Verwaltungsgericht Köln, 7 K 7236/08

Tatbestand: Im Dezember 2006 beantragte die Klägerin die Registrierung des Arzneimittels B. gemäß § 39 a AMG. Als Wirkstoff war 4900 mg getrocknetes Apfelpulver pro Beutel, als Anwendungsgebiet "Traditionelles pflanzliches Arzneimittel zur Anwendung bei Durchfallerkrankungen" angegeben. Mit Mängelschreiben vom 3. April 2007, zugestellt am 5. April 2007, übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin unter anderem eine Stellungnahme zur Qualität und gab ihr Gelegenheit, den dort genannten Mängeln innerhalb einer Frist von 6 Monaten abzuhelfen. In der Stellungnahme zur Qualität führte das BfArM aus, es sei beabsichtigt, die Registrierung zu versagen, weil der Antrag nicht die in § 39b Abs. 1 Satz 1 Nr. 1 i. V .m. § 22 Abs. 2 Nr. 1 AMG vorgeschriebenen Unterlagen enthalte und das Arzneimittel keine angemessene pharmazeutische Qualität aufweise. Zur Begründung trug das BfArM unter anderem vor: Für das Ausgangsmaterial (frische Äpfel) seien Analysezertifikate von mindestens zwei Chargen vorzulegen, die die Qualität des eingesetzten Materials vollständig hinsichtlich der in der vorgelegten Spezifikation angegebenen Prüfungen belegten. Weiterhin seien für das getrocknete Apfelpulver und das Fertigprodukt zwei Analysezertifikate vorzulegen, die den aktuellen Anforderungen der Spezifikation entsprechen. Mit den vorgelegten Unterlagen sei nicht belegt, dass die Freigabe des Wirkstoffs gemäß der Freigabespezifikation zu validen Ergebnissen führe. Es fehlten Unterlagen zum Prüfverfahren des Patulin sowie Validierungsunterlagen zum Prüfverfahren auf Sulfid. Die Eignung der Quellungszahl als alleinige Gehaltsbestimmung des Wirkstoffs sei zu begründen. Zur Gewährleistung einer gleich bleibenden Wirkstoffqualität sei der Toleranzbereich der Quellungszahl auf eine möglichst repräsentative Spanne einzuschränken. Der Toleranzbereich sei unter Vorlage repräsentativer Chargenergebnisse zu begründen. Am 5. Oktober 2007 legte die Klägerin das Mängelbeseitigungsschreiben sowie Unterlagen zu Mängelbeseitigung vor. Zu den gerügten Mängeln führte sie unter anderem aus: Die Analysezertifikate für das Ausgangsmaterial (frische Äpfel) würden im Rahmen der nächsten Produktion erstellt und nachgeliefert. Die geforderten Analysezertifikate für die überarbeitete Spezifikation des getrockneten Apfelpulvers würden baldmöglichst und unaufgefordert nachgereicht. Das gleiche gelte für die Freigabezertifikate. Die Quellungszahl sei als wesentlich für die Wirksamkeit des Präparats anzusehen, weil davon auszugehen sei, dass die physikochemische Flüssigkeitsbindung im Darmlumen hauptsächlich für die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels verantwortlich sei. Die Flüssigkeitsbindung beruhe wiederum auf den Quellungseigenschaften des Präparats. Typische Ergebnisse der Quellungszahl lägen im Bereich zwischen 14 mL/g und 19 mL/g. Die Prüfbeschreibungen und die Validierungen der Prüfmethoden für die Bestimmung von Schwefeldioxyd und Patulin seien ergänzt und erweitert worden. Die Angaben zum verwendeten Referenzstandard seien ebenfalls ergänzt worden.

Mit Bescheid vom 19. November 2007 lehnte das BfArM den Registrierungsantrag mit der Begründung ab, die pharmazeutische Qualität des Arzneimittels sei nicht angemessen. Dazu führte es unter anderem aus: Es sei durch die vorgelegten Unterlagen nicht belegt, dass das Fertigarzneimittel gemäß der aktuellen Spezifikation geprüft sei. Es seien weder Analysezertifikate für das Ausgangsmaterial noch für den Wirkstoff oder das Fertigarzneimittel vorgelegt worden, die der aktuellen Spezifikation entsprechen. Weiterhin sei nicht belegt, dass die Freigabe des Wirkstoffs gemäß der vorliegenden Freigabespezifikation zu validen Ergebnissen führe. Es fehlten Unterlagen zum Prüfverfahren des Patulin. Auch die Validierungsunterlagen zum Prüfverfahren auf Sulfid seien weiterhin unvollständig und zeigten mit den bisher vorgelegten Daten keine Validität der Methode. Die Freigabespezifikation für das Fertigarzneimittel hinsichtlich der chargenspezifischen Prüfung der Quellungszahl mit einer Spezifikation von +/- 20 % lasse sich aus den vorgelegten Unterlagen nicht begründen. Eine Abweichung von Punkt 3.2.2.5 der Arzneimittelprüfrichtlinien könne nur bei einer ausreichenden Begründung akzeptiert werden. Die Ableitung aus einer Charge reiche nicht aus. Die Spezifikation der Quellungszahl über die Laufzeit für die Stabilitätsprüfungen von +/- 40 % des Ausgangswertes sei zu hoch, da es sich um einen Parameter für die Wirksamkeit des Arzneimittels handele.

