Verwaltungsgericht Köln, 7 K 2977/07

Tatbestand:

Mit Schreiben vom 31.03.2004 beantragte die Klägerin die Neuzulassung des Fertigarzneimittels „C. “ in der Darreichungsform Dragee (überzogene Tablette), das als Wirkstoffe eine Kombination aus

Enzianwurzel (Gentianae radix), gepulvert, 12 mg,

Eisenkraut (Verbenae herba), gepulvert, 36 mg,

Gartensauerampferkraut (Rumex acetosa), gepulvert, 36 mg,

Holunderblüten (Sambuci flos), gepulvert, 36 mg

und Schlüsselblumenblüten (Primulae flos) mit Kelch, gepulvert, 36 mg

in einem Mischungsverhältnis von 1:3:3:3:3 enthält. Als Anwendungsgebiete wurden angegeben: „Bei akuten und chronischen Entzündungen der Nasennebenhöhlen.“ Der Antrag wurde auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG (bibliographischer Antrag) gestützt.

Mit Schreiben des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte – BfArM – vom 21.06.2004 wurde der Klägerin mitgeteilt, dass die vorgelegten Antragsunterlagen unvollständig seien, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 AMG. Es fehle eine Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste. Zur Vorlage einer Kombinationsbegründung wurde der Klägerin eine Frist von einem Monat gesetzt. Andernfalls wurde eine Versagung der Zulassung gemäß § 25 Abs. 4 AMG in Aussicht gestellt. Das Schreiben wurde der Klägerin am 03.07.2004 zugestellt.

Im Antwortschreiben vom 28.07.2004 wies die Klägerin darauf hin, dass eine Kombinationsbegründung im pharmakologisch/toxikologischen Sachverständigengutachten unter der Ziffer 2.4.5 „Integrates overview and conclusion“ im Abschnitt „Justification of the fixed combination“ eingereicht worden sei. Dieser Abschnitt wurde mit einer Literaturliste nochmals vorgelegt.

Mit Mängelschreiben vom 02.05.2005 übersandte das BfArM der Klägerin u. a. die Stellungnahme zur Klinik und setzte zur Mängelbeseitigung eine Frist von 6 Monaten. In der medizinischen Stellungnahme wurde ausgeführt, dass die Kombinationsbegründung nicht ausreichend sei. Die Klägerin beziehe sich auf den Entwurf einer Kombinationsmonographie „Fixe Kombination aus Enzianwurzel, Eisenkraut, Holunderblüten, Ampferkraut und Schlüsselblumenblüten mit Kelch“ vom 02.03.1994. Dieser Monographieentwurf entspreche jedoch nicht mehr den Anforderungen der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts an eine Kombinationsbegründung in den Urteilen vom 03.10.2003 – 3 C 28.02 - und vom 16.10.2003 – 3 C 3.03 - . Es werde insbesondere weder im pharmakologischen Gutachten noch in der Monographie für die verwendeten Wirkstoffe dargelegt, wieviel Prozent der wirksamen Dosierung als Monopräparat in der beantragten Kombination vorhanden sei. Ferner fehle eine Begründung für das Verhältnis der Drogen untereinander und eine Erläuterung dazu, ob es sich um eine additive oder synergistische Wirkung handele. Schließlich sei keine ausreichende Begründung für die Wirksamkeit von Ampferkraut vorhanden. Für diesen Bestandteil lägen weder eine Monographie der Kommission E noch andere Unterlagen zur klinischen Wirkung vor. Das Mängelschreiben wurde am 04.05.2005 zugestellt.

Am 03.11.2005 reichte die Klägerin überarbeitete Zulassungsunterlagen und Sachverständigengutachten ein. In ihrer Stellungnahme zum Mängelschreiben führte sie aus, die positiven Wirkungen von Ampferkraut (Rumicis herba) seien durch die beigefügte Literatur, insbesondere die Dissertation von Schwartner, 1996 belegt. Die Sinnhaftigkeit der Kombination ergebe sich aus dem pharmakologischen Wirkprofil der Einzelstoffe, welches im „Non-clinical overview“ dargelegt werde. Bei der Sinusitis handele es sich um ein multifaktorielles, polysymptomatisches Geschehen. Eine kausale Therapie müsse daher idealerweise entzündungshemmende, sekretolytische, immunstimulierende, antivirale, antibakterielle und antioxidative Eigenschaften aufweisen. Diese Anforderungen würden durch die verwendeten Bestandteile erfüllt. Verschiedene Effekte könnten gleichzeitig behandelt werden. Eine parallele – in der Regel ungeprüfte - Anwendung mehrerer Arzneimittel werde reduziert. Durch die Kombination könne die Dosierung der Einzelstoffe gegenüber der Anwendung als Monotherapie verringert werden. Die Kombination habe sowohl synergistische als auch additive Effekte. Durch die Mischung werde darüberhinaus die Sicherheit der Anwendung gegenüber den Einzeldrogen erhöht.

Durch Bescheid des BfArM vom 26.04.2006 wurde der Antrag auf Zulassung zurückgewiesen. In der Begründung des Bescheides wurde ausgeführt, dass der Zulassung der Versagungsgrund der unzureichenden Kombinationsbegründung entgegenstehe, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG.

