1

Tatbestand

2

Klagegegenstand ist die Teilversagung der Zulassung des Arzneimittels H. N 120 mg (ehemals N. Kapseln 120 mg) für die Anwendungsgebiete "chronische Bronchitis" und "chronische Sinusitis".

3

Mit Schreiben vom 16.07.2002 stellte die Klägerin bei dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (nachfolgend: BfArM) einen Antrag auf Zulassung der Arzneimittel N. Kapseln 300 mg und N. Kapseln 120 mg mit dem Anwendungsgebiet "Akute und chronische Bronchitis und Entzündungen der Nasennebenhöhlen (Sinusitis)". Als arzneilich wirksame Bestandteile gab sie an: "Mischdestillat aus rektifiziertem Eukalyptusöl und rektifiziertem Orangenöl im Verhältnis 2:1 (N. ® )". Die Klägerin führte ferner aus, die Präparate seien mit den Arzneimitteln H. ® und H. ® forte identisch. Diese enthielten ein auf gleichem Wege hergestelltes Mischdestillat aus rektifiziertem Eukalyptusöl, rektifiziertem Orangenöl, rektifiziertem Zitronenöl und rektifiziertem Myrtenöl im Verhältnis 66:32:1:1. Die Ergebnisse der klinischen Prüfungen für H. ® und H. ® forte seien auf die vorliegenden Arzneimittel übertragbar.

4

Mit Schreiben vom 04.07.2003, der Klägerin zugestellt am 07.07.2003, übersandte das BfArM seine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie und gab der Klägerin Gelegenheit, den angeführten Mängeln innerhalb von 6 Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. In der Stellungnahme bemängelte die Behörde u.a. die unzureichende Begründung der von der Klägerin angegebenen therapeutischen Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels. In der eingereichten medizinischen Dokumentation fehle zu folgenden Studien eine Kopie des Originals des Prüfplanes:

5

- Schnitker, Biometrische Auswertung einer Vergleichsstudie mit H. forte bei Patienten mit chronischer Sinusitis (im Folgenden: 23020001)

6

- Schnitker, Stammer, Biometrische Auswertung einer Doppelblindstudie mit H. forte und Placebo bei chronisch obstruktiver Bronchitis (im Folgenden: 27090003)

7

- Hanisch, Bock, Sekretolytika bei akuter und chronischer Bronchitis und akuter und chronischer Sinusitis bei Erwachsenen und Kindern (im Folgenden: 94-0234)

8

- Schnitker, Biometrische Auswertung einer placebokontrollierten, randomisierten Prüfung ... von H. forte bei Patienten mit chronischer Sinusitis nach Kieferhöhlenoperation (im Folgenden: 95- 1036)

9

Aufgrund der unvollständigen Unterlagen könnten diese Studien nicht als Beleg für die klinische Wirksamkeit akzeptiert werden. Um als Wirksamkeitsbeleg dienen zu können, seien bei einer klinischen Studie zumindest der ausführliche Auswertbericht und der Prüfplan als Kopie des Originals einzureichen. Die vollständig eingereichten Studien seien bewertet worden. Die Studie zur chronischen Bronchitis von Schäfer, Schraft und Wulkow aus dem Jahre 1995 (im Folgenden: 93/353) weise schwere methodische Mängel auf, unter anderem hinsichtlich der Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen, der Begleitmedikation und der Verblindung. Das Ergebnis sei zwar statistisch signifikant, die klinische Relevanz jedoch fraglich. Aufgetretene Zentrumseffekte sowie der Einfluss der Basismedikation seien nicht adäquat untersucht und diskutiert worden.

10

Mit Schreiben vom 12.08.2003 reichte das BfArM seine Bewertungen zu den klinischen Studien der Klägerin nach. Diese waren dem Mängelschreiben irrtümlich nicht beigefügt worden.

