1

T a t b e s t a n d

2

Mit Bescheid vom 22.12.2005 erteilte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte die Verlängerung der Zulassung nach § 105 AMG (Nachzulassung) für das Fertigarzneimittel "J. Tinktur" in der Darreichungsform "Flüssigkeit" und den Wirkstoffen - bezogen auf 100,0 ml - :

3

"Auszug aus frischer, bitterer Schleifenblume-Ganzpflanze 15,0 ml

4

(1:1,5-2,5), Auszugsmittel Ethanol 50 % (V/V),

5

Auszug aus Angelikawurzel (1: 2,5-3,5), 10,0 ml

6

Auszugsmittel Ethanol 30 % (V/V),

7

Auszug aus Kamillenblüten (1: 2-4), 20,0 ml

8

Auszugsmittel Ethanol 30 % (V/V),

9

Auszug aus Kümmelfrüchten (1: 2,5-3,5), 10,0 ml

10

Auszugsmittel Ethanol 30 % (V/V),

11

Auszug aus Mariendistelfrüchten (1: 2,5-3,5), 10,0 ml

12

Auszugsmittel Ethanol 30 % (V/V),

13

Auszug aus Melissenblättern (1: 2,5-3,5), 10,0 ml

14

Auszugsmittel Ethanol 30 % (V/V),

15

Auszug aus Pfefferminzblättern (1: 2,5-3,5) 5,0 ml

16

Auszugsmittel Ethanol 30 % (V/V),

17

Auszug aus Schöllkraut (1: 2,5-3,5) 10,0 ml

18

Auszugsmittel Ethanol 30 % (V/V),

19

Auszug aus Süßholzwurzeln (1: 2,5-3,5), 10,0 ml

20

Auszugsmittel Ethanol 30 % (V/V)."

21

Die Anwendungsgebiete des apothekenpflichtigen Arzneimittels sind im Bescheid wie folgt formuliert:

22

"Zur Behandlung von funktionellen und motilitätsbedingten Magen-Darm-Erkrankungen wie Reizmagen- und Reizdarmsyndrom einschließlich krampfartiger Beschwerden des Magen- und Darmtraktes (Magen- und Darmspasmen) sowie zur unterstützenden Behandlung der Beschwerden bei Magenschleimhautentzündung (Gastritis)."

23

Dem Bescheid waren Auflagen zur Formalpharmazie (F.1 - F.5), aufgrund medizinischer Beurteilung (M.1 - M.16) sowie zur pharmazeutischen Qualität (Q.1 - Q.12) beigefügt.

24

Am 16.01.2006 hat die Klägerin gegen einen Teil dieser Auflagen die Klage 24 K 351/06 erhoben. In einem Erörterungstermin am 17.08.2009 haben die Beteiligten dieses Verfahren in wesentlichen Teilen übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt. Das Gericht hat daraufhin das Verfahren mit Beschluss vom gleichen Tage hinsichtlich der weiterhin streitigen Auflagen M.5 und M.12 abgetrennt und unter dem vorliegenden Aktenzeichen fortgeführt.

25

Auflage M.5 lautet in der dem Nachzulassungsbescheid beigefügten Fassung wie folgt:

26

"M5. Wechselwirkungen

27

Hier ist insgesamt wie folgt zu formulieren:

28

Bisher sind keine Wechselwirkungen bekannt. Entsprechende Untersuchungen mit /.../ liegen nicht vor. Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn sie andere Arzneimittel einnehmen, bzw. vor kurzen eingenommen haben, auch wenn es sich nicht um verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

29

Begründung: Diese Angaben entsprechen dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand zu /.../. Hinsichtlich der Aufnahme des letzten Satzes verweisen wir auf die Bekanntmachung über die Neufassung der Empfehlungen zur Gestaltung von Packungsbeilagen nach § 11 AMG, veröffentlich im BAnz-Nr. 78 vom 25.04.2002. Diese Angaben dienen der Patientensicherheit und -information."