Gegen den ablehnenden Bescheid des BfArM erhob die Klägerin am 12. Dezember 2007 Widerspruch, zu dessen Begründung sie unter anderem ausführte: Die Änderung der Spezifikation für den Wirkstoff und das Fertigarzneimittel sei im Rahmen der Mängelbeseitigung anhand der Vorgaben des BfArM erfolgt. Eine Prüfung des Ausgangsmaterials, des Wirkstoffs und des Fertigarzneimittels nach den geänderten Spezifikationen sei nicht möglich gewesen. Frische Äpfel seien im Mängelbeseitigungszeitraum (April bis Oktober) nicht verfügbar gewesen, ebenso wenig wie frisch produzierter Wirkstoff. Inzwischen lägen die geforderten Analysezertifikate für das Ausgangsmaterial vor. Auch ein Analysezertifikat für den Wirkstoff sei erstellt worden. Aufgrund der Überschreitung beim Parameter Patulin sei die Charge gesperrt und neuer Wirkstoff vom Hersteller angefordert worden. Die Beschreibung der Untersuchungsprinzipien für Patulin und Schwefeldioxyd sei nunmehr ergänzt worden. Die abschließenden Unterlagen zur Validierung der Sulfitbestimmung lägen nunmehr vor und zeigten die Validität der verwendeten Bestimmungsmethode. Im Registrierungsantrag vom 11. Dezember 2006 sei die Quellungszahl mit einem Bereich von 130 - 250 mL/10 g spezifiziert worden, und zwar für den Wirkstoff, das Fertigarzneimittel und die Stabilität. Im Rahmen der Mängelbeseitigung sei unter Vorlage repräsentativer Daten die Quellungszahl für den Wirkstoff auf 130 - 200 mL/10 g eingeschränkt worden. Für das Fertigarzneimittel sei die zulässige Abweichung auf 20 %, ausgehend von der Quellungszahl des Rohstoffes, spezifiziert worden. Dies sei beispielhaft aus einer Charge hergeleitet worden, bei der eine Abweichung von knapp 20 % gemessen worden sei. Es sei zu berücksichtigen, dass es sich bei der Bestimmung der Quellungszahl um eine Methode mit einer relativ geringen Präzision handele. Zudem würden natürliche Schwankungen im Rohstoffmaterial gefunden, die selbst noch innerhalb einer Charge bestünden. Bei den Quellungszahlwerten in den Stabilitätsdaten sei kein Trend erkennbar. Daraus folge, dass es sich um natürliche Schwankungen innerhalb des Materials handele. Unter Zugrundelegung der natürlichen Schwankungen im Rohstoff und der analytischen Präzision der Bestimmungsmethode werde eine maximale Abweichung von 10 % festgelegt, und zwar sowohl in der Freigabespezifikation als auch in der Laufzeitspezifikation.

Mit Widerspruchsbescheid vom 10. Oktober 2008, zugestellt am 11. Oktober 2008, wies das BfArM den Widerspruch der Klägerin als unbegründet zurück und führte zur Begründung im Wesentlichen aus: Der Versagungsgrund des § 39c Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 AMG bestehe weiterhin. Mit der Widerspruchsbegründung seien zwar zu einigen Punkten Unterlagen nachgereicht worden, diese könnten aber nicht berücksichtigt werden, da sie nach §§ 29 Abs. 1 Satz 2, 25 Abs. 4 AMG präkludiert seien. Dies treffe auf die Analysezertifikate zum Ausgangsmaterial, zum Wirkstoff und zum Fertigarzneimittel zu. Die Klägerin könne sich nicht darauf berufen, dass entsprechendes Ausgangsmaterial nicht zur Verfügung gestanden habe. Außerdem liege im nachgereichten Zertifikat für den Wirkstoff der Gehalt an Patulin außerhalb der Spezifikation, so dass die Qualität des Wirkstoffs nicht belegt sei. Für die im Widerspruchsverfahren vorgenommene Änderung der Freigabe- und Laufzeitspezifikation für die Quellungszahl auf je +/- 10 % chargenspezifisch bzw. bezogen auf den Startwert lägen keine Analysezertifikate bzw. aktuelle Stabilitätsdaten vor, so dass die Qualität nicht belegt sei.