11

Am 06.01.2004 legte die Klägerin ihre Nachlieferung vor. In Bezug auf die Indikation "chronische Sinusitis" stellte sie eine weitere Pilotstudie vor. Die bisherige Arzneimittelbezeichnung änderte sie ab in "H. N 120 mg".

12

Mit Bescheid vom 21.12.2004 erteilte die Beklagte die Zulassung für das streitgegenständliche Arzneimittel und gewährte insoweit das Anwendungsgebiet "Zur Besserung der Beschwerden bei Erkältungskrankheiten der Atemwege mit zähflüssigem Schleim". Zur Begründung des Anwendungsgebiets führte die Beklagte im Wesentlichen aus: Hinsichtlich der versagten Teilanwendungsgebiete "akute und chronische Sinusitis" und "chronische Bronchitis" sei das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft und die therapeutische Wirksamkeit sei unzureichend begründet. Zur Teilindikation chronische Sinusitis sei keine aussagekräftige klinische Studie zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit vorgelegt worden. Die zum Teilanwendungsgebiet chronische Bronchitis eingereichte klinische Studie 93/353 könne auch unter Berücksichtigung der Nachlieferung als hinreichender Wirksamkeitsnachweis nicht akzeptiert werden, da der errechnete statistische Therapieeffekt lediglich auf zwei extreme Ergebnisse in zwei Zentren zurückzuführen sei - Zentren 2 und 20 -. Die vermutete Abhängigkeit der Ergebnisse von der Menge der eingesetzten Basismedikation bzw. dem Facharztstatus der behandelnden Ärzte habe sich nicht biometrisch bestätigen lassen. Auch sei nicht belegt worden, dass sich durch die Einnahme des Serums eine Einsparung an Basismedikation habe erzielen lassen. Die mangelhafte Studiendurchführung zeige sich auch am Ausfall des gesamten Zentrums Nr. 14, der mit fehlenden Einverständniserklärungen begründet worden sei. Gleichwohl hätten die Patienten offenbar die Studienmedikation erhalten. Bezüglich des Hauptzielparameters könne eine Verzerrung nicht ausgeschlossen werden, da die Häufigkeit der Exazerbationen vor Studienbeginn nicht angegeben worden sei. Die Formulierung des resultierenden Anwendungsgebietes erfolge in Anlehnung an das "Draft Concept Paper on the implementation of different levels of scientific evidence in core data für herbal drugs" der EMEA von Februar 2003. Insgesamt führe dies zur Einschränkung des Anwendungsgebietes entsprechend dem Level of evidence Grad B oder Level II. Eine ursächliche Behandlung der Bronchitis und der Erkältungskrankheiten liege nicht im pharmakologischen Wirkspektrum der ätherischen Öle.

13

Zu dem Bescheid gehörte u.a. eine detaillierte Bewertung der Studie 93/353, die das BfArM der Klägerin in der Folgezeit nachreichte.

14

Am 19.01.2005 legte die Klägerin gegen den Zulassungsbescheid, der mit insgesamt 19 Auflagen verbunden war, Widerspruch ein und beantragte, die Zulassung antragsgemäß zu erteilen.

15

In der Sitzung vom 11.05.2005 beschäftigte sich die Kommission E mit den nachzugelassenen Arzneimitteln H. und H. forte. Dabei wurde die Bewertung der vorgelegten Studien zur therapeutischen Wirksamkeit der beiden Arzneimittel durch das BfArM kritisiert. Die Kommissionsmitglieder votierten mehrheitlich für eine Anerkennung der Wirksamkeit bei akuter Bronchitis und akuter Sinusitis und für eine Übertragbarkeit der Wirksamkeit der 4-er Kombination auf die 2-er Kombination.