30

Zu M. 12 (Fachinformation) heißt es:

31

"M12. Wechselwirkungen

32

Hier ist insgesamt wie folgt zu formulieren:

33

Bisher sind keine Wechselwirkungen bekannt. Entsprechende Untersuchungen mit /.../ liegen nicht vor.

34

Begründung:

35

S. Auflage zur Gebrauchsinformation."

36

Die Klägerin wendet sich weiterhin gegen diese Auflagen und trägt zur Begründung vor: Die Anordnung des Hinweises sei nicht von der Ermächtigungsgrundlage des § 28 Abs. 2 AMG gedeckt. Er sei nicht erforderlich, um eine unmittelbare oder mittelbare Gesundheitsgefährdung zu verhüten. Der Hinweis auf eigene Bekanntmachungen des BfArM ersetze die erforderliche Ermächtigungsgrundlage nicht. Für "J. " seien bislang keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln festgestellt worden. In zwei groß angelegten Anwendungsbeobachten mit 4815 Patienten (T. und C. , 2000; L. und T. , 1999) seien bei Begleitmedikation mit weit verbreiteten Wirkstoffklassen in Gestalt von Blutdruckpräparaten, Antirheumatika, Diuretika, Lipidsenkern und Antidiabetika weder unerwünschte Arzneimittelwirkungen noch Wechselwirkungen beobachtet worden. Entsprechende Hinweise ergäben sich auch nicht aus den Spontanmeldungen, die über annähernd 50 Jahre dokumentiert seien. Auch seien in sechs randomisierten Doppelblindstudien mit insgesamt 403 behandelten Patienten keine Wechselwirkungen dokumentiert. Der Hinweis, es lägen keine entsprechenden Untersuchungen vor, treffe daher sachlich nicht zu. Er trage zu einer Verunsicherung der Patienten bei.

37

Mit Schriftsatz vom 03.09.2009 hat die Beklagte die Auflagen umformuliert. Diese lauten nunmehr wie folgt:

38

M.5:

39

"Bisher sind aus der klinischen Anwendung von /.../ keine Wechselwirkungen bekannt. Spezielle Wechselwirkungsuntersuchungen von /.../ mit bestimmten Arzneimitteln liegen nicht vor.

40

Bitte informieren Sie ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzen eingenommen haben, auch wenn es sich nicht um verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt."

41

M.12:

42

"Bisher sind aus der klinischen Anwendung von /.../ keine Wechselwirkungen bekannt. Spezielle Wechselwirkungsuntersuchungen von /.../ mit bestimmten Arzneimitteln liegen nicht vor."

43

Die Klägerin wendet sich auch gegen die umformulierten Auflagen und beantragt sinngemäß,

44

die Auflagen M.5 und M.12 zum Bescheid vom 22.12.2005 aufzuheben.

45

Die Beklagte beantragt,

46

die Klage abzuweisen.

47

Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen und führt im Wesentlichen aus: § 28 Abs. 2 AMG gestatte die Anordnung von Auflagen zur Arzneimittelsicherheit auch zur Verhütung mittelbarer Gesundheitsgefahren. Gemeint sei damit eine Gefahr, die bei der Anwendung des Arzneimittels selbst entstehe, also durch dessen Anwendung hervorgerufen werde. Da auch solche Gefahren umfasst seien, dürften an das Kausalitätserfordernis keine hohen Anforderungen gestellt werden. Erforderlich aber auch ausreichend sei, dass die Anwendung des Arzneimittels die Gefahr hervorrufe oder mehr als nur unwesentlich erhöhe, auch wenn zur Realisierung der Gefahr weitere Umstände hinzutreten müssten. Hier sei eine mittelbare Gefährdung für den Fall anzunehmen, dass der Anwender im Rahmen der Selbstmedikation Unverträglichkeiten feststelle, die auf bislang nicht bekannte Wechselwirkungen zurückzuführen sein könnten. Die Auflagen stellten klar, dass Wechselwirkungen aus der klinischen Anwendung bislang nicht bekannt seien, aber spezielle Interaktionsuntersuchungen nicht vorlägen. Wenn der Patient Unverträglichkeiten oder sonstige Beschwerden feststelle, werde er diese nicht mit bislang unbekannten Wechselwirkungen in Verbindung bringen. Vor diesem Hintergrund gelte es einer Gefährdung der Gesundheit dadurch zu begegnen, den Arzt oder Apotheker darüber zu informieren, welche Arzneimittel er im Übrigen einnehme oder eingenommen habe.

48

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

49

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

50

Die Klage ist begründet.

51

Die Auflagen M.5 und M.12 zum Bescheid der Beklagten vom 05.12.2005 in ihrer mit Schriftsatz vom 03.09.2009 geänderten Form sind rechtswidrig und verletzen die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO.

52

Für die Anordnung eines Hinweises in Gebrauchs- und Fachinformation darauf, dass spezielle Wechselwirkungsuntersuchungen mit bestimmten Arzneimitteln nicht vorlägen und die hiermit verbundene Aufforderung an den Patienten in der Gebrauchsinformation, bei Einnahme anderer Arzneimittel den Arzt oder Apotheker zu informieren, besteht keine gesetzliche Ermächtigungsgrundlage.

53

Gemäß § 105 Abs. 5a Satz 1 i.V.m. § 28 Abs. 1 und 2 AMG kann die zuständige Behörde die Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) eines Arzneimittels mit Auflagen verbinden. § 28 Abs. 2 Nr. 1 lit. a i.V.m. Nr. 2 lit. a und Nr. 2a lit a) AMG konkretisiert diese Befugnis für die Gestaltung von Gebrauchs- und Fachinfomation. Demnach können Hinweise und Warnhinweise angeordnet werden, soweit sie erforderlich sind, um bei der Anwendung des Arzneimittels eine unmittelbare oder mittelbare Gefährdung der Gesundheit von Mensch oder Tier zu verhüten. Diese Auflagenbefugnis besteht im übergeordneten Interesse der Arzneimittelsicherheit, wie es in § 1 AMG zum Ausdruck kommt. Tatbestandliche Voraussetzungen ist dabei eine "Gefährdung" von Mensch oder Tier, hier also des anwendenden Patienten. Nach allgemeinen - auch vorliegend maßgeblichen - Grundsätzen des Ordnungsrechts ist "Gefahr" eine Sachlage, die bei ungehindertem Ablauf mit hinreichender Wahrscheinlichkeit den Eintritt eines Schadens erwarten lässt, wobei es für die erforderliche Wahrscheinlichkeit des Schadenseintritts maßgeblich auf das gefährdete Schutzgut ankommt. Je gewichtiger es ist, desto geringer sind die Anforderungen an die Wahrscheinlichkeit des Schadenseintritts. Ist - wie im Fall einer möglichen Gesundheitsgefährdung - ein hochrangiges Rechtsgut betroffen, sind die Anforderungen an die Wahrscheinlichkeit des Schadenseintritts eher gering,

54

vgl. OVG NRW, Urteil vom 11.02.2009 - 13 A 976/07 -, PharmR 2009, 291-297 = A&R 2009, 134-140 ("Differentialdiagnostischer Hinweis"); Urteile vom 27.09.2005 - 13 A 4378/03 -, A&R 2006, 128 ("Kinderhinweis") und - 13 A 4090/03 -, PharmR 2005, 497 ("Schwangerenhinweis"), jeweils m.w.N.,

55

wobei der Wortlaut des Gesetzes allerdings einem generellen Verzicht auf das Gefahrerfordernis entgegensteht.

56

Zudem muss es sich um eine Gefahr handeln, die "bei der Anwendung des Arzneimittels" droht. Nach dem unzweideutigen Wortlaut der gesetzlichen Ermächtigung und angesichts der Zielsetzung des § 1 AMG ist damit eine Gefahr angesprochen, die durch die Anwendung des Arzneimittels hervorgerufen oder mehr als nur unwesentlich erhöht wird, auch wenn zu Realisierung der Gefahr weitere Umstände hinzutreten müssen.

57

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 11.02.2009 a.a.O; BVerwG, Beschluss vom 20.12.2006 - 3 B 17.06 -, NJW 2007, 859 = A&R 2007,83.

58

Abzugrenzen von diesen der Verhütung anwendungsbezogener Gefahren dienenden Auflagen sind Maßnahmen bloßer Risikovorsorge, die auf ein Einschreiten im Vorfeld der Gefahrenabwehr zielen. Denn die Begriffe "Gefahr" und "Risiko" werden im Arzneimittelgesetz nicht synonym verwendet, wie die Verordnungsermächtigung des § 6 Abs. 1 Satz 1 AMG verdeutlicht, die beide Begriffe ausdrücklich gegenüberstellt.

59

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 11.02.2009 a.a.O.

60

Maßnahmen der Risikovorsorge betreffen nicht die die Abwehr einer drohenden (konkreten) Gefahr. Sie dienen vielmehr dem Zweck, schon das Entstehen einer Gefahr zu verhindern. Hierauf gestützte Eingriffe sind von der angesprochenen Auflagenermächtigung nicht erfasst.

61

Der Hinweis, dass spezielle Wechselwirkungsuntersuchungen von "J. " mit anderen Arzneimitteln nicht vorliegen und (deshalb) der Arzt oder Apotheker von der Einnahme anderer Arzneimittel zu informieren sei, betrifft diesen Bereich vorbeugender Gefahrenvorsorge. Seine Anordnung kann sich nicht auf die arzneimittelrechtliche Auflagenermächtigung stützen. Hierbei bedarf es keiner Klärung der Frage, ob er inhaltlich zutrifft, was von der Klägerin unter Hinweis auf Anwendungsbeobachten mit 4815 Patienten (T. und C. , 2000; L. und T. , 1999) bei Begleitmedikation mit weit verbreiteten Wirkstoffklassen in Gestalt von Blutdruckpräparaten, Antirheumatika, Diuretika, Lipidsenkern und Antidiabetika in Abrede gestellt wird. Auch muss nicht der Frage nachgegangen werden, was unter speziellen Wechselwirkungsuntersuchungen - hierbei handelt es sich nicht um einen durch das Arzneimittelgesetz begründeten Rechtsbegriff - im Gegensatz zu entsprechenden allgemeinen Untersuchungen zu verstehen ist. Jedenfalls überschreitet die Auflage den durch Art. 28 Abs. 2 AMG vorgegebenen Kreis anwendungsbezogener Gefahren: Die Beklagte bestreitet selbst nicht und betont dies auch im ersten Teil des beauflagten Textes, dass aus der (durchaus langjährigen) Anwendung des Präparats keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt geworden sind. Auch hat sie weder in der Bescheidbegründung noch im gerichtlichen Verfahren ansatzweise Anhaltspunkte für eine Gefährdung der menschlichen Gesundheit durch Wechselwirkungen zwischen "J. " und anderen Arzneimitteln erkennen lassen. Der Auflage fehlt mithin der sachliche Ansatzpunkt in Gestalt einer - zumindest denkbaren - Gefahr.

