Verwaltungsgericht Köln, 7 K 1308/05

Tatbestand

Im Juni 1978 zeigte die Fa. D. GmbH das Arzneimittel Nerven- und Schlaftee gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an. Als wirksamer Bestandteil war unter anderem ein "getr. Auszug aus Fol. Melissae" angegeben. Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt bezeichnet: Unruhe, Examensangst, Lampenfieber, nervöse Magen-, Darm-, Herzbeschwerden, unterstützt das Einschlafen und erholsamen Schlaf, stärkt die Nerven, gibt milde Entspannung. Im Dezember 1989 beantragte die Fa. C. GmbH die Verlängerung der Zulassung. Die angegebenen Anwendungsgebiete und wirksamen Bestandteile entsprachen der Anzeige vom Juni 1978. Mit Schreiben vom 23. August 1993 zeigte die Fa. C. GmbH unter anderem die Änderung der Anwendungsgebiete in "Nervös bedingte Einschlafstörungen. Funktionelle Magen-Darm-Beschwerden" an. Die bisher angegebenen arzneilich wirksamen Bestandteile wurden eliminiert und durch den Bestandteil "Extr. Melissae e. fol. spiss. (Verhältnis Droge : nativer Extrakt 36-44:1) 75 mg ersetzt. Als Tagesdosis war 3-4 mal täglich eine Kapsel angegeben. Die Bezeichnung des Arzneimittels wurde in "U. " geändert. Am 22. Dezember 1993 wurde der sog. Langantrag für das geänderte Arzneimittel gestellt.

Mit Anzeige vom 8. Juli 1994 teilte die Fa. C. GmbH unter anderem die Änderung der Darreichungsform in eine Lösung sowie die folgende Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils an: "100 ml enthalten, Extr. Melissae e. fol. a. spiss. (Verhältnis Droge : nativer Extrakt 2,3 - 3,0 : 1)". Zur Dosierung war ausgeführt: "Soweit nicht anders verordnet, werden 3 mal täglich 2 ml der Tropflösung eingenommen." Die Bezeichnung des Arzneimittels wurde in C1. Lösung geändert. Mit Schreiben vom 30. September 1994 bestätigte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte den Eingang der Anzeige und führte aus, eine abschließende fachliche Beurteilung der Zulässigkeit der angezeigten Änderungen und eine Entscheidung über die Verkehrsfähigkeit des Arzneimittels sei mit der Bestätigung nicht verbunden. Am 28. November 1994 reichte die Fa. C. GmbH eine Neufassung des sogenannten Langantrags ein. Auf S. 11 des Antragsvordrucks ist unter Ziff. 6.0 Dosierung angegeben: "Soweit nicht anders verordnet, 3 mal täglich 2 ml der Tropflösung einnehmen." Auf S. 12 des Antragsvordrucks ist unter Ziff 6.1 angegeben, der Wortlaut entspreche der Monographie Melissae folium der Aufbereitungskommission nach § 25 Abs. 7 AMG. Im Januar 1998 wurde der Übergang des Arzneimittels auf die Klägerin angezeigt.

Am 30. Januar 2001 reichte die Klägerin die Erklärung gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG ein und beantragte die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel C1. Lösung nach § 105 Abs. 4a AMG. Gleichzeitig legte sie die entsprechenden Unterlagen vor. Im März 2001 reichte die Klägerin neue Datenbögen ein. Darin war die Dosierung mit 3 mal täglich 2-3 ml angegeben.

Mit Schreiben vom 18. November 2003 übersandte das BfArM der Klägerin ein Mängelschreiben und gab ihr Gelegenheit, den in der beigefügten Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie genannten Mängeln abzuhelfen. In dieser war unter anderem ausgeführt, die therapeutische Wirksamkeit sei nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet. Für das beanspruchte Anwendungsgebiet "nervös bedingte Einschlafstörungen" gebe es kein wissenschaftliches Erkenntnismaterial, das die Wirksamkeit eindeutig belegen könne. Die Kommission E habe in der 8. Sitzung vom Juli 1997 beschlossen, für Melissezubereitungen außer dem ätherischen Öl die Indikation "nervös bedingte Einschlafstörungen" nicht mehr anzuerkennen. Es sei zu berücksichtigen, dass die Monographien den wissenschaftlichen Erkenntnisstand zum Zeitpunkt ihrer Publikation darstellten. Wenn keine Aktualisierung erfolge, sei es notwendig zu prüfen, ob die Aussagen der Monographie noch dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprächen. In den tierexperimentellen Untersuchungen aus den Jahren 1956 bis 1973 seien die ätherischen Öle, unter anderem auch Melissenöl benutzt worden. In dem Arzneimittel seien nach den Angaben im klinischen Gutachten nach § 24 Abs. 1 Nr. 3 AMG nur geringe Mengen an ätherischen Ölen enthalten. Außerdem sei die empfohlene Tagesdosis von 1,73 - 2,54 g Droge nicht monographiekonform.