16

Mit Widerspruchsbescheid vom 04.08.2008 änderte die Beklagte das bislang gewährte Anwendungsgebiet ab in: "Als Begleittherapie (zur Schleimlösung) bei unkomplizierter akuter Sinusitis. Zur Besserung der Beschwerden bei unkomplizierter akuter Bronchitis". Sie hob ferner die Auflagen A. 8 und A. 19 auf und änderte im Übrigen zahlreiche Auflagen ab. In der Widerspruchsbegründung führte die Beklagte zum Teilanwendungsgebiet "chronische Sinusitis" aus: Die Anwendungsbeobachtung Schnitker (23020001) leiste keinen Beitrag zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit. Die Klägerin selbst habe in dem Zulassungsantrag darauf hingewiesen, dass diese eine Hilfsdokumentation darstelle. Für die Auswertung seien nur 9 Patienten in der H. -Gruppe übrig geblieben. Der Abschlussbericht fehle. Vorgelegt worden sei nur eine Prüfvereinbarung und eine biometrische Auswertung. Eine Therapiedauer von 10 Tagen sei völlig unzureichend für die Beurteilung der Wirksamkeit bei einer chronischen Erkrankung. Die Phase IV-Studie von Schnitker (95-1036) sei bei Patienten mit Zustand nach einer Operation wegen chronischer Sinusitis durchgeführt worden. Ein Bezug zum beanspruchten Anwendungsgebiet sei nicht erkennbar. Zu der Anwendungsbeobachtung von Hanisch und Bock habe die Klägerin im Zulassungsantrag ausgeführt, diese stelle hauptsächlich eine Dokumentation zur Sicherheit dar. Überdies seien in dieser Anwendungsbeobachtung die chronische Bronchitis und chronische Sinusitis bei Erwachsenen zusammen erfasst und ausgewertet worden. Eine Differenzierung der Daten im Hinblick auf die Wirksamkeit bei chronischer Sinusitis Erwachsener sei damit nicht möglich. Die Daten der Anwendungsbeobachtung seien zum Nachweis der Verträglichkeit relevant. In der Nachlieferung gehe die Klägerin auf eine Pilotstudie ein, diese Studie sei jedoch nicht eingereicht worden. Die Studiendokumentation sei deshalb unvollständig. Für die Teilindikation "chronische Bronchitis" liege nur eine pivotale randomisierte kontrollierte Doppelblindstudie vor. Diese Studie entspreche den Anforderungen der Leitlinie CPMP/EWP/2330/99 nicht. Aus den Stellungnahmen des klinischen Gutachters de Mey werde deutlich, dass die Exazerbationsrate in der Studie von der Basistherapie abhängig sei. Eine statistische Auswertung der Studienergebnisse zur Bestätigung oder Entkräftung dieser Annahme sei jedoch nicht durchgeführt worden. Überdies habe es qualitative Zentrumseffekte gegeben, also eine Umkehr der Überlegenheit, was kritisch zu bewerten sei, da sich die Studienergebnisse nicht mehr verallgemeinern ließen. Der Gutachter der Klägerin führe ebenfalls aus, dass es sehr wohl möglich sei, dass sich die beiden Behandlungsgruppen hinsichtlich der Exazerbationsrate und der Schwere der Erkrankung nicht exakt entsprochen hätten, dass also eine Verzerrung möglich sei. Die FEV1-Werte wurden erfasst, es sei jedoch lediglich ein Mittelwert und Medianvergleich durchgeführt worden. Eine gruppenweise Einteilung fehle ebenso wie eine Verlaufsbeurteilung. Diese Verlaufsbeurteilung sei jedoch bei einer Wirksamkeitsstudie zur COPD zu fordern. Die Phase IV-Studie von Schnitker/Stammer trage aufgrund der kurzen Behandlungszeit nichts zur Beurteilung der klinischen Wirksamkeit bei. Die Anwendungsbeobachtung von Hanisch und Bock sei lediglich zur Beurteilung der Verträglichkeit des Arzneimittels hinreichend. Die Datenlage zu diesem Teilanwendungsgebiet sei schlechter als für die Teilindikation "akute Sinusitis", so dass die im Rahmen des Gesprächs vom 16.12.2005 von der Klägerin eingebrachten Vorschläge zur Indikationsformulierung "Sekretolytische Therapie bei chronischer Bronchitis" und "Verminderung von Häufigkeit und Schweregrad akuter Schübe bei chronischer Bronchitis" ebenfalls als nicht hinreichend belegt angesehen werden müssten. Dies auch deshalb, weil in der einzigen kontrollierten klinischen Prüfung von Schäfer keine krankheitsrelevanten Beschwerden als sekundäre Zielparameter mitgeprüft worden seien, so dass eine Indikationsformulierung, die auf die Besserung bestimmter Beschwerden abziele, nicht möglich sei. Auch die unabhängige Expertenkommission E habe in ihrem Votum die Indikationen "chronische Sinusitis" und "chronische Bronchitis" als nicht hinreichend belegt beurteilt.