62

Die allgemein und abstrakt bei jedem Arzneistoff denkbare Möglichkeit von Interaktionen mit anderen Stoffen genügt nicht, eine der Auflagenbefugnis genügende Gefährdung durch die Anwendung des Präparats zu bejahen. Denn sie betrifft alle Arzneistoffe gleichermaßen. Es handelt sich um eine theoretische Gefahrenlage, die prinzipiell alle Arzneimittel betrifft und deren Berücksichtigung In Gestalt eines Warnhinweises einer ausdrücklichen gesetzgeberischen Entscheidung bedurft hätte. Eine solche Entscheidung zugunsten allgemeiner Hinweise auf Wechselwirkungen liegt jedoch nicht vor, wie der Vergleich mit anderen Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes zeigt. So sind nach § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 3 lit. c) AMG Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder anderen Mitteln, soweit sie die Wirkung des Arzneimittels beeinflussen können, in der Packungsbeilage anzugeben. Entsprechendes gilt für die klinischen Angaben der Fachinformation gemäß § 11a Abs. 1 Satz 2 Nr. 4 lit. e) AMG. Angaben zu Wechselwirkungen zählen zudem zu den Pflichtangaben in den Zulassungsunterlagen nach § 22 Abs. 1 Satz 1 Nr. 9 AMG und sind fakultativ über die Vorgaben vereinheitlichter Texte nach § 28 Abs. 2 Nr. 3 AMG oder einer Standardzulassung nach § 36 Abs. 1 Satz 3 AMG hinaus zulässig. Wechselwirkungen sind schließlich Gegenstand der Beobachtung im Pharmakovigilanzsystem gemäß § 62 Satz 1 AMG und des Auskunftsanspruches nach § 84 a Abs. 1 Satz 2 AMG. Stets handelt es sich in diesen Fällen entweder um bekannte Wirkungen mit anderen Stoffen oder zumindest um Sachlagen, in denen begründete Anhaltspunkte für das Vorliegen solcher Wirkungen bestehen. Hätte der Gesetzgeber eine darüber hinausgehende Warnung in den Informationstexten beabsichtigt, hätte es einer entsprechenden gesetzlichen Regelung bedurft. Diese ist dem Arzneimittelgesetz jedoch nicht zu entnehmen.

63

Sie ergibt sich auch nicht aus dem Umstand, dass § 28 Abs. 2 Nr. 1 lit. a) AMG Auflagen zu Hinweisen und Warnhinweisen auch zur Abwehr einer mittelbaren Gefährdung zulässt. Ungeachtet der Frage, ob mit dem Begriff der Mittelbarkeit ein herabgestufter Kausalitätsmaßstab verstanden wird, der eine Gefahrenlage auch dann als präparatbezogen ansieht, wenn zur Realisierung der Gefahr noch weitere Umstände hinzutreten müssen,

64

so OVG NRW, Urteil vom 11.02.2009, a.a.O. unter Hinweis auf Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Kommentar, § 6 AMG Anm. 7,

65

oder eine Modifizierung des Wahrscheinlichkeitsmaßstabes hinsichtlich des Gefahreneintritts im Vergleich zur unmittelbaren Gefährdung, wie sie zum Beispiel in § 15 Abs. 1 VersammlG angesprochen ist,

66

vgl. BVerfG, Beschluss vom 14.05.1985 - 1 BvR 233/81 und 341/81 -, BVerfGE 69, 315 ff.; Schoch, in: Schmidt-Aßmann, Besonderes Verwaltungsrecht, 13. Auflage 2005, 2. Kapitel, Rn. 100,

67

erfordert auch die mittelbare Gefährdung die nicht bloß abstrakte Möglichkeit eines Schadenseintritts. Dafür liegt hier jedoch nichts vor. Sie ergibt sich auch nicht aus der von der Beklagten herangezogenen Möglichkeit, der Patient könne im Rahmen der Selbstmedikation Unverträglichkeiten feststellen, die auf bislang nicht bekannte Wechselwirkungen zurückzuführen sein könnten. Auch insoweit handelt sich um eine abstrakte Möglichkeit, die alle Arzneimittel gleichermaßen betrifft. Der Vergleich mit der dem bereits zitierten Urteil des OVG NRW vom 11.02.2009 zugrunde liegenden Fallgestaltung geht fehl, weil dort durch die Anordnung eines differentialdiagnostischen Hinweises mit Blick auf die zugelassene Indikation aus präparatspezifischen Gründen versucht wurde, den Patienten zu einem notwendigen Arztbesuch anzuhalten. Einen solchen Bezug zum konkreten Arzneimittel weisen die hier streitbefangenen Auflagen mit dem Hinweis auf fehlende spezielle Wechselwirkungsuntersuchungen nicht auf. Auch ist nicht erkennbar, welche Untersuchungen hier erforderlich wären. Vor diesem Hintergrund fehlt auch der an den Patienten gerichteten Aufforderung, dem Arzt oder Apotheker die Anwendung anderer Arzneimittel mitzuteilen, die sachliche Grundlage. Denn dieser könnte keine weiterführenden Aussagen zu etwaigen Wechselwirken treffen, da Erkenntnisse hierzu nicht vorliegen. Insbesondere bliebe bei einer unüberschaubaren Anzahl möglicher Arzneimittelkombinationen offen, ob das streitbefangene bzw. eines oder mehrere andere eingenommene Präparate abzusetzen wären.

68

Die Notwendigkeit einer gesetzlichen Ermächtigungsgrundlage kann auch nicht durch den Hinweis auf die Bekanntmachung über die Neufassung der Empfehlungen zur Gestaltung von Packungsbeilagen nach § 11 AMG (BAnz. Nr. 78 vom 25.04.2002), die nunmehr in der Fassung vom 30.11.2006 vorliegen, oder auf die EU-Empfehlung "Guideline on the Readability oft the Label and Package Leaflet of Medicinal Products for Human Use" ersetzt werden. Ungeachtet des Umstandes, dass auch diesen Quellen keine konkreten Anweisungen für die hier zu entscheidende Fallgestaltung zu entnehmen sind, handelt es sich hierbei um Empfehlungen der zuständigen Behörden ohne Rechtsnormcharakter. Diesen erlangen sie auch nicht in Verbindung mit § 28 Abs. 2 Nr. 3 AMG, der es der Bundesoberbehörde erlaubt, eine Vereinheitlichung von Packungsbeilagen zu erwirken,

69

zum Umfang dieser Auflagenbefugnis: Urteil der Kammer vom 29.03.2006 - 24 K 2778/03 -, juris; hierzu: OVG NRW, Beschluss vom 10.09.2008 - 13 A 2288/06 -, PharmR 2009, 94 f.

70

da hiermit keine Befugnis zur inhaltlichen Erweiterung der Pflichtangaben verbunden ist.

71

Ein Rückgriff auf die allgemeine Auflagenbefugnis des § 36 VwVfG scheidet ebenfalls aus. Hierbei bedarf es keiner Klärung der noch offenen Frage nach dem abschließenden Charakter der detaillierten Aufzählung arzneimittelrechtlicher Auflagen in § 28 Abs. 2 AMG. Die Beklagte stützt ihre Ermessensentscheidung selbst nicht auf § 36 VwVfG, für dessen Voraussetzungen nichts vorliegt. Insbesondere bestehen keine Anhaltspunkte dafür, dass die Auflage im Sinne des § 36 Abs. 1, 2. Halbs. VwVfG sicherstellen soll, dass die gesetzlichen Voraussetzungen der Zulassung erfüllt werden. Denn die geforderten Angaben zählen nicht zu den Voraussetzungen der arzneimittelrechtlichen Zulassung.

72

Die Auflagen unterliegen auch insgesamt der Aufhebung, obwohl die Klägerin die Angabe "Bisher sind aus der klinischen Anwendung von /.../ keine Wechselwirkungen bekannt" offenbar nicht in Abrede stellt. Denn für eine auf diesen Text reduzierte Auflage bestünde kein Anlass, da die Klägerin in ihren vorgelegten Informationstexten einen entsprechenden Hinweis ohnehin vorsah. Anhaltspunkte dafür, dass sie die Klage nur als Teilanfechtung der Auflage verstanden wissen wollte, liegen gleichfalls nicht vor.

73

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.

74

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. §§ 708 Nr.11, 711 ZPO.

75

Anlass, die Berufung nach §§ 124a Abs. 1 Satz 1, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO zuzulassen besteht nicht, da die Voraussetzungen der Auflagenbefugnis in der obergerichtlichen Rechtsprechung hinreichend geklärt sind und das vorliegende Urteil von diesen Grundsätzen nicht abweicht.