Im März 2004 holte das BfArM zur beabsichtigten Gesamtversagung des Arzneimittels eine Stellungnahme der Kommission E ein. Diese beschloss einstimmig, die Verlängerung der Zulassung mit dem Anwendungsgebiet "funktionelle Magen-Darm-Beschwerden" zu befürworten.

Am 4. November 2004 reichte die Klägerin das Mängelbeseitigungsschreiben sowie weitere Unterlagen ein. Hinsichtlich des Anwendungsgebiets "nervös bedingte Einschlafstörungen" führte sie unter anderem aus: Das Votum der Kommission E vom Juli 1997 sei nicht schlüssig, da Kombinationspräparate mit Melissezubereitungen weiterhin anerkannt würden. Bei Kombinationspräparaten sei jedoch für jeden Wirkstoff zu belegen, dass er allein zur Wirkung im beanspruchten Anwendungsgebiet beitrage. Zulassungen von Kombinationspräparaten mit Melisseextrakten für das Anwendungsgebiet "nervös bedingte Einschlafstörungen" seien auch in jüngster Zeit erteilt worden. Für die beruhigende Wirkung von Melissenblätterextrakt sowie Kombinationen mit Melissenblätterextrakt gebe es eine Reihe von neueren Humanuntersuchungen und Tierversuchen. Die Tageshöchstdosis nach der bisher vorgeschlagenen Dosierungsanleitung betrage 2,07 g bis 2,7 g Droge. Diese werde nunmehr auf 2,8 g bis 5,4 g Droge erhöht (2-3 mal 6 ml Lösung pro Tag). Der Gehalt an ätherischen Ölen sei für die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht maßgebend.

Mit Bescheid vom 2. Februar 2005 verlängerte das BfArM die Zulassung mit dem Anwendungsgebiet "funktionelle Magen-Darm-Beschwerden" und versagte die Nachzulassung hinsichtlich des Anwendungsgebiets "nervös bedingte Einschlafstörungen". Weiterhin war unter anderem in der Auflage A. 19 b. bestimmt, dass in die Gebrauchsinformation und in die Fachinformation der Warnhinweis aufzunehmen sei, dass zur Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern unter 12 Jahren keine ausreichenden Untersuchungen vorlägen und die Anwendung daher nicht empfohlen werde. In der Auflage A. 20 wurde eine vom Antrag der Klägerin abweichende Dosierung gefordert.