Zwar zeigten die vorgelegten präklinischen Daten insgesamt für die Kombination und die einzelnen Kombinationspartner – trotz einiger Widersprüche - plausible pharmakologische Eigenschaften. Belege für die klinische Wirksamkeit der Einzelkomponenten im beantragten Anwendungsgebiet „akute und chronische Entzündungen der Nasennebenhöhlen“ fehlten jedoch weiterhin. Außerdem bleibe die Frage der klinisch wirksamen Dosierung der Einzelbestandteile in der beantragten Darreichungsform offen. Für die Bestandteile Verbenae herba und Rumicis herba gebe es weder zugelassene Monopräparate noch Monographien oder sonstige wissenschaftlichen Erkenntnisse zur wirksamen Dosierung. Dosierungen aus Tierversuchen ließen sich nicht ohne weiteres auf den Menschen übertragen. Die Relevanz von präklinischen Untersuchungen für die klinische Wirksamkeit von Einzelbestandteilen bleibe unbeantwortet. Die Begründung der Dosisverhältnisse der Einzelstoffe untereinander sei nicht schlüssig. Die Annahme des Gutachters, dass die wesentlich geringere Dosierung der Einzeldrogen in der Kombination bei nachgewiesener Wirksamkeit der Kombination zweifelsfrei das Vorliegen einer synergistischen Wirkung belege, sei nicht nachvollziehbar. Dies sei nur eine der möglichen Begründungen. Es lägen keine Dosisfindungsstudien zu den einzelnen Komponenten bzw. zur Kombination im Vergleich zu Minusvarianten vor.

Gegen den Versagungsbescheid legte die Klägerin am 26.05.06 Widerspruch ein. In der Widerspruchsbegründung wurde ausgeführt, das BfArM sei zu Unrecht davon ausgegangen, dass im Rahmen der Kombinationsbegründung die klinische Wirksamkeit der Einzelkomponenten zu belegen sei. Vielmehr genüge auch die Verringerung der Nebenwirkungen als positiver Beitrag. Ferner seien auch präklinische Daten ausreichend. Den vom BfArM angeführten Urteilen des Bundesverwaltungsgerichts habe ein wesentlich anderer Sachverhalt zugrundegelegen. Bei den Entscheidungen vom 16.10.2003 habe letztlich der Nachweis gefehlt, dass die Kombination als solche wirksam sei. Ferner seien Wirkstoffe als Kombinationspartner eingesetzt worden, die das Risikopotential der Kombination erhöht hätten. Im vorliegenden Fall liege hingegen eine bekannte Kombination vor, die den Status des „well-established-use“ habe. Daher seien auch keine Dosis-Findungsstudien erforderlich. Nach der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts seien keine klinischen Studien zur Dosierung und Darreichungsform für jeden einzelnen Bestandteil der Kombination notwendig. Es genüge eine Begründung. Wegen der Einzelheiten wurde auf eine gutachterliche Stellungnahme von Dr. X. vom 29.05.2006 Bezug genommen.

Ferner berief sich die Klägerin darauf, dass das BfArM drei Arzneimittel mit identischer Zusammensetzung bzw. Dosierung und identischem Anwendungsgebiet zugelassen habe, nämlich Sinupret (Neuzulassung vom 25.09.1997), Sinupret (Nachzulassung vom 02.03.1998) und Sinupret forte (Neuzulassung vom 26.09.1997). Die Klägerin habe sich auf die für Sinupret vorgelegten veröffentlichten klinischen Studien von Bionorica berufen und diese vorgelegt. Aus Gründen des allgemeinen Gleichheitssatzes nach Art. 3 GG müsse das BfArM daher auch für die streitgegenständlichen Arzneimittel die Zulassung erteilen.

Durch Widerspruchsbescheid vom 27.06.2007 wurde der Widerspruch zurückgewiesen. Zur Begründung wurde auf die Ausführungen des Versagungsbescheides Bezug genommen und ergänzend ausgeführt, die Dosierung der monographierten Einzelbestandteile Enzianwurzel, Schlüsselblumenblüten mit Kelch und Holunderblüten sei im Hinblick auf einen Beitrag dieser Komponenten zur Wirksamkeit nicht plausibel. Nach der Leitlinie der EMEA HMPC/166326/2005 „Guideline on the clinical assessment of fixed combinations of herbal substances/herbal preparations“ von Januar 2006, Ziff. 6.1 könne nicht davon ausgegangen werden, dass Bestandteile, die zu weniger als 10 % der Tagesdosis des Monopräparats in der Kombination enthalten seien, einen Beitrag zur Wirksamkeit leisten könnten. Die beantragte Menge des Wirkstoffs Enzianwurzel betrage 0,9 – 1,8 % der Tagesdosis auf der Grundlage der E-Monographie, die Menge des Wirkstoffs Schlüsselblumenblüten betrage 2,7 – 5,4 % der Tagesdosis und die Menge des Bestandteils Holunderblüten betrage 0,72 – 1 % der Tagesdosis des Monopräparats. Damit lägen die Anteile dieser Stoffe unter 10 % der Dosierung des Einzelstoffes und seien damit nicht plausibel. Für die Bestandteile Eisenkraut und Gartensauerampferkraut sei die wirksame Dosis mangels Monographie oder anderer Unterlagen unbekannt. Die Kombination könne daher nicht den Status des „well-established-use“ beanspruchen. Die Klägerin könne sich auch nicht auf die Zulassung von Sinupret berufen, da sich der wissenschaftliche Erkenntnisstand geändert habe.

Am 25.07.2007 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie die Neubescheidung ihrer Anträge auf Neuzulassung erstrebt. In der Klagebegründung wiederholt sie die Ausführungen aus dem Widerspruchsverfahren und führt ergänzend aus, es liege eine ausreichende Kombinationsbegründung vor. Die Dosierung der Einzelstoffe sei durch den Entwurf der Kombinationsmonographie und die mit dem identischen Präparat Sinupret durchgeführten pharmakologischen und klinischen Studien ausreichend belegt. Die „Guideline on the clinical assessment of fixed combinations of herbal substances/herbal preparations“ von Januar 2006 komme daher nicht zur Anwendung. Die Leitlinie könne auch deshalb nicht als Versagungsgrund herangezogen werden, weil die Entscheidungsfrist von 7 Monaten des § 27 Abs. 1 AMG zum Zeitpunkt des Mängelschreibens vom 02.05.2005 längst abgelaufen gewesen sei, jedenfalls aber lange Zeit vor dem Versagungsbescheid am 26.04.2006 verstrichen gewesen sei. Der wissenschaftliche Erkenntnisstand habe sich seit der Veröffentlichung des Monographieentwurfs und der Zulassung bzw. Nachzulassung der Sinupretpräparate in den Jahren 1997 und 1998 auch nicht geändert.