Mit ihrer am 11. November 2008 erhobenen Klage begehrt die Klägerin die Verpflichtung der Beklagten zur Neubescheidung ihres Registrierungsantrags. Zur Begründung tragen ihre Prozessbevollmächtigten ergänzend im Wesentlichen vor: Die Klägerin habe eine Untersuchung des Rohstoffs Frischapfel bei der Antragstellung nicht für erforderlich gehalten und halte sie auch jetzt nicht für erforderlich. Sie sei lediglich der Beklagten entgegengekommen, um eine aufwendige und langwierige gerichtliche Prüfung zu vermeiden. Ein Qualitätsmangel liege wegen des Fehlens von Analysezertifikaten für den Ausgangsstoff aber nicht vor. Für den Wirkstoff habe die Klägerin mit dem Antrag ein Analysezertifikat vorgelegt, das die damals festgelegte Spezifikation bestätigt habe. Die von der Beklagten geforderten Änderungen hinsichtlich der Dünnschichtchromotographie seien ebenfalls nur übernommen worden, um eine gerichtliche Auseinandersetzung zu vermeiden. Die ursprünglichen Methoden seien ausreichend gewesen. Die Patulinspezifikation sei aufgrund der Vorgaben der Beklagten im Verlängerungsverfahren zu ENR 0075995 erfolgt. Der dort festgelegte Patulingrenzwert sei aber deutlich zu niedrig. Ausreichend sei ein Grenzwert von 100 µg/kg als Grenzwert für das getrocknete Apfelpulver. Hinsichtlich der Quellungszahl habe die Klägerin davon ausgehen können, dass das BfArM aufgrund der anhand einer Charge des Fertigarzneimittels ermittelten Quellungszahl von 14 mL/g eine Spanne von 20 % akzeptieren würde. Die Spanne sei auch akzeptabel, wie sich aus Standardzulassungen gemäß § 36 AMG ergebe. Eine Verringerung der Schwankungsbreits im Widerspruchsverfahren auf 10 % sei nur vorgenommen worden, um der Beklagten entgegenzukommen. Die bezüglich der Prüf- und Validierungsverfahren gerügten Mängel seien im Mängelbeseitigungsverfahren ausgeräumt worden.

Die Klägerin beantragt,

den Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 19.11.2007 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 10.10.2008 aufzuheben und die Beklagte zu verpflichten, unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts den Antrag auf Registrierung neu zu bescheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung tragen ihre Prozessbevollmächtigten ergänzend unter anderem vor: Die im Widerspruchsverfahren vorgelegten Analysezertifikate für das Ausgangsmaterial, den Wirkstoff und das Fertigarzneimittel seien präkludiert. Auf die Frage des richtigen Grenzwertes für Patulin komme es nicht an, da die Klägerin belegen müsse, dass sie den Wirkstoff entsprechend ihrer Spezifikation herstellen könne. Außerdem sei die analytische Validität des Prüfverfahrens für Patulin und Sulfit nicht belegt worden. Die Spanne von +/- 20 % für die Quellungszahl sei nicht akzeptabel.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die beigezogene Akte 7 K 5543/05, die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen sowie die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Die Klage ist nicht begründet.

Der Bescheid des BfArM vom 19. November 2007 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 10. Oktober 2008 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO), weil der Versagungsgrund des § 39c Abs. 2 Nr. 1 AMG erfüllt ist.

Gemäß § 39c Abs. 2 Nr. 1 AMG ist die Registrierung traditioneller pflanzlicher Arzneimittel zu versagen, wenn die pharmazeutische Qualität nicht angemessen ist. Dieser Versagungsgrund ist jedenfalls deshalb erfüllt, weil zum Zeitpunkt des Ablaufs der Mängelbeseitigungsfrist im Oktober 2007 Analysezertifikate über die Kontrolle der pflanzlichen Ausgangsstoffe nicht vorlagen und die Spezifikation der Quellungszahl mit +/- 20 % nicht hinreichend begründet war.

Gemäß der Guideline CPMP/QWP/2819/00 Rev 1 sind bei traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln grundsätzlich die pflanzlichen Ausgangsstoffe auf mikrobiologische Qualität, auf Rückstände von Pestiziden und anderen Stoffen, mögliche Kontaminationen sowie Verfälschungen zu prüfen, es sei denn, dass dies nachweislich nicht notwendig ist. Diese Anforderungen hat die Klägerin bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist nicht erfüllt, da sie weder für die frischen noch die getrockneten Äpfel Analysezertifikate vorgelegt und dazu nur ausgeführt hat, die Prüfung der getrockneten Äpfel sei aufgrund des Herstellungsverfahrens nicht möglich. Die Leitlinien der EMEA entfalten zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung, sie sind aber heranzuziehen, da sie regelmäßig widerspiegeln, was auf europäischer Ebene dem gegenwärtigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entspricht.

Vgl. Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen (OVG NRW), Beschluss vom 24. Februar 2009 - 13 A 813/08 -, S. 7 ff des Beschlussabdrucks.

Dem Einwand der Klägerin, die Untersuchung des Rohstoffs Frischapfel sei nicht erforderlich, kann daher nicht gefolgt werden. Dem steht auch nicht entgegen, dass die Untersuchung der frischen Äpfel erfordert, dass die genommene Probe repräsentativen Charakter hat und dies entsprechende Anforderungen an die Probenahme stellt, denn das Problem der repräsentativen Probenahme stellt sich regelmäßig bei frischen oder getrockneten pflanzlichen Ausgangsstoffen, so dass davon auszugehen ist, dass dieser Punkt bei der Erstellung der Guideline CPMP/QWP/2819/00 Rev 1 berücksichtigt worden ist. Auch das Vorbringen der Klägerin, sie habe innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist die vom BfArM im Mängelschreiben vom 3. April 2007 geforderten Untersuchungen an den frischen Äpfeln nicht durchführen können, da ihr entsprechendes Material nicht zur Verfügung gestanden habe, ist nicht erheblich, da das BfArM die Höchstfrist von 6 Monaten (§ 39c Abs. 1 Satz 2 i. V. m. § 25 Abs. 4 Satz 2 AMG) gesetzt hat. Die gesetzliche Begrenzung der Mängelbeseitigungsfrist soll den Antragsteller veranlassen, von vornherein nur entscheidungsreife Anträge zu stellen.

Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelgesetz, A 1.0 § 25 Anm.102.

Dies belastet den Antragsteller nicht unverhältnismäßig, da er jederzeit einen neuen Registrierungsantrag unter Vorlage ergänzter Unterlagen stellen kann. Hinzu kommt, dass die Klägerin aufgrund des Mängelschreibens im Nachzulassungsverfahren für das fiktiv zugelassene Arzneimittel "B. " vom 10. September 2003 (Ziff. 7 der Stellungnahme zur pharmazeutischen Qualität) damit rechnen musste, dass das BfArM auch eine Untersuchung der Ausgangsdroge fordern würde. Die im Widerspruchsverfahren nachgereichten Unterlagen zur Untersuchung der frischen Äpfel sind gemäß § 39c Abs. 1 Satz 2 i. V. m. § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG nicht zu berücksichtigen, da sie nach der Versagungsentscheidung eingereicht worden sind.

Zum Zeitpunkt der Versagungsentscheidung war auch die als wirksamkeitsbestimmende Größe angenommene Quellungszahl nicht ausreichend begründet. Das BfArM hatte in seinem Mängelschreiben vom 3. April 2007 gefordert, den Toleranzbereich für die Quellungszahl auf eine möglichst repräsentative Spanne einzuschränken und den Toleranzbereich unter Vorlage repräsentativer Chargenergebnisse zu begründen. Dies entspricht den Anforderungen in Ziff. 5.1 der Guideline CPMP/QWP/2819/00 Rev 1. Die daraufhin im Rahmen der Mängelbeseitigung festgelegte Spanne von +/- 20 % für den Wirkstoff ist bereits deshalb nicht akzeptabel, weil sie lediglich auf den Untersuchungen einer Charge beruht, was von vornherein nicht als repräsentativ angesehen werden kann. Dies wird dadurch bestätigt, dass die Klägerin im Laufe des Widerspruchsverfahrens angeboten hat, die Quellungszahl auf +/- 10 % einzuschränken.

Da aus den dargelegten Gründen die pharmazeutische Qualität des Arzneimittels nicht angemessen ist, kann dahinstehen, ob auch die weiteren vom BfArM dargelegten Mängel dazu führen, dass die Qualität des Arzneimittels nicht als angemessen anzusehen ist.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, § 709 ZPO.