17

Die Klägerin hat bereits am 28.03.2006 Untätigkeitsklage erhoben und die Klage nach Erlass des Widerspruchsbescheides auch auf diesen erstreckt.

18

Zur Begründung der Klage trägt sie im Wesentlichen vor: Maßstab für die Beurteilung von Studien und Anwendungsbeobachtungen seien allein die Standards und Richtlinien, die zum Zeitpunkt der Durchführung der Studien galten. Das folge u.a. aus Ziffer 5 Satz 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004. Studienergebnisse älterer Untersuchungen behielten deshalb bis zu ihrer inhaltlichen Widerlegung Gültigkeit, sofern die formellen Kriterien eingehalten worden seien, die zum Zeitpunkt der Durchführung galten.

19

Hinsichtlich der Teilindikation "chronische Sinusitis" sei das Mängelbeseitigungsverfahren nicht ordnungsgemäß durchgeführt worden. Die Beklagte habe lediglich die Vorlage der Prüfpläne verlangt, das Fehlen aussagefähiger klinischer Studien habe sie nicht beanstandet. Die Klägerin ist überdies der Auffassung, sie habe durch die eingereichten Studien die therapeutische Wirksamkeit für die Teilindikation "chronische Sinusitis" hinreichend nachgewiesen. Zu der Teilindikation "chronische Bronchitis" führt die Klägerin u.a. aus, der aufgetretene Zentrumseffekt sei lediglich quantitativer, nicht qualitativer Natur. Der Aussagewert der Studie 93/353 werde durch die Leitlinie CPMP/EWP/2330/99 nicht verringert.

20

Hinsichtlich der Einschränkungen der Anwendungsgebiete im Bereich der akuten Bronchitis und der akuten Sinusitis, hinsichtlich der Einschränkungen bei der Anwendung und hinsichtlich sämtlicher angefochtener Auflagen haben die Beteiligten das Verfahren - zum Teil im Erörterungstermin, zum Teil in der mündlichen Verhandlung - übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt.

21

Die Klägerin beantragt nunmehr,

22

die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom 21.12.2004 und des Widerspruchsbescheides vom 04.08.2008 zu verpflichten, für das Arzneimittel H. N 120 mg auch für die Anwendungsgebiete chronische Bronchitis und chronische Sinusitis eine Zulassung zu erteilen,

23

hilfsweise,

24

die Beklagte zu verpflichten, über den diesbezüglichen Antrag der Klägerin unter teilweiser Aufhebung der genannten Bescheide unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

25

Die Beklagte beantragt,

26

die Klage abzuweisen.

27

Zur Begründung bezieht sie sich im Wesentlichen auf die Ausführungen in den angefochtenen Bescheiden.

28

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird auf den Inhalt der Gerichtsakten des vorliegenden und der Verfahren 18 K 43/06, 18 K 407/06, 18 K 408/06, 18 K 1712/06, 18 K 4947/06 und 18 K 4965/06 sowie auf die jeweils beigezogenen Verwaltungsvorgänge und die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen Bezug genommen.