Vielmehr ergebe sich aus dem neuen Entwurf der „Guideline on Fixed Combination Medicinal Products“, CPMP/EWP/240/95 Rev. 1, vom 21.02.2008, Abschnitt 4.4 „Efficacy and Safety“, dass zwar die Wirksamkeit und Sicherheit einer bekannten Kombination vollständig durch Unterlagen belegt sein müsse, Daten zu den Einzelstoffen jedoch im Prinzip nicht notwendig seien. Diese Leitlinie gelte für alle Kombinationsprodukte und sei gegenüber der älteren Leitlinie zu pflanzlichen Kombinationen von 2005 nicht nachrangig. Nach dem Entwurf von 2008 seien Dosisfindungsstudien bei Kombinationen, die mit solchen identisch seien, die in weit verbreitetem Gebrauch seien, daher nicht erforderlich.

Es sei anerkannt, dass die Dosierung der Einzelstoffe in einer Kombination geringer sein könne als in Monopräparaten. Dies gelte insbesondere bei einer synergistischen Wirkung. Eine wirksame Dosierung sei auch bei einer Menge möglich, die unter 10 % der in der E-Monographie empfohlenen Dosierung liege, zumal die Indikationen der Monographien teilweise nicht einschlägig seien. Die wirksame Dosierung der Einzelsubstanzen sei durch die vorgelegten klinischen und präklinischen Studien hinreichend belegt. Aus dem Monographieentwurf der EMEA für eine Kombination von Baldrianwurzel und Hopfen vom 14.05.2009 sei zu entnehmen, dass für die Wirksamkeit des Hopfenextraktes bei Schlafstörungen klinische Unterlagen nicht vorgelegen hätten, jedoch aufgrund der pharmakologischen Untersuchungen sowie der nachgewiesenen klinischen Wirksamkeit der Kombination und des Baldrianwurzelextrakts die Kombination anerkannt werden könne. Dieser Fall sei mit dem vorliegenden vergleichbar. Die allergischen Nebenwirkungen von zwei der Einzelstoffe seien im vorliegenden Fall zu vernachlässigen, da in den klinischen Studien zur Kombination keinerlei allergisches Risiko beobachtet worden sei.

Die Klägerin habe die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination durch die Vorlage des Monographieentwurfs und die Vorlage bibliographischer Daten, insbesondere der Dissertation von März, 1998 vollständig belegt. Der Review von Melzer aus dem Jahr 2006 über die Dokumentation für Sinupret bestätige letztlich, dass die Kombinationsmonographie von 1994 noch dem Stand der aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse entspreche. Die Beklagte habe selbst im Mängelschreiben und im Versagungsbescheid die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination anerkannt.

Im EU-Mitgliedsstaat Österreich sei ein identisches Präparat auf der Grundlage eines Zulassungsdossiers, das dem hier vorgelegten inhaltlich entspreche, durch Bescheid vom 17.12.2009 zugelassen worden. In diesem Zulassungsverfahren seien die Module 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 4. und 5. aus der Dokumentation von „C. “ mit Stand vom 28.10.2005 unverändert eingereicht worden, ferner einer aktueller Literaturbericht vom 24.06.2008 zur Arzneimittelsicherheit. Da die Vorschriften über die Arzneimittelzulassung in der EU vollständig harmonisiert seien, müsse die Bewertung der österreichischen Zulassungsbehörde auch für das vorliegende Verfahren gelten.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides des BfArM vom 26.04.2006 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 27.06.2007 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Zulassung für das Fertigarzneimittel C. Dragees, Bearbeitungs-Nr. 0000000, unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie hält an ihrer Auffassung fest, die Klägerin habe im Rahmen der vorzulegenden Kombinationsbegründung die klinische Wirksamkeit der Dosierung der Einzelbestandteile nicht dargelegt. Diese Verpflichtung ergebe sich aus der „Guideline on fixed combinations of medical products“ von 2005, die im vorliegenden Fall gegenüber dem Guidelineentwurf von 2008 vorrangig anzuwenden sei, da es sich um ein pflanzliches Präparat handele. Darüberhinaus habe der Entwurf der Kombinationsleitlinie von 2008 noch keine Verbindlichkeit erlangt. Die wirksame Dosierung der pflanzlichen Substanzen sei nach den eigenen Ausführungen der Gutachterin der Klägerin, Dr. X. , nicht ausreichend belegt (S. 11 ff. Anlage K 11). Der Einsatz der Einzelstoffe sei aber wegen der jedenfalls bei den Stoffen Enzianwurzel und Schlüsselblumenblüten möglichen allergischen Reaktionen hinreichend zu begründen.

In den klinischen und präklinischen Gutachten sei eine Begründung der Dosierung der Einzeldrogen nicht enthalten. Ebenso fehle die Begründung der Erforderlichkeit der Bestandteile der Einzeldrogen an der Kombination.

Die von der Klägerin vorgelegten präklinischen Versuche in vitro und in vivo erlaubten keine Übertragung der Dosierung auf den Menschen. Dies sei bei Reagenzglasversuchen grundsätzlich nicht möglich. Bei Tierversuchen sei die Übertragbarkeit jedenfalls problematisch. Denn die beanspruchte Indikation komme nicht ohne weiteres bei Tieren vor. Die Auswahl eines geeigneten Tiermodells sei schwierig. Die Klägerin habe kein spezifisches Tiermodell für das Anwendungsgebiet „Sinusitis“ vorgelegt.

Die Daten aus den Tiermodellen bezögen sich auf allgemeine Eigenschaften von Wirkstoffen, z. B. sekretolytische (schleimlösende) oder antiinflammatorische (entzündungshemmende) Wirkungen. Ein Rückschluss von Dosierungen aus dem Tierversuch setze zumindest voraus, dass ein geeignetes Tiermodell vorliege, die Tierversuche mit vergleichbaren Darreichungsformen durchgeführt worden seien und die Wirksamkeit der Humandosierung im Versuch belegt worden sei.

Die tabellarische Übersicht über die präklinischen Versuche aus der Dokumentation, Ziff. 2.4.2.1.1 zeige, dass diese Voraussetzungen nicht gegeben seien. Es sei nur ein Tierversuch mit der Pulverdroge durchgeführt worden und dieser habe die Unwirksamkeit bei anti-viraler und anti-bakterieller Aktivität gezeigt. Die Einzeldrogen seien nicht getestet worden. Alle anderen Versuche seien mit alkoholischen Auszügen gemacht worden, die mit der Pulverdroge nicht vergleichbar seien. Die getesteten Dosierungen seien hinsichtlich der Relevanz für die humane Dosierung des Drogenpulvers und der Einzeldrogen nicht bewertet worden.

Aus dem Entwurf einer Kombinationsmonographie für Baldrian und Hopfen könne die Klägerin nichts herleiten. Der Fall sei nicht vergleichbar, weil es für die beiden Drogen als Einzelstoffe eine klinische Anwendung in der monographierten Indikation gebe. Außerdem würden im Verfahren der Monographieerstellung alle verfügbaren Daten einbezogen im Gegensatz zum hier vorliegenden antragsspezifischen Zulassungsverfahren. Hier gebe es keinerlei Anhaltspunkte für die Dosierung als Monopräparat.

Die Klägerin berufe sich zwar auf ein günstigeres Sicherheitsprofil der Kombination im Vergleich zu Einzeldrogen, z. B. im Hinblick auf die Abnahme der roten Blutkörperchen. Das Gutachten enthalte jedoch keine Angaben oder Vergleiche der Häufigkeiten der Nebenwirkungen von Einzeldrogen im Vergleich zur Kombination. Die Bewertung der Nebenwirkungen weiche auch von den Hinweisen in der Fachinformation zu Sinupret forte positiv ab.

Die Zulassung eines identischen Präparats (Sinupret) entbinde die Klägerin nicht von ihrer Verpflichtung, die erforderlichen Unterlagen vorzulegen. Im Übrigen gebe es keinen Anspruch auf Gleichbehandlung im Unrecht.

Die Wirksamkeit der Kombination selbst, die Voraussetzung für einen Verzicht auf Belege für die einzelnen Wirkstoffe gemäß dem Guidelineentwurf von 2008 sei, sei mit den vorgelegten Unterlagen ebenfalls nicht hinreichend begründet worden. Dies wird im Einzelnen ausgeführt.

Die Zulassung in Österreich sei im vorliegenden Verfahren nicht relevant. Insbesondere sei aus dem vorgelegten Entwurf des Beurteilungsberichts nicht ersichtlich, welche Dokumente der positiven Entscheidung zugrunde gelegen hätten. Ohne die Vorlage des vollständigen Assessmentreports könne die Beklagte die Entscheidung nicht nachvollziehen.

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakten sowie auf die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge und Teile der Dokumentation im vorliegenden Verfahren sowie im Verfahren 7 K 2978/07 Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :

Die Kammer konnte im Einverständnis mit den Beteiligten ohne mündliche Verhandlung entscheiden, § 101 Abs. 2 VwGO.

Die Klage ist zulässig, aber unbegründet. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres Antrags auf Zulassung des Arzneimittels „C. “. Die Ablehnung des Antrags durch Bescheid des BfArM vom 26.04.2006 in der Fassung des Widerspruchsbescheides vom 27.06.2007 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.

Gemäß § 25 Abs. 1 Satz 1 AMG hat der pharmazeutische Unternehmer einen Anspruch auf die Zulassung eines Arzneimittels, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Liegt nach Auffassung der zuständigen Bundesoberbehörde ein Versagungsgrund vor, so ist dies dem Antragsteller unter Angabe von Gründen mitzuteilen und ihm eine angemessene Frist zur Mängelbeseitigung, die höchstens 6 Monate betragen darf, zu setzen. Erst wenn innerhalb der Frist den Mängeln nicht abgeholfen wird, darf die Zulassung versagt werden, § 25 Abs. 4 Satz 3 AMG.

Die Beklagte hat mit Mängelschreiben vom 02.05.2005 zu Recht beanstandet, dass die Klägerin eine ausreichende Kombinationsbegründung im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG nicht vorgelegt hat und die gesetzliche Höchstfrist von 6 Monaten zur Mängelbeseitigung gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Mängeln innerhalb der Frist in ausreichender Weise abgeholfen hat.

Nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG ist die Zulassung zu versagen, wenn bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten des jeweiligen Arzneimittels in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind. Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung rechtfertigt sich daraus, dass jeder zusätzliche Wirkstoff die Gefahr zusätzlicher Nebenwirkungen tendenziell erhöht,

vgl. Amtliche Begründung zum 4. Änderungsgesetz, abgedruckt bei Kloesel/Cyran, § 25 A 1.0.

Der Beitrag eines arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des Arzneimittels kann darin bestehen, dass der Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparats in der beanspruchten Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegen wirkt. Ein Beitrag zur Wirksamkeit setzt nicht unbedingt voraus, dass der Wirkstoff für sich allein genommen hinsichtlich der Indikation Wirksamkeit entfaltet. Es genügt vielmehr, wenn der Wirkungseintritt früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird,

vgl. BVerwG, Urteile vom 16.10.2003 – 3 C 28.02 und 3 C 3.03 - ; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 22 Anm. 97.

Nach dem Wortlaut des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG und der korrespondierenden Vorschrift des § 22 Abs. 3a AMG verlangt das Gesetz zwar keinen Nachweis des positiven Beitrags jedes arzneilich wirksamen Bestandteils, sondern nur eine entsprechende Begründung. Diese Begründung muss sich jedoch notwendigerweise auf die dem Zulassungsantrag beizufügenden Unterlagen stützen, § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG. Eine ausreichende Begründung fehlt, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind,

vgl. BVerwG, Urteile vom 16.10.2003 – 3 C 28.02 - , NVwZ-RR 2004, 180 und – 3 C 3.03 – juris; ferner vom 16.10.2008 – 3 C 23.07 und 3 C 24.07 - , jeweils juris.

Dabei sind bezüglich des positiven Beitrags eines Bestandsteils keine geringeren Begründungsanforderungen zu stellen als hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparats. Der pharmazeutische Unternehmer muss demnach den Beitrag jedes arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des Kombinationspräparats ebenso begründen wie es § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG im Hinblick auf die Wirksamkeit des Arzneimittels verlangt,

vgl. BVerwG, Urteile vom 16.10.2003 , a.a.O., und Beschluss vom 08.01.2007 – 3 B 16.06 - ,Pharma Recht 2007, 159; Urteil vom 16.10.2008 – 3 C 23.07 - ; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Stand 2009, § 25 Anm. 85 .

Daraus folgt, dass auch das zur Begründung des therapeutischen Beitrags der Einzelbestandteile vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG eine Aussagekraft haben muss, die in etwa den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht,

vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 29.07.2009 – 13 A 1639/07 - , 06.07. 2009 – 13 A 2988/07 – und vom 01.07.2009 – 13 A 2603/07 - .

Bei der Prüfung der Frage, ob die Klägerin eine ausreichende Kombinationsbegründung vorgelegt hat, ist gemäß § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG auf die bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist eingereichten Unterlagen abzustellen. Es kann daher im verwaltungsgerichtlichen Verfahren lediglich weiter erläutert werden, warum die bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist eingereichte Kombinationsbegründung nach Auffassung der Klägerin ausreicht,

VG Köln, Urteil vom 17.03.2009 – 7 K 4317/05 - ; Sander, Arzneimittelrecht, § 25 Anm. 12 a; Kloesel/Cyran, Arzneimittelgesetz, A 1.0 § 25 Anm. 69, OVG NRW, Urteil vom 07.10.2009 – 13 A 306/08 – für Unterlagen zur Begründung der Wirksamkeit; Beschlüsse vom 29.07.2009 – 13 A 1639/07 – und vom 06.07.2009 – 13 A 2988/07 - für die Kombinationsbegründung.

Im vorliegenden Fall hat die Klägerin mit den bis zum Ende des Mängelbeseitigungsverfahrens vorgelegten Unterlagen nicht hinreichend begründet, dass alle Bestandteile zur positiven Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses beitragen.

Bei den vorgelegten Unterlagen befinden sich keine Belege dafür, dass die Bestandteile Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampfer zur therapeutischen Wirksamkeit des Präparats im Anwendungsgebiet Sinusitis (Nasennebenhöhlenentzündung) einen Beitrag leisten oder Nebenwirkungen anderer Bestandteile vermindern. Für Gartensauerampfer (Rumex) gibt es keine Monographie der Kommission E oder andere bibliographische Erkenntnisse über die therapeutische Anwendung. Die vorgelegte Dissertation von Schwartner, 1996 „Entzündungshemmende und antioxidative Wirkstoffe aus Rumex acetosa L. und anderen Arzneipflanzen“ befasst sich nicht mit der therapeutischen Wirksamkeit der gepulverten Droge bei Sinusitis, sondern mit präklinischen Untersuchungen von pharmakologischen Wirkungen von Rumexextrakten und isolierten Pflanzenstoffen.

Für Eisenkraut (Verbena) liegt lediglich eine Negativ-Monographie der Kommission E vom 01.02.1990, BAnz. Nr. 22 a, vor, die zu dem Ergebnis gelangt, dass die Wirksamkeit bei Erkrankungen der Atemwege nicht belegt sei. Die eingereichte Monographie der Kommission E zu Enzianwurzel (Gentianae radix) vom 30.11.1985 , BAnz. Nr. 223, bestätigt in Übereinstimmung mit der ESCOP-Monographie andere als die beantragten Anwendungsgebiete, nämlich „Verdauungsbeschwerden wie Appetitlosigkeit, Völlegefühl, Blähungen“. Weiteres wissenschaftliches Erkenntnismaterial zur klinischen Wirksamkeit von Eisenkraut und Enzianwurzel bei Sinusitis wurde nicht eingereicht.

Auf die Frage, ob die Klägerin den Beitrag der weiteren arzneilich wirksamen Bestandteile Holunderblüten (Sambuci flos) und Schlüsselblumenblüten (Primulae flos), insbesondere im Hinblick auf die eingesetzte geringe Dosierung dieser Bestandteile, auf der Grundlage der Monographien der Kommission E hinreichend begründet hat, kommt es daher nicht mehr an.

Die erforderliche Kombinationsbegründung ergibt sich entgegen der Auffassung der Klägerin auch nicht aus dem von ihr vorgelegten Entwurf einer Kombinationsmonographie der Kommission E vom 14.12.1994 (Bl. 37 d. A.), der Grundlage für die Zulassung des wirkstoff-identischen Arzneimittels Sinupret forte Dragees im Jahr 1997 war (vgl. medizinische Stellungnahme vom 19.04.2005, Bl. 115 BA 1).

Bei den Monographien der Aufbereitungskommissionen handelt es sich nach der ständigen Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts um Sachverständigengutachten, die eine Bewertung des wissenschaftlichen Erkenntnisstandes zum Zeitpunkt ihrer Erstellung enthalten,

vgl. BVerwG, Beschluss vom 08.01.2007 – 3 B 16.06 - , PharmaR 2007, 159, Urteil vom 16.10.2008 – 3 C 23.07 - .

Die Klägerin kann sich im vorliegenden Fall auf den Monographieentwurf nicht berufen, da dieser von der Kommission nicht verabschiedet worden ist, somit ein abschließendes Sachverständigengutachten zu der streitgegenständlichen Kombination nicht vorliegt.

Darüberhinaus enthält der Entwurf selbst keine Kombinationsbegründung. Er lässt weder erkennen, auf welchem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial er beruht, noch gibt er Auskunft zu den Kriterien, an denen das wissenschaftliche Erkenntnismaterial gemessen wurde. Es ist daher für die Kammer nicht nachvollziehbar, ob die dem Entwurf zugrundeliegende Annahme, dass die Kombination gerechtfertigt sei, auch den erst später entwickelten Kriterien der Rechtssprechung des Bundesverwaltungsgerichts aus dem Jahr 2003 standhalten würde. Die unter „Pharmakologische Eigenschaften“ aufgeführte sekretolytische Wirkung der Einzelstoffe im Tiermodell reicht hierfür erkennbar nicht aus. Da das BfArM bereits im Mängelschreiben vom 02.05.2005 beanstandet hatte, dass der Entwurf nicht mehr den aktuellen Anforderungen einer Kombinationsbegründung genügt, musste die Klägerin das verwendete Erkenntnismaterial selbst vorlegen und den Beitrag der einzelnen Wirkstoffe zur positiven Beurteilung darlegen, § 22 Abs. 3 a AMG,

vgl. OVG NRW, Urteil vom 07.10.2009 – 13 A 2408/08 - .

Auch aus der Zulassung des hinsichtlich der Wirkstoffe identischen Arzneimittels „Sinupret forte“ im Jahr 1997 kann die Klägerin keinen Anspruch auf Gleichbehandlung ableiten. Dies ergibt sich zum einen daraus, dass die Klägerin unstreitig keine identischen Zulassungsunterlagen vorgelegt hat,

vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 03.05.2007 – 13 A 4555/06 – und vom 07.08.2007 – 13 A 1452/07 - ,

zum anderen aus dem Umstand, dass die Kombinationsbegründung sich an der Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt des Abschlusses des Mängelbeseitigungsverfahrens im Jahr 2005 messen lassen muss. Die Berücksichtigung der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts aus dem Jahr 2003 kann daher durchaus zu abweichenden Ergebnissen führen.

Ferner kann auch der Begründung, der Vorteil der Kombination ergebe sich aus der belegten Wirksamkeit der Kombination bei wesentlich geringerer Dosierung der Einzeldrogen im Sinne einer synergistischen oder additiven Wirkung, nicht gefolgt werden. Die Voraussetzungen einer derartigen Schlussfolgerung sind nicht gegeben, da nur bei zwei Bestandteilen, Holunderblüten (Sambuci flos) und Schlüsselblumenblüten (Primulae flos), eine erheblich geringere Dosierung im Vergleich zur Dosierungsangabe der E-Monographie eingesetzt wird. Bei drei Bestandteilen (Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampfer) ist der Beitrag zur Wirksamkeit im Anwendungsgebiet sowie die erforderliche Dosierung überhaupt nicht bekannt und damit auch eine Unterdosierung nicht feststellbar. Deshalb ist nicht erkennbar, welcher Bestandteil in welchem Ausmaß zum Therapieerfolg beiträgt. Möglich ist - neben zahlreichen weiteren Varianten - beispielsweise auch, dass lediglich die nicht hinreichend untersuchten Bestandteile Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampfer wirksam sind und die unterdosierten Bestandteile Holunder und Schlüsselblumen nicht wirksam sind.

Die Klägerin kann die Kombinationsbegründung für die Wirkstoffe Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampfer auch nicht auf die vorgelegten pharmakologischen Daten aus Tierversuchen stützen. Wie das BfArM zutreffend ausgeführt hat, lassen sich aus bestimmten pharmakologischen Eigenschaften der Wirkstoffe im Tierversuch (z. B. sekretolytisch, antioxidativ, entzündungshemmend, immunmodulierend, antiviral, antibakteriell) allein noch keine Schlussfolgerungen für die klinische Wirksamkeit hinsichtlich bestimmter Symptome oder Ursachen der Sinusitis oder hinsichtlich der Verbesserung des Sicherheitsprofils ableiten.

Nach der oben genannten Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts und des Oberverwaltungsgerichts Münster muss die Begründung für den Beitrag jedes Wirkstoffs zur positiven Nutzen-Risiko-Beurteilung denselben Anforderungen genügen wie die Begründung der Wirksamkeit eines Monopräparats nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG. Zur Begründung der Wirksamkeit eines Wirkstoffs genügen präklinische Daten grundsätzlich nicht. Vielmehr müssen gemäß § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG neben den in § 22 Abs. 2 Nr. 2 AMG erwähnten pharmakologischen und toxikologischen Untersuchungsergebnissen zusätzlich die Ergebnisse der klinischen Prüfung oder sonstigen ärztlichen Erprobung am Menschen vorgelegt werden, ersatzweise nach § 22 Abs. 3 AMG bibliographische Daten mit gleichem Gewicht und Aussagekraft.

Die Beklagte hat mit Schriftsatz vom 13.11.2009 nachvollziehbar dargelegt, warum sich die vorgelegten in-vivo und in-vitro-Daten auch im vorliegenden Fall ohne eine klinische Erprobung nicht auf die klinische Anwendung am Menschen übertragen lassen bzw. die Übertragbarkeit der Daten in den eingereichten präklinischen und klinischen Gutachten nicht hinreichend begründet worden ist. Diese Darlegungen konnte die Klägerin nicht entkräften. Zunächst wurde ausgeführt, dass sich aus Versuchen an isolierten Zellen im Reagenzglas (in-vitro) eine wirksame Dosierung beim Menschen nicht ableiten lässt. Dementsprechend finden sich in den eingereichten Gutachten hierzu auch keine Ausführungen.

Ferner hat die Beklagte ausgeführt, dass Rückschlüsse aus wirksamen Dosierungen im Tierversuch (in-vivo) auf eine wirksame Dosierung beim Menschen ebenfalls schwierig sind, aber zumindest dreierlei voraussetzen: ein geeignetes Tiermodell (zur Darstellung der Krankheitssymptome der Sinusitis), die Verwendung der gleichen Darreichungsform bzw. vergleichbarer Auszüge, die Wirksamkeit der für den Menschen vorgesehenen Dosierungen im Tierversuch. Diese Voraussetzungen sind nach den überzeugenden Ausführungen der Beklagten hier nicht gegeben.

Ein spezifisches Tiermodell für das Anwendungsgebiet „Sinusitis“ wurde nicht entwickelt. Vielmehr wurden an gängigen Tiermodellen allgemeine pharmakologische Wirkungen getestet. Die Auswertung der vorgelegten pharmakologischen Daten aus Tierversuchen ergab, dass Versuche mit den pulverisierten Einzeldrogen, die die wirksamen Bestandteile der streitgegenständlichen Kombination bilden, nicht vorgelegt worden sind. Ein Versuch mit der pulverisierten Kombination hinsichtlich des antiviralen und antibakteriellen Effektes verlief erfolglos. Alle anderen Versuche wurden mit alkoholischen Extrakten oder anderen Auszügen durchgeführt, deren Inhaltsstoffe vom Körper nicht in gleicher Weise aufgenommen werden wie die der pulverisierten Drogen. Eine Begründung, inwiefern die Ergebnisse, insbesondere hinsichtlich der wirksamen Dosierung, auf die hier verwendete Zubereitung und die Anwendung am Menschen im Anwendungsgebiet übertragen werden kann, ist in den präklinischen und klinischen Gutachten nicht enthalten.

Ebenso vermag der Versuch der Klägerin, die Kombination mit einem verbesserten Sicherheitsprofil der Kombination gegenüber den Einzeldrogen zu begründen, nicht zu überzeugen. Das verbesserte Sicherheitsprofil wird allein aus den Ergebnissen eines pharmakologischen Versuchs (Abnahme der roten Blutkörperchen) abgeleitet, dessen Relevanz und Übertragbarkeit auf die klinische Anwendung nicht begründet wird. Für eine Reduzierung der Nebenwirkungen der Einzeldrogen im Vergleich zur Kombination (Überempfindlichkeitsreaktionen) sind jedenfalls keinerlei Belege vorgelegt worden.

Auch aus den europäischen Leitlinien zu den Anforderungen an die Kombinationsbegründung, die den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand zur Beurteilung von Kombinationspräparaten darstellen, kann ein Verzicht auf die Begründung des Beitrags der Einzelbestandteile oder eine ersatzweise Verwendung von pharmakologischen Daten nicht entnommen werden.

Zunächst kann sich die Klägerin nicht auf den Entwurf der „Guideline on Fixed Combination Medicinal Products“ vom 21.02.2008 – EMEA/CPMP/EWP/240/95, Rev. 1 – berufen. Der dort vorgesehene 1. Abschnitt des Teils 4.4 „Efficacy and Safety“, in dem dargelegt wird, dass bei bekannten Kombinationen Daten zu den Einzelstoffen im Prinzip nicht erforderlich seien, ist in den endgültigen Wortlaut der überarbeiteten Leitlinie vom 19.02.2009 nicht aufgenommen worden. Außerdem bezog er sich auf einen anderen Fall, nämlich den Art. 10 b der Richtlinie 2001/83/EG. Dieser Fall ist in § 22 Abs. 3 Nr. 3 AMG geregelt und betrifft einen Antrag auf Zulassung einer neuen Kombination von Wirkstoffen, die in der EU bereits zugelassen sind, setzt also voraus, dass die Wirksamkeit dieser Bestandteile bereits in einem Zulassungsverfahren belegt worden ist. Im vorliegenden Fall besteht jedoch das Problem gerade darin, dass die drei o. g. Bestandteile hinsichtlich ihrer Wirksamkeit nicht hinreichend untersucht oder als Monopräparate zugelassen sind.

Maßgeblich für die Beurteilung des vorliegenden Kombinationspräparats sind die im Zeitpunkt des Mängelbeseitigungsverfahrens im Jahr 2005 gültigen Leitlinien, hier also die „Note for Guidance on Fixed Combination Medicinal Products“ vom 17.04.1996 – CPMP/EWP/240/95 - . Ferner kann die bereits im Entwurf von Juli 2005 vorliegende „Guideline on the Clinical Assessment of Fixed Combinations of Herbal Substances/Herbal Preparations“ vom 11.01.2006 – EMEA/HMPC/166326/2005 – als spezielle Leitlinie für pflanzliche Präparate herangezogen werden, da sie vom Gutachter der Klägerin im Clinical Overview vom 25.10.2005, S. 12 (BA 9) bereits zugrundegelegt worden ist. Weder in diesen Leitlinien noch in der später veröffentlichten Überarbeitung durch die „Guideline on Clinical Development of Fixed Combination Medicinal Products“ vom 19.02.2009 – CHMP/EWP/240/95 Rev. 1 gibt es einen Hinweis darauf, dass auf die Begründung für die Bestandteile verzichtet werden kann oder durch pharmakologische Daten ersetzt werden kann, wenn die Wirksamkeit der Kombination als solche bereits belegt worden ist.

Alle erwähnten Leitlinien unterscheiden hinsichtlich der Anforderungen zwischen Kombinationen, die einer bereits weit verbreiteten Kombination sehr ähnlich sind, und neuen Kombinationen. Im ersten Fall erlauben die Leitlinien die Vorlage einer gut fundierten Analyse bibliographischer Daten als Ergänzung für klinische Studien und zur Erleichterung der Bestimmung von Dosis und Verhältnis der Einzelbestandteile (beispielsweise: Note for Guidance vom 17.04.1996, Ziff. 2.). Daraus lässt sich entgegen der Auffassung der Klägerin nicht entnehmen, dass bei Identität der beantragten Kombination mit der schon zugelassenen Kombination keine weiteren Daten, insbesondere hinsichtlich der Dosierung der Einzelbestandteile erforderlich sind. Dies wäre nur dann zutreffend, wenn die vorhandenen bibliographischen Daten bereits eine, den aktuellen Anforderungen entsprechende, Kombinationsbegründung enthalten. Dies ist jedoch, wie oben ausgeführt, bei den von der Klägerin vorgelegten Unterlagen nicht der Fall, weil es insofern an ausreichenden klinischen Daten oder gleichwertigen Erkenntnissen über die Wirksamkeit der o. g. Einzelstoffe und ihre Dosierung im Anwendungsgebiet „Sinusitis“ fehlt.

Eine abweichende Bedeutung von pharmakologischen Untersuchungen für die Kombinationsbegründung lässt sich auch nicht aus dem von der Klägerin vorgelegten Entwurf einer Pflanzenmonographie der EMEA für die fixe Kombination aus Baldrianwurzel und Hopfenblüten vom 14.05.2009 – EMEA/HMPC/ 585558/2007 herleiten. Zwar wird dort die Anerkennung der fixen Kombination im Sinne einer allgemeinen medizinischen Verwendung gemäß § 22 Abs. 3 AMG befürwortet, obwohl für den Bestandteil Hopfen mangels klinischer Studien mit dem Monopräparat der Beitrag zum Anwendungsgebiet nicht feststeht, sondern lediglich auf bestimmte pharmakodynamische Eigenschaften gestützt wird.

Auf diesen Entwurf kann sich die Klägerin nicht stützen, weil es sich zunächst nur um einen Vorschlag des Berichterstatters handelt, der bisher noch nicht die Zustimmung des zuständigen Ausschusses gefunden hat und damit auch nicht als anerkannter Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse gelten kann. Darüberhinaus ist die dort behandelte Kombination mit der hier vorliegenden nicht vergleichbar, weil es sich nur um zwei Bestandteile handelt und die Datenlage nicht übereinstimmt. Für Hopfenblüten existiert zumindest eine Gemeinschaftsmonographie für die traditionelle Anwendung vom 11.07.2008 – EMEA/HMPC/ 513617/2006, die auch eine Dosierungsangabe für das Anwendungsgebiet enthält. Dies ist für die Bestandteile Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampferkraut nicht der Fall. Ferner wird im Gutachten des Berichterstatters eine placebo-kontrollierte Doppelblindstudie erwähnt (S. 33, Koetter, et al., 2007), in der die fixe Kombination gegenüber Placebo signifikant überlegen war, der ebenfalls getestete Baldrianextrakt zwar eine Verbesserung erzielte, aber keine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Daraus lässt sich der Schluss ziehen, dass die bessere Wirksamkeit der Kombination im Vergleich zum Monopräparat Baldrian nur auf den Kombinationspartner Hopfen zurückgeführt werden kann. Im vorliegenden Fall liegen jedoch keine klinischen Vergleichsstudien der Kombination mit den Einzelbestandteilen vor.

Schließlich ist die Beklagte nicht verpflichtet, die Bewertung der österreichischen Zulassungsbehörde, die ausweislich der am 17.12.2009 erfolgten Zulassung eines identischen Präparats die Kombinationsbegründung bejaht hat, zu übernehmen. Die Beurteilung der österreichischen Zulassungsbehörde ist auf der Grundlage des Wortlauts der Zulassungsentscheidung und des vorgelegten Öffentlichen Beurteilungsberichts nicht nachvollziehbar. Die Anerkennung einer Kombinationsbegründung durch einen anderen EU-Staat in einem nationalen Verfahren ist für das vorliegende nationale Verfahren auch nicht verbindlich. Jede Zulassungsbehörde entscheidet über die bei ihr gestellten nationalen Anträge in eigenverantwortlicher Auslegung des aufgrund der Richtlinie 2001/83/EG erlassenen nationalen Rechts. Dies schließt nicht aus, dass es im Einzelfall bei der Bewertung des vorgelegten Erkenntnismaterials zu voneinander abweichenden Entscheidungen kommt. Die Zulassung eines anderen Mitgliedsstaats der EU kann einen Anspruch auf Zulassung in Deutschland nur dann begründen, wenn die ausländische Zulassung im Verfahren auf gegenseitige Anerkennung nach § 25 b Abs. 2 AMG geltend gemacht wird. Einen derartigen Antrag hat die Klägerin bisher nicht gestellt.

Die Klage war daher mit der Kostenfolge des § 154 Abs. 1 VwGO abzuweisen.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 Abs. 2 VwGO iVm § 709 ZPO.