Am 26. Februar 2005 hat die Klägerin gegen die Versagung des Anwendungsgebiets "nervös bedingte Einschlafstörungen" sowie die Auflagen A. 19 b. und A. 20 Klage erhoben. Hinsichtlich der Auflagen A. 19 b. sowie A. 20 haben die Beteiligten die Hauptsache übereinstimmend für erledigt erklärt. Zur Begründung der Klage gegen die Versagung des Anwendungsgebiets "nervös bedingte Einschlafstörungen" tragen die Prozessbevollmächtigten der Klägerin im Wesentlichen vor: Die Verlängerung der fiktiven Zulassung hinsichtlich des Anwendungsgebiets "nervös bedingte Einschlafstörungen" könne nicht mit der Begründung versagt werden, die fiktive Zulassung sei aufgrund einer unzulässigen Änderung erloschen. Mit der im August 1993 vorgenommenen Änderung sei das Arzneimittel an die Monographie Melissae folium angepasst worden und zwar auch hinsichtlich der Dosierung. Mit der Änderungsanzeige vom 8. Juli 1994 sei lediglich die Dosierung des Arzneimittels geändert worden; diese Änderung sei nicht zustimmungspflichtig gewesen. Mit der Anzeige sei die Absicht verbunden gewesen, die Dosis an die Anwendung bei Kindern anzupassen. Bezogen auf die Anwendung bei Kindern liege die geänderte Dosierung im Bereich der Bandbreite der Aufbereitungsmonographie. Daher könne nicht davon ausgegangen werden, dass die angezeigte Dosierungsänderung unzulässig gewesen sei. Insoweit sei auch zu berücksichtigen, dass die Dosierungsangaben in der Monographie einen Teeaufguss beträfen, der hinsichtlich der Extraktausbeute nicht mit dem von der Klägerin eingesetzten Extrakt vergleichbar sei. Abgesehen davon folge aus einer unzulässigen Änderung des Arzneimittels nicht, dass dieses erlösche. Eine entsprechende Bestimmung enthalte das Arzneimittelgesetz nicht. Auch das Bundesgesundheitsamt habe im Januar 1994 im Rahmen eines Gesprächs mit den Fachverbänden die Auffassung geäußert, dass die Anzeige einer nicht zulässigen Änderung nicht wirksam sei und korrigiert werden könne. Dies ergebe sich auch aus dem Verbändegespräch vom 26. Juni 1998 mit dem BfArM und entspreche der in der Fachliteratur vertretenen Auffassung. Auch die Kommission E sei in ihrer Stellungnahme davon ausgegangen, dass die Dosierung angepasst werden könne. Bereits mit der Vorlage neuer Antragsunterlagen im März 2001 sei die Dosierung mit 3 mal täglich 2-3-ml an die Aufbereitungsmonographie angepasst worden. Auf jeden Fall entspreche aber die im Mängelbeseitigungsverfahren festgelegte Dosierung der Monographie. Abgesehen davon könne sich die Klägerin aufgrund der genannten Verbandsgespräche sowie des Zeitraums, während dessen die Dosierung vom BfArM nicht gerügt worden sei, auf Vertrauensschutz berufen. Dabei sei auch zu berücksichtigen, dass im amtlichen Formular für die Änderungsanzeigen nur bei der Änderung der arzneilich wirksamen Bestandteile und der Anwendungsgebiete anzugeben gewesen sei, ob eine Anpassung an eine Monographie der Aufbereitungskommission erfolge oder nicht. Soweit die obergerichtliche Rechtsprechung ein Erlöschen der fiktiven Zulassung aufgrund einer unzulässigen Änderung angenommen habe, sei es nicht um eine Dosierungsänderung gegangen. Weiterhin könne die Verlängerung der fiktiven Zulassung hinsichtlich des Anwendungsgebiets "nervös bedingte Einschlafstörungen" deshalb nicht wegen des Fehlens einer fiktiven Zulassung versagt werden, weil durch die Zulassung des Arzneimittels mit dem Anwendungsgebiet "funktionelle Magen-Darm-Beschwerden" bestandskräftig festgestellt sei, dass die fiktive Zulassung des Arzneimittels nicht erloschen sei. Dies gelte auch für das Anwendungsgebiet "nervös bedingte Einschlafstörungen", weil eine Aufspaltung der fiktiven Zulassung nicht möglich sei. Außerdem widerspreche eine solche Aufspaltung durch das Verwaltungsgericht § 88 VwGO und stelle eine unzulässige reformatio in peius dar. Schließlich verstoße die Annahme des Erlöschens der fiktiven Zulassung gegen Verfassungsrecht. Bei der Anwendung des Art. 3 § 7 Abs. 3 AMNG sei auch der verfassungsrechtlich garantierte Bestandsschutz zu berücksichtigen, der durch eine gesetzliche Regelung nicht ausgehebelt werden könne. Auch die Eigentumsgarantie nach Art. 14 Abs. 1 und 2 des Grundgesetzes (GG) verbiete es anzunehmen, dass bei einer nicht vollständigen Anpassung an Aufbereitungsmonographien die fiktive Zulassung des Arzneimittels erlischt. Das Arzneimittel sei auch hinsichtlich des Anwendungsgebietes "nervös bedingte Einschlafstörungen" ausreichend geprüft und die therapeutische Wirksamkeit insoweit zureichend begründet. Soweit sich das BfArM auf Stellungnahmen der Kommission E in der 8. und 24. Kommissionssitzung beziehe, lasse sich aus den Sitzungsprotokollen nicht entnehmen, warum das in der Aufbereitungsmonographie genannte Anwendungsgebiet "nervös bedingte Einschlafstörungen" nicht mehr als ausreichend belegt angesehen werde. Außerdem komme den Beschlüssen der Kommission E nur empfehlender Charakter zu. In der ESCOP-Monographie zu Melissenblättern seien Anspannung, Unruhe und Erregbarkeit als Indikationen genannt. Dies seien Symptome, mit denen sich nervös bedingte Einschlafstörungen äußerten. Auch der Entwurf der EMEA-Monographie vom 8. 5. 2007 sehe eine vergleichbare Indikation vor, die allerdings als traditionell beschrieben werde. In der Stellungnahme des Bundesverbandes der Arzneimittelhersteller e.V. (BAH) zu diesem Entwurf werde aber nachdrücklich auf den "well-established-use" dieser Indikation hingewiesen. Weiterhin sei zu berücksichtigen, dass eine Standardzulassung für Melissenblätter in der Darreichungsform Tee in Kraft sei, die als Anwendungsgebiet auch nervös bedingte Einschlafstörungen vorsehe. Außerdem seien Kombinationspräparate mit Melissenblättern noch in jüngster Zeit mit diesem Anwendungsgebiet zugelassen worden. Da bei Kombinationspräparaten der positive Beitrag jedes Wirkstoffs zu belegen sei, müsse davon ausgegangen werden, dass das BfArM die Wirksamkeit des Extraktes aus Melissenblättern in diesen Fällen bejaht habe. Schließlich ergebe sich ein ausreichender Beleg der Wirksamkeit des Arzneimittels auch aus den vorgelegten Gutachten von Frau Dr. Hering vom September 2006 und von Herrn Prof. Dr. Kemper vom 8. August 2007. Abgesehen davon sei die Klage auch deshalb begründet, weil im Mängelschreiben nicht nachvollziehbar dargelegt worden sei, aus welchen Gründen die Aufbereitungsmonographie Melissae folium hinsichtlich des Anwendungsgebiets "nervös bedingte Einschlafstörungen" nicht mehr anwendbar sei. Die Rechtsprechung verlange, dass die Streichung ganzer Indikationen einer Monographie im Mängelschreiben sorgfältig und nachvollziehbar begründet werde.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung der Teilversagung des Anwendungsgebietes "nervös bedingte Einschlafstörungen" in dem Bescheid vom 2. Februar 2005 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung für dieses Anwendungsgebiet unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung tragen ihre Prozessbevollmächtigten im Wesentlichen vor: Die Beklagte folge der Auffassung der Kommission E, dass die Monographie vom 5. Dezember 1984 hinsichtlich der Anwendungsgebiete nicht mehr in vollem Umfang dem aktuellen Stand der Wissenschaft entspreche. Klinisches Datenmaterial für das beanspruchte Anwendungsgebiet fehle. Die Klägerin könne sich auch nicht auf die Standardzulassung für Melissenblätter berufen, da sie dieses Verfahren nicht gewählt habe. In der ESCOP-Monographie seien nervös bedingte Einschlafstörungen nicht genannt; die Symptome Anspannung, Unruhe und Erregbarkeit gingen nicht zwingend mit Einschlafstörungen einher. Der bei Kombinationspräparaten angenommene positive Beitrag der Melissezubereitung werde aus dokumentierten therapeutischen Erfahrungen hergeleitet. Diese Daten seien für ein Monopräparat nicht ausreichend. Der Beleg einer traditionellen Anwendung für die begehrte Indikation genüge nicht. Auch der Entwurf einer EMEA-Monographie vom 8. Mai 2007 sehe nur eine traditionelle Anwendung vor. Abgesehen davon sei davon auszugehen, dass die fiktive Zulassung des Arzneimittels mit dem Ablauf der Frist nach § 105 Abs. 4a Satz 1 AMG erloschen sei, da mit der nochmaligen Änderung der Darreichungsform und der Höhe der Dosierung die Voraussetzungen der Monographie nicht mehr erfüllt gewesen seien. Mangels einer fiktiven Zulassung komme eine Erweiterung der Anwendungsgebiete nicht mehr in Betracht,