29

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

30

Soweit die Beteiligten den Rechtsstreit übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt haben, ist das Verfahren gemäß § 92 Abs. 3 S. 1 VwGO analog einzustellen.

31

Im Übrigen ist die Klage zulässig, jedoch unbegründet.

32

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Erteilung einer Zulassung für die Teilindikationen "chronische Bronchitis" und "chronische Sinusitis". Auch auf die hilfsweise begehrte Verpflichtung der Beklagten zur Neubescheidung hat sie keinen Anspruch. Der Bescheid vom 21.12.2004 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 04.08.2008 ist hinsichtlich dieser Teilversagungen rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO).

33

Der begehrten Zulassung steht der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG entgegen. Die Beklagte hat zu Recht die unzureichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für die Teilindikationen "chronische Bronchitis" und "chronische Sinusitis" beanstandet. Die der Klägerin zur Mängelbeseitigung eingeräumte Höchstfrist von sechs Monaten ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen durch Vorlage von aussagekräftigen Unterlagen abgeholfen hat.

34

Wegen der näheren Einzelheiten der Begründung wird auf das Urteil der Kammer vom heutigen Tage in dem Verfahren 18 K 1712/06 für das Arzneimittel H. N 300 mg Bezug genommen. Die Klägerin hat in beiden Verfahren identische Unterlagen zum Beleg der therapeutischen Wirksamkeit der Arzneimittel für die Teilindikationen "chronische Bronchitis" und "chronische Sinusitis" vorgelegt.

35

Die Kammer hat keinen Anlass, ein Sachverständigengutachten einzuholen. Den Beweisanregungen zu Ziffer 1.2., 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 2.3, 2.4 des Schreibens vom 12.05.2009 brauchte die Kammer nicht nachzukommen, weil die dort angesprochenen Fragen für die Entscheidung des Verfahrens nicht entscheidungserheblich sind. Die Kammer musste überdies den Beweisanregungen nicht nachgehen, mit denen möglicherweise auch die hinreichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für die beiden Teilindikationen belegt werden sollte, also den Anträgen zu Ziffer 1.1, 1.9, 2.1, 2.2, 2.5, 2.6. des o.g. Schreibens. Dass die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen keinen ausreichenden Wirksamkeitsnachweis darstellen, konnte die Kammer angesichts ihrer umfangreichen Erfahrung mit arzneimittelrechtlichen Verfahren aus eigener Sachkunde beurteilen. Im Übrigen war eine Beweisaufnahme auch deshalb nicht geboten, weil die Kommission E sich im Nachzulassungsverfahren nur für eine Anerkennung der akuten Bronchitis und akuten Sinusitis ausgesprochen und damit eine sachverständige Äußerung abgegeben hat, die im Ergebnis die Einschätzung des Gerichts bestätigt.

36

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1, § 161 Abs. 2 VwGO. Hinsichtlich des übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärten Teils entspricht es billigem Ermessen, die Kosten des Verfahrens in der aus dem Tenor ersichtlichen Weise zu verteilen. Dabei hat die Kammer berücksichtigt, dass die Klage bezüglich der Auflagen zu einem erheblichen Teil keinen Erfolg gehabt hätte. Lediglich bei wenigen Auflagen lässt sich die Frage, ob die Klage ohne die Änderungen in der mündlichen Verhandlung und die übereinstimmenden Erledigungserklärungen Erfolg gehabt hätte, nicht ohne Weiteres beantworten, weil insoweit wohl weitere Aufklärungsmaßnahmen der Kammer erforderlich gewesen wären (etwa Auflagen A.15 und A.13). Hinsichtlich der auf unkomplizierte Formen eingeschränkten Indikationsformulierung erscheint es angemessen, auch die Beklagte mit einem Teil der Kosten zu belasten.

37

Die Entscheidung über die Zulassung der Berufung beruht auf § 124a Abs. 1 S. 1 i. V. m. § 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO.