Datenlage war – und ist – für homöopathische Zubereitungen aus Convallaria hinsichtlich der herzwirksamen Bestandteile lückenhaft und damit für eine ausreichende Bewertung nicht geeignet,

105

vgl. auch Kirchner/Werner/Knöss: „Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität homöopathischer Arzneimittel“, A & R 2010, 108, 110 zur Verwertbarkeit der D-Monographien.

106

Die Heraufsetzung der Verdünnungsstufe im Monographieentwurf vom 06.07.1994 beruhte auf einem Vorschlag der Arbeitsgruppe Toxikologie der Kommission D in der Sitzung vom 05.07.1994 (vgl. Beiakte 11). Im Protokoll der Arbeitsgruppensitzung wurde zur Begründung ausgeführt, dass diese Änderung “aufgrund der Vergleichbarkeit der toxikologischen Eigenschaften der Convallaria-Glykoside mit denen der Strophantus-Glykoside“ erfolge. Zu Strophantus gratus wurde erläutert, dass die bisherige Einschränkung für orale Darreichungsformen von Verdünnungsstufen „ab D4“ auf „ab D2“ geändert werde. Damit werde einem entsprechenden Votum der Anwender in der 75. Sitzung der Kommission D gefolgt. Im Protokoll der 75. Sitzung der Kommission D vom 19.04.1994 (Anlage zum Sitzungsprotokoll vom 18.01.2011) heißt es zu Strophantus gratus:

107

„Die Anwender in der Kommission stellen fest, daß Strophantus gratus ... in der Praxis in Potenzstufen ab D2 bis D4 angewandt wird.“

108

Aus den Protokollen der Kommission D lässt sich also nur entnehmen, dass die zulässigen Verdünnungsstufen von Convallaria wegen der vergleichbaren toxikologischen Eigenschaften an die – gleichzeitig geänderten - Verdünnungsstufen von Strophantus angepasst wurden. Die bei diesem Stoff vorgesehenen Verdünnungsstufen beruhten offenbar auf der üblichen Anwendungspraxis.

109

Diese Begründung ist zur Feststellung einer Unbedenklichkeit von homöopathischen Zubereitungen von Convallaria in der Verdünnungsstufe D2 nicht ausreichend. Es ist nicht ersichtlich, dass die Anwendungserfahrung zu Strophantus oder Convallaria auch im Hinblick auf eventuelle Nebenwirkungen in der erforderlichen Form wissenschaftlich aufbereitet und dokumentiert  wurde, die das Gewicht und die Bedeutung einer klinischen Prüfung hat. Dies lässt sich insbesondere den von der Kommission D verwendeten Lehrbüchern zur Homöopathie und Pflanzenkunde nicht entnehmen.

110

Auch die toxikologische Vergleichbarkeit der pflanzlichen Drogenzubereitungen von Strophantus und Convallaria ist schon nach den bereits damals vorliegenden Unterlagen nicht zweifelsfrei. Zwar sind die isolierten Herzglykoside in ihrer pharmakodynamischen Wirkung (qualitative Wirkung) auf die Herztätigkeit vergleichbar. Die Wirkstärke (quantitative Wirkung) und die Pharmakokinetik, also die Aufnahme, Verteilung und Abbau sowie Ausscheidung sind jedoch unterschiedlich (Hager, 5. Auflage 1992, S.1104 und 982, Beiakte 8). Beispielsweise haben die Leitsubstanzen g-Strophantin (2-5 %) und Convallatoxin (10 – 30 %) sehr unterschiedliche Resorptionsquoten, die bei einer oralen Verabreichung zu einer unterschiedlichen Wirkmenge führen und damit die toxischen Wirkungen beeinflussen können (vgl. Hänsel, S. 12, Beiakte 8; Hager, 5. Auflage 1992, S. 982, Beiakte 8).

111

Eine weitere Begründung oder toxikologische Bewertung fehlt. Die in den Unterlagen der Kommission D vorhandene Empfehlung der DHU vom 26.10.1993, die Verdünnungsstufe bei Convallaria auf D2 zu erhöhen (Bl. 76 Beiakte 8), ist ohne nähere Erläuterung nicht nachvollziehbar. Sie beruht auch auf einer Ermittlung des Glykosidgehalts einer Urtinktur der DHU und ist auf andere Zubereitungen wegen des schwankenden Glykosidgehalts und -zusammensetzung der verwendeten Ausgangsdrogen, s. u., nicht übertragbar.

112

Die undatierte Materialsammlung und Bewertung von Stockebrand (Bl. 92 ff. Beiakte 8) ist vermutlich Grundlage der früheren Monographien aus den 80er Jahren gewesen. Sie listet Verdünnungsstufen in der homöopathischen Literatur zwischen Urtinktur und C4 auf (Ziff. 88: Dosierung) und geht von toxikologischer Unbedenklichkeit aus, weil Convallariaglykoside nach Leeser sehr schnell abgebaut und schlecht resorbiert würden (vgl. Ziff. 86: Toxikologie). Nach Stauffer bestehe eine große therapeutische Breite, Vergiftungen seien erst bei sehr großen Gaben zu befürchten.

113

Diese Bewertung hält jedoch einer genaueren Untersuchung schon nach den im Jahr 1994 verfügbaren Unterlagen nicht stand. Tatsächlich war und ist die Datenlage zur toxikologischen Beurteilung von Convallariazubereitungen sehr lückenhaft. Nach Hager ( Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 5. Auflage 1992, S. 979 ff., Beiakte 8) lagen zur Pharmakologie, Pharmakokinetik und Toxikologie nur ältere Untersuchungen und fast ausschließlich zu Convallatoxin vor. Es ist jedoch nicht hinreichend untersucht, ob die zu Convallatoxin vorliegenden Daten auf die homöopathische Zubereitung der Gesamtdroge übertragen werden können.

114

Zum einen ist unklar, in welcher Menge Convallatoxin überhaupt in der Droge und damit auch in der Zubereitung enthalten ist. Nach Hager (a.a.O.) enthält die Droge - neben anderen Pflanzenstoffen - ein Gemisch von über 40 herzwirksamen Glykosiden in einer Menge von 0,1 bis 0,5 %. Convallatoxin ist in diesem Gemisch mit einem Anteil zwischen 4 und 40 % des Gesamtglykosidgehalts, abhängig von Herkunft und Erntezeit der Droge, vertreten. Es ist also nicht unbedingt das Hauptglykosid (Hager, a.a.O., S. 980).

115

Zum anderen ist die Vergleichbarkeit der pharmakokinetischen Eigenschaften von Convallatoxin auf diejenigen des Glykosidgemischs nicht durch experimentelle Untersuchungen belegt und damit fraglich (Hager, a.a.O., S. 982). Die Aufnahme der Cardenolide kann zudem durch andere in Convallaria enthaltene Pflanzenstoffe, z. B. Saponine, beeinflusst werden (Hager, a.a.O., S. 982). Die Vergleichbarkeit der toxischen Wirkstärke ist ebenfalls zweifelhaft. Im Meerschweinchentest war der Glykosidkomplex von Convallaria wesentlich toxischer als das reine Convallatoxin (Hager, a.a.O., S. 983). Die Angaben zur Resorptionsquote des Convallatoxins schwanken zwischen 10 % und 30 % im Tierversuch, sodass auch bei Übertragbarkeit auf die homöopathische Zubereitung nicht ohne weiteres von einer sehr geringen Resorption ausgegangen werden kann. Schließlich bestehen weitere Unsicherheiten bei der Übertragung der Daten aus Tierversuchen auf den Menschen.

116

Die in der verwendeten Literatur vertretene Auffassung, dass Vergiftungsfälle durch Convallaria wegen der geringen Resorption selten seien, sagt nichts über die Risiken eines Arzneimittels bei Daueranwendung aus, das möglicherweise durch Vorerkrankungen oder Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten erhöht ist. Die Feststellung von Stauffer, dass es nur bei großen Gaben zu Bradykardien komme, ist zu unbestimmt.

117

Damit beruht der Monographieentwurf von 1994 aber nur auf einer groben Abschätzung des toxikologischen Risikos auf der Basis der unzureichenden tierexperimentellen Daten zu Convallatoxin, Erfahrungswerten aus der homöopathischen Literatur und der Anwendererfahrung der Kommission D mit Convallaria-Produkten und ähnlichen Präparaten (Strophantus).

118

Dies ist jedoch im vorliegenden Fall wegen des toxischen Potentials des Wirkstoffs und der Nähe der Verdünnung D2 zu pharmakologisch wirksamen Dosierungen nicht ausreichend, um die Unbedenklichkeit festzustellen.

119

Das BfArM hat hinreichend dargelegt, dass es sich bei den in Convallaria-Zubereitungen enthaltenen Herzglykosiden um Wirkstoffe mit sehr geringer therapeutischer Breite handelt, sodass bei pharmakologischen Dosierungen die Gefahr einer mit Nebenwirkungen verbundenen Überdosierung oder die Gefahr einer Wirkungsverstärkung durch andere, häufig verwendete Medikamente oder bei Vorerkrankungen sehr hoch ist. Zu den Nebenwirkungen gehören neben Übelkeit und Erbrechen, Kopfschmerzen, Benommenheit, Störungen des Farbsehens auch Herzrhythmusstörungen (HagerRom 2006, S. 5, Beiakte 4). Hinzu kommt eine große Schwankungsbreite in der individuellen Empfindlichkeit auf Herzglykoside, die auch bei einer Person infolge von Elektrolytverschiebungen wechselhaft sein kann. Bei einer Therapie mit Herzglykosiden muss daher eine individuelle Einstellung der Dosierung mit Hilfe einer Wirkspiegelbestimmung im Blut stattfinden (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, Anlage B5, Beiakte 11). Wegen dieser therapeutischen Unsicherheiten werden daher heute  in der allopathischen Therapie nur noch die gut untersuchten Reinglykoside, also die isolierten Einzelstoffe, und keine pflanzlichen Zubereitungen mit unbekannter Zusammensetzung und Pharmakokinetik eingesetzt. Dies hat die Klägerin nicht bestritten.

120

Sie hat auch bisher nicht belegt, dass diese Risiken bei der von ihr beantragten Dosierung ausgeschlossen sind. Die Klägerin kann die ihr grundsätzlich obliegende Verpflichtung, die Unbedenklichkeit des beantragten Arzneimittels durch präparatespezifische Untersuchungen oder anderes Erkenntnismaterial zu belegen, nur abwenden, wenn sie darlegt, dass pharmakodynamische bzw. toxische Wirkungen der Herzglykoside bei dem streitgegenständlichen Medikament in der beantragten Dosierung in keinem Fall auftreten können. Insbesondere ergibt sich aus der von der Klägerin vorgelegten theoretischen Berechnung der täglichen Wirkmenge kein zuverlässiger Sicherheitsabstand zu pharmakologisch wirksamen Dosierungen, die weitere Untersuchungen entbehrlich machen würden.

121

Zum einen beruht die Berechnung der Klägerin auf unsicheren Grundlagen. Der Glykosidgehalt wurde nicht labortechnisch ermittelt, sondern mit Hilfe von Literaturangaben (Hager) und einem – bislang nicht hinreichend nachgewiesenen Trocknungsverlust – berechnet. Die Wirkstärke des Glykosidgemischs ist unbekannt. Die Pharmakokinetik von Convallariazubereitungen ist unbekannt. Die hierzu auch aktuell verfügbaren Daten aus der Literatur (HagerRom 2006, Anlage B1, Beiakte 4, Lauterbach et al. 1964, Beiakte 7) beruhen auf Untersuchungen mit dem Einzelstoff Convallatoxin, die nicht ohne weiteres übertragbar sind.

122

Zum anderen ist unklar, welches die geringste Dosierung ist, bei der pharmakodynamische bzw. schädliche Wirkungen einer Convallariazubereitung (LOEL, LOAEL) auftreten. Die Beklagte hat unbestritten dargelegt, dass es eine Festlegung des unteren Werts einer solchen Dosierung nicht gibt und dass dieser auch nicht von üblichen therapeutischen Dosen abgeleitet werden kann (Schriftsatz vom 18.10.2010, Bl. 194 d. A.). Insbesondere dürfte eine Ableitung von der geringsten therapeutischen Dosierung der isolierten Einzelstoffe (Convallatoxin, g-Strophantin, Digitoxin) zweifelhaft sein, weil deren Wirkstärke und pharmakokinetischen Eigenschaften unterschiedlich sind und auf das Glykosidgemisch der Convallaria nicht übertragen werden können. Demnach kann ein ausreichender Sicherheitsabstand auch mangels geeigneter Bezugsgröße nicht festgestellt werden.

123

Weitere Untersuchungen zur Unbedenklichkeit wären weiterhin dann entbehrlich, wenn aufgrund der Verdünnungsstufe des Medikaments ein Risiko mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen wäre. Pharmakodynamische Wirkungen und damit toxische Wirkungen sind – unabhängig vom Wirkstoff – in der Regel aber erst ab einer Verdünnungsstufe von D4 ausgeschlossen, vgl. Art. 14 Richtlinie 2001/83/EG, § 39 Abs. 2 Nr. 5b AMG, § 5 AMVV. Der Bestandteil Convallaria liegt aber nach den Berechnungen der Klägerin in der Endkonzentration des Medikaments in einer rechnerischen Verdünnungsstufe zwischen D2 und D3 vor.

124

Weitergehende Untersuchungen sind auch nicht deshalb entbehrlich, weil für das streitgegenständliche Medikament und andere homöopathische Zubereitungen Nebenwirkungen bisher nicht gemeldet wurden und auch in der Literatur nicht bekannt sind. Zwar ist bei der Beurteilung eines Arzneimittelrisikos die langjährige unbeanstandete Marktpräsens zu berücksichtigen,

125

vgl. OVG Berlin, Urteil vom 16.09.1999 – 5 B 34.97 - und OVG NRW, Urteil vom 02.12.2010 – 13 A 489/08 - .

126

Diese führt im vorliegenden Fall jedoch nicht dazu, die Sicherheit und Nebenwirkungsfreiheit des Arzneimittels allein aufgrund der langen Anwendungspraxis anzunehmen. Hierbei ist von Bedeutung, dass die Zahl der verkauften Packungen von 2002 bis 2007 mit ca. 10.000 im Vergleich zu anderen Medikamenten sehr überschaubar ist. Darüberhinaus ist es wissenschaftlich anerkannt, dass das System der spontanen Nebenwirkungsmeldungen eine erhebliche Dunkelziffer einschließt, weil die überwiegende Zahl der Nebenwirkungen nicht gemeldet und dokumentiert werden. Im vorliegenden Fall tritt hinzu, dass Nebenwirkungen wie Herzrhythmusstörungen möglicherweise nicht mit dem Medikament in Verbindung gebracht werden, weil das Medikament gerade bei Herzbeschwerden angewendet wird und daher vom Patienten als Beschwerden der vorhandenen Erkrankung gedeutet werden können. Auch Übelkeit und Erbrechen werden nicht ohne weiteres mit der Einnahme eines Medikaments in Zusammenhang gebracht, sondern können auch mit häufig vorkommenden Magen-Darm-Infektionen verwechselt werden, zumal der Anwender eines homöopathischen Medikaments nicht mit Nebenwirkungen rechnet.

127

Die Unbedenklichkeit des Medikaments ergibt sich auch nicht aus der Zulassung des ähnlich zusammengesetzten Medikaments „Vocorwen“ Kreislauftropfen. Die Entscheidung über die Nachzulassung eines Arzneimittels ist allein an den objektiven Zulassungsvoraussetzungen auszurichten. Einen Gleichbehandlungsanspruch darauf, dass ein in einem anderen Verfahren gemachter Fehler im vorliegenden Fall wiederholt wird, gibt es nicht,

128

vgl. OVG NRW, Beschluss vom 10.07.2009 – 13 A 3252/07 – und Beschluss vom 29.12.2009 – 13 A 2994/08 -.

129

Damit ist eine endgültige Aufhebung der die Zulassung einschränkenden Auflagen M1 bis M6 nicht möglich, weil der Fortbestand der beantragten und erteilten Zulassung ohne die Einschränkungen nicht rechtmäßig wäre. Ihr steht derzeit der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG entgegen. Der Hauptantrag der Klägerin war damit abzuweisen.

130

Der Hilfsantrag der Klägerin, die Beklagte unter Aufhebung der streitgegenständlichen Auflagen zu verpflichten, über die von den Auflagen betroffenen Zulassungseinschränkungen erneut zu entscheiden, ist dagegen zulässig und begründet.

131

Die Stellung eines zusätzlichen Hilfsantrags in der mündlichen Verhandlung vom 18.01.2011 war prozessrechtlich zulässig. Es spricht viel dafür, dass das mit dem Hilfsantrag verfolgte Rechtsschutzbegehren bereits als Minus in dem ursprünglichen Klagebegehren auf ersatzlose Aufhebung der streitgegenständlichen Auflagen bzw. Zulassungsbeschränkungen enthalten war. Sollte man darin gleichwohl eine Klageänderung im Sinne des § 91 VwGO sehen, war diese jedenfalls sachdienlich, weil dem materiellrechtlichen Anspruch der Klägerin nur mit dieser Form des Rechtsschutzbegehrens Rechnung getragen werden konnte. Das Gericht hat die Klägerin dementsprechend auch gemäß § 86 Abs. 3 VwGO auf diese Form der Antragstellung hingewiesen.

132

Der gestellte Verpflichtungsantrag in der Form des Bescheidungsantrags ist nach § 42 Abs. 1, 2. HS i.V.m. § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO statthaft. Da die von der Klägerin beanstandeten Auflagen M1 bis M6 wie ausgeführt von der Entscheidung über die Nachzulassung nicht getrennt werden können und damit eine isolierte Aufhebung ausscheidet, kann das Rechtsschutzbegehren der Klägerin nur durch eine Verpflichtungsklage auf  Erteilung der Nachzulassung ohne die beanstandeten Einschränkungen geltend gemacht werden. Die Klägerin hat ihren Antrag in zulässiger Weise auf eine Verpflichtung der Beklagten zur Neubescheidung beschränkt, da die Frage, ob ein Anspruch auf eine unbeschränkte Nachzulassung besteht, nicht spruchreif ist.

133

Die Bescheidungsklage ist auch begründet. Die Klägerin hat einen Anspruch auf eine teilweise Aufhebung des angefochtenen Bescheides und neue Bescheidung, weil der Bescheid, soweit er durch Auflagen Zulassungsbeschränkungen anordnet, rechtswidrig ist und Rechte der Klägerin verletzt, § 113 Abs. 5 VwGO. Wie bereits ausgeführt, sind die angeordneten Auflagen rechtswidrig, weil es insoweit an einer Ermächtigungsgrundlage fehlt. Die Klägerin hat jedoch im Zeitpunkt der gerichtlichen Entscheidung keinen Anspruch auf eine unbeschränkte Zulassung in der Form der zuletzt beantragten Packungsbeilage. Diesem Anspruch steht zurzeit der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG entgegen, weil das streitgegenständliche Arzneimittel hinsichtlich der Unbedenklichkeit nicht ausreichend geprüft ist bzw. die Unbedenklichkeit aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial nicht ersichtlich ist. Die Behörde ist allerdings zum jetzigen Zeitpunkt nicht berechtigt, die Nachzulassung auch aus diesem Grund teilweise zu versagen, weil sie das nach § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 VwGO vorgeschriebene Mängelbeseitigungsverfahren nicht durchgeführt hat.

134

Gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 VWGO hat der Antragsteller bei Beanstandungen innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von 12 Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen den Mängeln abzuhelfen. Nach der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts dürfen die Anforderungen an eine ordnungsgemäße Mitteilung der Mängel nicht überspannt werden. Diese sind dann erfüllt, wenn die Behörde den Mangel bezeichnet, Gründe benennt, die ihn belegen sollen und  einen Weg aufzeigt, wie der geltend gemachte Mangel ausgeräumt werden kann,

135

              vgl. BVerwG, Urteil vom 18.05.2010 – 3 C 25.09 -.

136

Diese Voraussetzungen sind hier nicht erfüllt. Im Mängelschreiben vom 03.03.2005 wurden Risiken des Bestandteils Convallaria Urtinktur nicht erwähnt. Im Anhörungsschreiben vom 19.06.2007  hat die Beklagte zwar die Beanstandungen im Hinblick auf die befürchteten Nebenwirkungen von Convallaria ausreichend bezeichnet, die Gründe genannt und bestimmte Wege zur Ausräumung der Mängel vorgeschlagen. Diese Anhörung erfüllt jedoch gleichwohl nicht die Voraussetzungen eines Mängelschreibens im Sinne des § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG. In dem Schreiben heißt es am Ende ausdrücklich, dass es sich nicht um ein Mängelschreiben handele, sondern lediglich um eine Anhörung, die eine Nachzulassung mit Auflagen ermöglichen solle.

137

In Übereinstimmung mit dem Ziel der Beklagten, die Nachzulassung in einer bestimmten Form mit Auflagen zu erteilen, räumte das Schreiben aus der Sicht eines objektiven Empfängers keine Gelegenheit zur Mängelbeseitigung ein, die grundsätzlich im Ermessen und in der Verantwortung des pharmazeutischen Unternehmers steht,

138

vgl. OVG NRW, Urteil vom 10.02.2010 – 13 A 1178/06 –, Beschluss vom 07.08.2009 – 13 A 2362/08 - .

139

Vielmehr waren dort bestimmte Änderungen des Arzneimittels vorgegeben, ohne die eine Versagung der Nachzulassung erfolgen sollte: nämlich eine Erhöhung der Verdünnungsstufe der Convallaria Urtinktur auf D1 oder D2 unter Beifügung von bestimmten Risikohinweisen oder eine weitere Erhöhung der Verdünnungsstufe auf D4 unter Wegfall der Risikohinweise. Die Ausräumung der Mängel durch Nachlieferung bestimmter Untersuchungen oder auf andere Weise war dagegen nicht vorgesehen.

140

Unabhängig davon war auch die eingeräumte Frist von 4 Wochen zur Beseitigung der Mängel nicht angemessen und damit nicht ordnungsgemäß im Sinne des § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG. Die Mängelbeseitigungsfrist ist nach dem für die Mängelbeseitigung voraussichtlich erforderlichen Aufwand zu bemessen,

141

vgl. OVG NRW, Urteil vom 10.02.2010 -  13 A 1178/06 - .

142

Weder die Vorlage einer geänderten pharmazeutischen Dokumentation bei einer Heraufsetzung der Verdünnungsstufe noch die Vorlage weiterer Untersuchungen oder sonstigen Erkenntnismaterials zum Nachweis der Unbedenklichkeit waren innerhalb dieser Frist möglich. Dieser Mangel wurde auch nicht durch den fruchtlosen Ablauf der gesetzlichen Höchstfrist von 12 Monaten geheilt. § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG sieht keine hilfsweise und ohne behördliche Anordnung zu beachtende Auffangfrist für den Fall einer zu kurzen Mängelbeseitigungsfrist vor,

143

              vgl. OVG NRW, Urteil vom 27.05.2009 – 13 A 228/08 -.

144

Das BfArM durfte auch nicht von einem weiteren Mängelbeseitigungsverfahren absehen, weil es bereits im Hinblick auf Mängel bei der Begründung der Wirksamkeit und der Kombinationsbegründung ein Mängelbeseitigungsverfahren durchgeführt hatte. Vielmehr ist nach Sinn und Zweck der Regelung des § 105 Abs. 5 AMG ein weiteres Mängelschreiben zulässig und angezeigt, wenn sich nach Beendigung eines Mängelverfahrens weitere, noch nicht beanstandete Mängel ergeben,

145

              vgl. OVG NRW, Beschluss vom 01.12.2010 – 13 A 876/10 - .

146

Dieser Verfahrensfehler ist auch beachtlich im Sinne des § 46 VwVfG, weil nicht ausgeschlossen werden kann, dass der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG in einem ordnungsgemäßen Mängelbeseitigungsverfahren hätte ausgeräumt werden können und die Nachzulassung ohne die beanstandeten Risikohinweise hätte erteilt werden können.

147

Die Beklagte war daher unter Aufhebung der Auflagen M1 bis M6 zu verpflichten, über die streitigen Anwendungsbeschränkungen unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

148

Die Kostenentscheidung beruht auf §§ 155 Abs. 1 und Abs. 2 VwGO. Die Klägerin hat die Kosten zu tragen, die auf die Auflagen F2, Q1 bis Q4 entfallen, da sie die Klage insoweit zurückgenommen hat. Die Kosten, die auf die Auflagen M1 bis M6 entfallen, tragen die Beteiligten je zur Hälfte, da die Klägerin hinsichtlich ihres Hauptantrages unterlegen ist, hinsichtlich des Hilfsantrages obsiegt hat.

149

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. § 709 ZPO.

150

Die Berufung war nach § 124 a Abs. 1 Satz 1 i.V.m. § 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO zuzulassen, weil die Rechtssache grundsätzliche Bedeutung hat. Die Entscheidung hat  im Hinblick auf die bisher in der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts nicht geklärten Rechtsfolgen eines ungenügenden Mängelbeseitigungsverfahrens bei der Beurteilung rechtswidriger, die Zulassung beschränkender Auflagen grundsätzliche Bedeutung.

151

Rechtsmittelbelehrung

152

Gegen dieses Urteil steht den Beteiligten die Berufung an das Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen zu. Die Berufung ist innerhalb eines Monats nach Zustellung des vollständigen Urteils schriftlich bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln, einzulegen. Sie muss das angefochtene Urteil bezeichnen.

153

Die Berufung ist innerhalb von zwei Monaten nach Zustellung des vollständigen Urteils zu begründen. Die Begründung ist schriftlich oder in elektronischer Form nach Maßgabe der Verordnung über den elektronischen Rechtsverkehr bei den Verwaltungsgerichten und den Finanzgerichten im Lande Nordrhein-Westfalen – ERVVO VG/FG – vom 1. Dezember 2010 (GV. NRW. S. 647) bei dem Oberverwaltungsgericht, Aegidiikirchplatz 5, 48143 Münster einzureichen, sofern sie nicht zugleich mit der Einlegung der Berufung erfolgt; sie muss einen bestimmten Antrag und die im Einzelnen anzuführenden Gründe der Anfechtung (Berufungsgründe) enthalten.

154

Vor dem Oberverwaltungsgericht und bei Prozesshandlungen, durch die ein Verfahren vor dem Oberverwaltungsgericht eingeleitet wird, muss sich jeder Beteiligte durch einen Prozessbevollmächtigten vertreten lassen. Als Prozessbevollmächtigte sind Rechtsanwälte oder Rechtslehrer an einer staatlichen oder staatlich anerkannten Hochschule eines Mitgliedstaates der Europäischen Union, eines anderen Vertragsstaates des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum oder der Schweiz, die die Befähigung zum Richteramt besitzen, für Behörden und juristische Personen des öffentlichen Rechts auch eigene Beschäftigte oder Beschäftigte anderer Behörden oder juristischer Personen des öffentlichen Rechts mit Befähigung zum Richteramt zugelassen. Darüber hinaus sind die in § 67 Abs. 4 der Verwaltungsgerichtsordnung im übrigen bezeichneten ihnen kraft Gesetzes gleichgestellten Personen zugelassen.

155

Die Berufungsschrift sollte dreifach eingereicht werden.

156

Beschluss

157

Der Wert des Streitgegenstandes wird bis zum Erörterungstermin am 14.12.2009 auf

158

50.000,00 €,

159

danach auf

160

25.000,00 €

161

festgesetzt.

162

Gründe

163

Mit Rücksicht auf die Bedeutung der Sache für die Klägerin ist es angemessen, den Streitwert auf den festgesetzten Betrag zu bestimmen (§ 52 Abs. 1 GKG). Hierbei hat die Kammer für das wirtschaftliche Interesse der Klägerin an der Aufhebung der Zulassungsbeschränkungen in den Auflagen M1 bis M6 einen einheitlichen Betrag von 25.000,00 Euro für angemessen gehalten. Für die Auflagen F2 und Q1 bis Q4 wurde jeweils der Auffangstreitwert in Höhe von 5.000,00 Euro festgesetzt.

164

Rechtsmittelbelehrung

165

Gegen diesen Beschluss kann schriftlich oder zur Niederschrift des Urkundsbeamten der Geschäftsstelle bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln, Beschwerde eingelegt werden.

166

Die Beschwerde ist innerhalb von sechs Monaten, nachdem die Entscheidung in der Hauptsache Rechtskraft erlangt oder das Verfahren sich anderweitig erledigt hat, einzulegen. Ist der Streitwert später als einen Monat vor Ablauf dieser Frist festgesetzt worden, so kann sie noch innerhalb eines Monats nach Zustellung oder formloser Mitteilung des Festsetzungsbeschlusses eingelegt werden.

167

Die Beschwerde ist nur zulässig, wenn der Wert des Beschwerdegegenstandes 200 Euro übersteigt.

168

Die Beschwerdeschrift sollte dreifach eingereicht werden.