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die von der Klägerin eingereichten Unterlagen sowie die Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Soweit das Verfahren übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt worden ist, ist es analog § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen.

Im Übrigen ist die Klage nicht begründet.

Die Versagung der Verlängerung der Zulassung im Bescheid des BfArM vom 2. Februar 2005 für das Anwendungsgebiet "nervös bedingte Einschlafstörungen", ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO). Aufgrund der von der Klägerin mit Anzeige vom 8. Juli 1994 vorgenommenen Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils ist die fiktive Zulassung des Arzneimittels spätestens mit Ablauf des 1. Februar 2001 erloschen. Eine Erweiterung der mit Bescheid vom 2. Februar 2005 erteilten Verlängerung der Zulassung um das begehrte Anwendungsgebiet kommt mangels insoweit fortbestehender fiktiver Zulassung nicht in Betracht.

Maßgeblich für die Beurteilung der Zulässigkeit der Änderung ist das im Zeitpunkt des Zugangs der Anzeige geltende Recht,

vgl. hierzu u.a. BVerwG, Urteil vom 21. Mai 2008 - 3 C 14.07 -, NVwZ-RR 2008 S. 692, OVG NRW, Beschluss vom 25. November 2008 - 13 A 3351/06 -, S. 3 des Beschlussabdrucks mit weiteren Nachweisen,

hier also das AMG sowie das AMNG in der Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11. April 1990 (BGBl. I S. 717 - AMG a.F.). Änderungen der arzneilich wirksamen Bestandteile nach der Art begründeten nach § 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG a. F. zu diesem Zeitpunkt die Pflicht zur Neuzulassung, soweit die Änderung nicht nach Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 AMNG zulässig war. Durch die Änderungsanzeige vom 8. Juli 1994 hat die Klägerin den arzneilich wirksamen Bestandteil nicht nur hinsichtlich der Darreichungsform, sondern auch bezüglich des Droge-Extrakt-Verhältnisses grundlegend geändert, da sie statt eines Verhältnisses von 36-44:1 ein Verhältnis von 2,3-3:1 angegeben hat. Da die Identität eines Extraktes unter anderem durch das Droge-Extrakt-Verhältnis bestimmt wird, liegt darin eine Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils nach der Art.

Vgl. VG Köln, Urteil vom 20. Juli 2004 - 7 K 4860/01 -, S. 10 des Abdrucks.

Diese war nur unter den Voraussetzungen des Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 AMNG zulässig. Nach dieser Vorschrift durfte ein Arzneimittel mit geänderter Art des arzneilich wirksamen Bestandteils in den Verkehr gebracht werden, wenn das Arzneimittel insgesamt einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 des Arzneimittelgesetzes bekannt gemachten Ergebnis angepasst wurde und das Arzneimittel durch die Anpassung nicht verschreibungspflichtig wurde. Aus dem Wortlaut sowie aus dem Zweck der Vorschrift, die Durchführung des Nachzulassungsverfahrens durch Anpassung an eine Monographie zu erleichtern sowie die Arzneimittelsicherheit zu stärken,

vgl. dazu näher BVerwG, Urteil vom 21. Mai 2008 - 3 C 14.07 -, Rdnr. 18,19,

ergibt sich, dass die Gesamtaussage der Monographie und damit auch deren Aussage zur Dosierung übernommen werden musste, denn auch diese ist für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels von entscheidender Bedeutung. Hinsichtlich der Dosierung erfolgte aber keine Anpassung an die Monographie Melissae folium vom 01. 11. 1984 in der Fassung vom (BAnz. 1984 Nr. 228). In der Monographie Melissae folium ist zur Dosierung ausgeführt: "Soweit nicht anders verordnet: 1,5 - 4,5 g Droge auf eine Tasse als Aufguss mehrmals täglich nach Bedarf." Daraus folgt, dass als Tagesdosis mindestens 2 mal je 1,5 g Droge vorgesehen waren. Da für Flüssigextrakte, Trockenextrakte und für andere galenische Zubereitungen in der Monographie keine Angaben zur Dosierung enthalten sind, ist davon auszugehen, dass insoweit ebenfalls auf die Ausgangsmenge von 1,5 - 4,5 g Droge pro Einzeldosis und auf mindestens zwei Einzeldosen pro Tag abzustellen ist. Die der Einzeldosis zugrunde liegende Ausgangsmenge der Droge liegt aber bei einem Droge-Extrakt-Verhältnis von 2,3 - 3:1, 10 g Extrakt pro 100 ml des Arzneimittels sowie einer Tagesdosis von 3 mal 2 ml im Mittel bei ca. 1,6 g Droge und erreicht daher nur knapp die Hälfte der untersten Monographiedosis (2 mal 1,5 g Droge). Da die Monographie auf die Menge der Ausgangsdroge abstellt, kommt es auch nicht darauf an, ob das Extraktionsergebnis im Herstellungsverfahren der Klägerin die in den Dosierungsangaben der Monographie vorgesehene Extraktion durch Aufguss übersteigt. Abgesehen davon hat die Klägerin nicht durch Vorlage entsprechender Unterlagen belegt, dass die Ausbeute ihres Extraktes die Ausbeute eines Aufgusses um das Doppelte übersteigt. Schließlich wäre auch in diesem Fall die Einzeldosis von 2 ml nicht monographiekonform (2 ml entspricht ca. 0,53 g Ausgangsdroge, verdoppelt ca. 1,06 g Ausgangsdroge). Der Vortrag der Klägerin, die 1994 angegebene Dosierung habe sich auf Kinder bezogen und sei deshalb monographiekonform, entspricht nicht dem objektiven Erklärungsinhalt der von der Klägerin eingereichten Änderungsanzeige und der vorgelegten sonstigen Unterlagen, die keine entsprechenden Ausführungen zu Kindern enthalten.

Da somit das der Art nach geänderte Arzneimittel nicht insgesamt der Monographie Melissae folium entsprach, war die Änderung gemäß § 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG a. F. unzulässig. Es kann dahinstehen, ob dies unmittelbar zum Erlöschen der Zulassung führte,

Vgl. dazu OVG NRW, Beschluss vom 27. 08. 2009 - 13 A 1668/07 -, S. 7 des Abdrucks,

denn jedenfalls ist die Zulassung spätestens gemäß § 105 Abs. 4 a Satz 4 AMG mit Ablauf der Frist zum Einreichen der Unterlagen nach § 105 Abs. 4 a Satz 1 AMG, also am 1. Februar 2001 erloschen, weil die Klägerin nur Unterlagen für das unzulässig geänderte, nach § 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG neuzulassungspflichtige Arzneimittel eingereicht hat. Die Klägerin kann daher auch nicht geltend machen, nach der von der Zulassungsbehörde gegenüber den pharmazeutischen Unternehmern im Verbändegespräch vom 21. Januar 1994 geäußerten Auffassung habe sie davon ausgehen können, dass eine unzulässige Änderungsanzeige lediglich unwirksam sei und nicht unmittelbar zum Erlöschen der fiktiven Zulassung führe. Auch wenn man lediglich von der Unwirksamkeit der Änderungsanzeige ausgeht, sind die Unterlagen nach § 105 Abs. 4 a Satz 1 AMG nur für das unzulässig geänderte Arzneimittel eingereicht worden, so dass die zwingenden Voraussetzungen des § 105 Abs. 4 a Satz 1 AMG für den Fortbestand der fiktiven Zulassung nicht erfüllt worden sind. Durch die der Klägerin erteilte Verlängerung der Zulassung für das Anwendungsgebiet "funktionelle Magen-Darm-Beschwerden" hat sich die Rechtslage hinsichtlich des versagten Anwendungsgebiets "nervös bedingte Einschlafstörungen" nicht geändert. Zwar ist durch die Verlängerungsentscheidung bestandskräftig entschieden, dass für das Anwendungsgebiet "funktionelle Magen-Darm-Beschwerde" die Zulassung verlängert ist, so dass es insoweit nicht darauf ankommt, ob die rechtlichen Voraussetzungen für eine Zulassungsverlängerung, zu denen auch das Bestehen einer fiktiven Zulassung gehört, vorgelegen haben oder nicht. Die Bestandkraft der Verlängerungsentscheidung erstreckt sich aber, ebenso wie die Rechtskraft eines Urteils, nur auf den Entscheidungssatz, nicht auf für die Entscheidung wesentlichen Vorfragen oder auf die Entscheidungsgründe.

Vgl. Kopp/Ramsauer, Verwaltungsverfahrensgesetz, 9. Auflage, § 43 VwVfG, Rdnr. 32, Stelkens/Bonk/Sachs, Verwaltungsverfahrensgesetz, 7. Auflage, § 43 Rdnr. 59 mit weiteren Nachweisen.

Daraus folgt, dass die Bestandskraft der Verlängerung der Zulassung für das Anwendungsgebiet "funktionelle Magen-Darm-Beschwerden" die Frage, ob die rechtlichen Voraussetzungen für eine Zulassungsverlängerung hinsichtlich des Anwendungsgebiets "nervös bedingte Einschlafstörungen" und damit für eine Erweiterung der erteilten Nachzulassung gegeben sind, nicht berührt.

Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 11. 05. 2009 - 13 A 678/08 -, S. 14 ff des Beschlussabdrucks.

Die Auffassung der Kammer verstößt auch nicht gegen § 88 VwGO, denn durch die Entscheidung des Gerichts wird lediglich die Klage abgewiesen und nicht der Verlängerungsbescheid, soweit er nicht angefochten worden ist, in irgendeiner Weise abgeändert. Aus diesem Grund liegt in der Klageabweisung auch keine reformatio in peius.

Die Klägerin kann sich hinsichtlich der unzulässigen Änderung und dem daraus folgenden Erlöschen der fiktiven Zulassung auch nicht wegen der Verfahrensweise des BfArM auf Vertrauensschutz berufen. Im Hinblick auf die von der Klägerin begehrte Neubescheidung ihres Verlängerungsantrags kann nämlich Vertrauensschutz nur im Rahmen des § 38 des Verwaltungsverfahrensgesetzes (VwVfG) gewährt werden. Dieser dürfte zwar entsprechend auf die Zusage des BfArM, eine angezeigte Änderung sei zulässig, anzuwenden sein,

vgl. VG Köln, Urteil vom 11. Mai 2009 - 7 K 444/06 -, S. 19 des Urteilsabdrucks,

eine schriftliche Zusage des Bundesgesundheitsamtes, die im 1994 vorgenommene Änderung als zulässig anzusehen, ist aber im Rahmen der Bearbeitung des Nachzulassungsantrags nicht erfolgt. Eine Zusage im Sinne des § 38 Abs. 1 Satz 1 VwVfG hat zur Voraussetzung, dass sich aus dem Erklärungsinhalt einer schriftlichen Äußerung der Zulassungsbehörde ergibt, dass diese mit Bindungswillen einer Änderung zustimmt. Diese Voraussetzung wird weder dadurch erfüllt, dass das BfArM ein Mängelverfahren durchführt, ohne die Frage der Zulässigkeit von vorgenommenen Änderungen anzusprechen, noch durch die teilweise Verlängerung der Zulassung, denn der Bescheid vom 2. Februar 2005 enthält ebenfalls keine Ausführungen zur Zulässigkeit der Änderungen. Erst recht kann aus der Gestaltung des amtlichen Formulars für die 1994 eingereichte Änderungsanzeige nicht die Zusage abgeleitet werden, die Dosierung sei für die Frage einer Monographieanpassung im Sinne des Art. 3 § 7 Abs. 3 a AMNG unerheblich. Soweit die Klägerin geltend macht, die Annahme des Erlöschens der fiktiven Zulassung verstoße gegen den grundgesetzlichen Eigentumsschutz sowie gegen Bestandsschutzgesichtspunkte, kann dem schon deshalb nicht gefolgt werden, weil sich der durch die fiktive Zulassung 1978 möglicherweise entstandene Eigentumsschutz nicht auf vom Gesetzgeber nicht gebilligte Änderungen des Arzneimittels bezieht; das gleiche gilt für den Bestandsschutz.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VWGO, § 161 Abs. 2 VwGO. Soweit das Verfahren in der Hauptsache für erledigt erklärt worden ist, entspricht es billigem Ermessen, die Verfahrenskosten gegeneinander aufzuheben. Bezüglich der Auflage A. 19 b. folgt dies aus der außergerichtlichen Einigung der Beteiligten, bezüglich der Auflage A. 20 ergibt sich dies daraus, dass die Erledigung der Hauptsache auf einem gegenseitigen Nachgeben der Beteiligten beruht.