Verwaltungsgericht Köln, 7 K 6617/05

Tatbestand:

Die Rechtsvorgängerin der Klägerin zeigte im Jahre 1978 das streitgegenständliche Arzneimittel mit dem arzneilich wirksamen Bestandteil Doxylaminsuccinat 6,25 mg (auf 5 ml) mit dem Anwendungsgebiet allergische Reaktionen des Respirationstraktes wie Heuschnupfen und andere Formen der allergischen Rhinitis, allergische Bronchospasmen und spastischer Husten (nächtliche spastische Hustenattacken bei Kindern); allergische Dermatosen, Pruritus, Verhaltensstörungen bei Kindern, Ruhigstellung nervöser Patienten, Ein- und Durchschlafstörungen gem. Art. 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24.08.1976 (BGBl. I S. 2445) - AMNG - beim Bundesgesundheitsamt an. Im November 1989 stellte Rechtsvorgängerin der Klägerin den Antrag auf Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels nach Art. 3 § 7 AMNG, sog. Kurzantrag. Im August 1993 reichte sie weitere Unterlagen zum Verlängerungsantrag ein, sog. Langantrag.

Im Dezember 2000 gab die Klägerin als Zulassungsinhaberin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. ÄndG zum AMG ab, legte ein Sachverständigengutachten von Dr. Dr. med. Kroll vom 10.10.2000 vor und beantragte die Verlängerung nach § 105 AMG unter Bezugnahme auf bibliographische Unterlagen gem. § 22 Abs. 3 AMG. Die Klägerin gab als Anwendungsgebiete ihres Arzneimittels an: Allergische Reaktionen der oberen und unteren Atemwege, wie Heuschnupfen und andere Formen von allergischem Schnupfen; allergische Bronchialkrämpfe und Krampfhusten (nächtliche krampfartige Hustenanfälle bei Kindern); allergische Hauterkrankungen und Juckreiz; Ruhigstellung nervöser Patienten; Unruhe- und Erregungszustände bei Kindern; Ein- und Durchschlafstörungen.

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) forderte die Klägerin mit Mängelschreiben vom 10.03.2003 auf, den in den Stellungnahmen zur Klinik genannten Mängel binnen 2 Monaten abzuhelfen. Auf Antrag der Klägerin wurde diese Frist bis zum 11.07.2003 verlängert. Nach der medizinischen Stellungnahme (Phase 1) betr. die Teilindikation Schlafstörungen/Unruhe- und Erregungszustände belegten die von der Klägerin eingereichten Studien die Wirksamkeit in den beanspruchten Anwendungsgebieten Ruhigstellung nervöser Patienten, Unruhe- und Erregungszustände bei Kindern nicht. Ebenfalls seien durch die Studien Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im Anwendungsgebiet Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht nachgewiesen. Die Anwendung als Hypnotikum sei deshalb auf Erwachsene zu beschränken. Da die Arzneiform "Sirup" bei Erwachsenen im Allgemeinen unüblich sei und andere, geeignetere Arzneiformen zur Verfügung ständen, werde empfohlen, auf die Indikation Schlafstörungen ganz zu verzichten. In der medizinischen Stellungnahme (Phase 1) allergologische Indikationen wurde ausgeführt, die Klägerin habe keine ausreichenden Belege zur klinischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ihres streitgegenständlichen Arzneimittels in den beanspruchten allergologischen Indikationen vorgelegt. Es seien keine klinischen Untersuchungen in den beanspruchten Indikationen durchgeführt worden. Das klinische Expertengutachten gehe nur marginal auf die Anwendung des streitgegenständlichen Arzneimittels in diesen Indikationen ein. Die angeführte Untersuchung aus dem Jahre 1960 entspreche nicht GCP-Kriterien und könne daher als alleiniger Wirksamkeitsbeleg nicht akzeptiert werden. Die übrigen Untersuchungen bezögen sich auf nicht-allergische Erkrankungen. Die Meta-Analyse von D'Agostino et al. betreffe Symptome bei nicht-allergischem Schnupfen, in der Vergleichsstudie von Eccles et al. seien Patienten mit allergischen Symptomen explizit ausgeschlossen gewesen. Die Formulierung der beanspruchten Anwendungsgebiete entspreche auch nicht der aktuellen medizinischen Terminologie.

Die Klägerin nahm mit Schreiben vom 05.07.2003 zu den aufgeführten Mängeln Stellung.

Nach Einholung weiterer medizinischer Stellungnahmen ließ die Beklagte mit Bescheid vom 11.10.2005 das streitgegenständliche Arzneimittel mit dem Anwendungsgebiet Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen zu und versagte die übrigen von der Klägerin beantragten Indikationen.

Die Klägerin hat gegen den ihr am 19.10.2005 zugestellten Bescheid am 16.11.2005 Klage erhoben, mit der sie sich gegen die Streichung der Teilindikationen wendet und die Aufhebung der daraufhin erfolgten Auflagen begehrt. Die Klägerin verfolgt mit ihrer Klage die Nachzulassung für die Anwendungsgebiete:

- medikamentös behandlungsbedürftige Ein- und Durchschlafstörungen

- Linderung der Symptome der allergischen Rhinitis und von allergischen Hautreaktionen.

Im Laufe des Klageverfahrens hat die Beklagte sich mit der Nachzulassung der Teilindikation "medikamentös behandlungsbedürftige Ein- und Durchschlafstörungen" einverstanden erklärt. Die Beteiligten haben daraufhin das Verfahren in der Hauptsache für erledigt erklärt.

Die Klägerin begehrt weiterhin die Nachzulassung für das im Klageverfahren vorgeschlagene Anwendungsgebiet Linderung der Symptome der allergischen Rhinitis und von allergischen Hautreaktionen. Sie trägt diesbezüglich vor, die angeführte Untersuchung aus dem Jahre 1960 bezüglich der antiallergenen Wirkung des Arzneimittels stelle zwar keine Studie nach GCP-Kriterien dar, es handele sich jedoch um anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial, das nach § 22 Abs. 3 AMG vorgelegt werden könne. Die von der Klägerin im Rahmen des Antrags auf Verlängerung der Zulassung vorgelegten Informationstexte - Gebrauchs- und Fachinformation - zu N. Sirup entsprächen zum größten Teil den Angaben in den von der Beklagten veröffentlichten Mustertexten zu Doxylamin. Die Beklagte habe zwar in den Mustertexten den Schwerpunkt auf die sedativen Eigenschaften des Wirkstoffs Doxylamin gelegt. Sie habe jedoch nahezu gleichwertig die Wirkeigenschaft von Doxylamin als Antihistaminikum hingewiesen. Da Doxylamin im ATC-Code unter Nr. R06AA09 in der Gruppe R06 unter "Antihistaminika zur systemischen Anwendung" aufgeführt sei, seien die Angaben dieses ATC-Codes in der Fachinformation unter FW 13.1 neben den Angaben zu N05CM21 aufzunehmen (vgl. insoweit Auflage M27).

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 11.10.2005 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels für das Anwendungsgebiet: "Linderung der Symptome der allergischen Rhinitis und von allergischen Hautreaktionen" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Die Beklagte trägt vor, die Klägerin habe eine allgemeine medizinische Verwendung des Wirkstoffes Doxylaminsuccinat für die allergologische Teilindikation nicht nachzuweisen vermocht. Die Unterlagen der Klägerin seien teilweise sachlich unvollständig, da sie nicht zu allen beanspruchten Teilindikationen Stellung nähmen und ließen im Übrigen auch nicht den Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit von "N. Sirup" für die von der Klägerin beanspruchten Anwendungsgebiete zu. Soweit die Klägerin sich für die allergologischen Teilindikationen allgemein auf die Mustertexte zu Doxylamin beziehe, verkenne sie den Unterschied zwischen Beschreibung der pharmakodynamischen Eigenschaften eines Arzneimittels und den zugelassenen Indikationen. Pharmakologisch handele es sich bei Doxylaminsuccinat um ein Antihistaminikum, was in den Fach- und Gebrauchsinformationen an entsprechender Stelle korrekt aufgeführt werde. Für die beanspruchten allergologischen Indikationen sei jedoch nach dem aktuellen medizinischen Erkenntnisstand kein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für Doxylaminsuccinat festzustellen. In den Mustertexten würden daher seit 2002 keine dermatologisch- allergologischen Indikationen mehr genannt. Zur Beschreibung der pharmakologischen Eigenschaften in der Fachinformation gehöre die Nennung des ATC-Codes. Dieser beinhalte definitionsgemäß eine therapeutische Komponente. Da das streitgegenständliche Arzneimittel als Sedativum, nicht jedoch in der allergologischen Indikation zugelassen sei, entfalle der ATC-Code R06AA09 zu Recht.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf die Gerichtsakte, die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge sowie Dokumentationsunterlagen.

Entscheidungsgründe Soweit die Beteiligten das Verfahren betreffend die mit der Klage verfolgte Indikation " "medikamentös behandlungsbedürftige Ein- und Durchschlafstörungen" in der Hauptsache für erledigt erklärt haben, ist das Verfahren gem. § 92 Abs. 3 VwGO analog einzustellen.

Im Übrigen ist die Klage zulässig, aber nicht begründet. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels "N. Sirup" für das Anwendungsgebiet "Linderung der Symptome der allergischen Rhinitis und von allergischen Hautreaktionen" gemäß § 105 AMG. Der Bescheid des BfArM vom 11.10.2005 ist, soweit er die Zulassung hinsichtlich dieses Anwendungsgebietes versagt, rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO).

Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Verstreicht diese Frist fruchtlos, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.

Diese Voraussetzungen liegen hier vor. Die Beklagte hat die Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels für das beantragte Anwendungsgebiet "Linderung der Symptome der allergischen Rhinitis und von allergischen Hautreaktionen" zu Recht nicht erteilt, da die Klägerin die Wirksamkeit des Präparates in der beantragten allergologischen Indikation nicht nachgewiesen hat.

Gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 1 Satz 1 AMG ist die arzneimittelrechtliche Zulassung auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Ein Versagungsgrund besteht gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG dann, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Auf diesen Versagungsgrund bezieht sich die Beklagte in ihrem Mängelschreiben wie auch in dem die Teilindikation versagenden Bescheid zutreffend.

Die Beklagte hat in dem Mängelbescheid vom 10.03.2003 unter anderem die mangelhafte Begründung der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels für die allergologische Indikation beanstandet und entsprechend dem Antrag der Klägerin zur Beseitigung der Mängel eine Frist bis zum 11.07.2003 gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Mängeln durch Vorlage von Unterlagen über die Wirksamkeit des Präparates im beantragten Anwendungsgebiet abgeholfen hat.

Die therapeutische Wirksamkeit ist dann unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind.

Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 - E 94, 215.

Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzunehmen. Gemäß § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen ("well established use" im Sinne der zugrunde liegenden Richtlinie 2001/83/EG vom 06.11.2001) anstelle der Ergebnisse der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (sog. bezugnehmender oder bibliographischer Antrag). In beiden Fällen sind zudem gemäß § 24 Abs. 1 Satz 1 AMG die erforderlichen Unterlagen in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten. Im Einzelnen muss sich aus dem klinischen Gutachten u. a. die angemessene Wirksamkeit des Arzneimittels bei den angegebenen Anwendungsgebieten und die Zweckmäßigkeit der Dosierung ergeben, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG.

Vgl. VG Köln, Urteile vom 26.07.2006 - 9 K 380/05 - und vom 24.10.2006 - 7 K 6084/04 - .

Diese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht erfüllt. Weder durch das klinische Gutachten des Sachverständigen Dr. Dr. med. Kroll vom 10.10.2000, die mit N. Sirup durchgeführten Untersuchungen von Cany et Huidobro noch durch die vorgelegte wissenschaftliche Literatur wird die therapeutische Wirksamkeit zureichend begründet.

Die Klägerin hat nicht gem. § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG die Wirksamkeit für die beantragte allergologische Teilindikation durch eine klinische Prüfung oder sonstige ärztliche Erprobung nachgewiesen. Die einzige mit N. durchgeführte Studie von J. D. stammt aus dem Jahre 1960. Sie ist als Wirksamkeitsbeleg nicht geeignet, da es sich nicht um eine nach den Kriterien der guten klinischen Praxis durchgeführte Studie handelt, wie dies nach Buchstabe B des Vierten Abschnitts der während des Mängelbeseitigungsverfahrens geltenden Arzneimittelprüfrichtlinie vom 22.12.1994 (BAnz. S. 12 569) (Neubekanntmachung vom 05.05.1995, BAnz. Nr. 96a vom 20.05.1995) und nunmehr dem Abs. 5 des Ersten Abschnitts der Arzneimittelprüfrichtlinie vom 11.10.2004 (BAnz. S. 22037) vorausgesetzt wird.

Die Klägerin hat auch nicht gem. § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG die Wirksamkeit für die beantragte allergologische Teilindikation durch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial belegt. Das von dem Gesetz gemeinte Erkenntnismaterial muss sich dabei auf ein Arzneimittel beziehen, dessen Wirkstoffe seit mindestens 10 Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden und deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Das Erkenntnismaterial muss dabei nach Sinn und Zweck der Vorschrift sowie nach Art. 10a Satz 2 der Richtlinie 2001/83/EG dergestalt beschaffen sein, dass es ein Gewicht hat, das in etwa den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht.

Vgl. Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen (OVG NRW), Urteil vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 - .

Welchen Anforderungen das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu genügen hat, wird durch die Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG konkretisiert. Nach Satz 1 des § 26 AMG werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden.

Vgl. Oberverwaltungsgericht für die Länder Berlin und Brandenburg (OVG Berlin-Brandenburg), Urteil vom 25.11.1999 - 5 B 11.98 - .

Nach dem Fünften Abschnitt 1. der während des Mängelbeseitigungsverfahrens geltenden Arzneimittelprüfrichtlinie vom 22.11.1994 - BAnz. S. 12 569 - (Neubekanntmachung vom 05.05.1995 - BAnz. Nr. 96a vom 20.05.1995 -) soll das Erkenntnismaterial zu einem bibliographischen Antrag im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG eine Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der angegebenen Dosierung ermöglichen. Als wissenschaftliches Erkenntnismaterial sind klinische Unterlagen in Form von klinischen Studien, aber auch Anwendungsbeobachtungen sowie Sammlungen von Einzelfallberichten, die eine wissenschaftliche Auswertung ermöglichen, bestimmt. Entsprechendes sieht auch die nachfolgende Arzneimittelprüfrichtlinie vom 11. Oktober 2004 (BAnz. Nr. 197 vom 16. Oktober 2004) vor, welche ihrerseits im Wesentlichen dem Anhang 1 der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie 2003/63/EG vom 25. Juni 2003 entspricht. Nach Teil II 1. d) des Anhangs 1 der Arzneimittelprüfrichtlinie muss im Rahmen eines bibliographischen Antrags gezeigt werden, inwiefern vorgelegte Daten, die ein anderes als das in den Verkehr zu bringende Arzneimittel betreffen, für die Beurteilung des zuzulassenden Arzneimittels relevant sind. Aus den so umschriebenen rechtlichen Voraussetzungen folgt, dass das anderweitige Erkenntnismaterial die allgemeine medizinische Verwendung des Wirkstoffs oder einer Wirkstoffkombination belegen muss und damit regelmäßig andere als das zur Überprüfung anstehende Arzneimittel betreffen muss.

Diesen Anforderungen entspricht das von der Klägerin vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial nicht. Zunächst ist nochmals festzustellen, dass die Studie von D. nicht ordnungsgemäß durchgeführt ist. Es können deren Ergebnisse daher auch nicht - wie die Klägerin meint - im Rahmen der Vorlage nach § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG Berücksichtigung finden.

Die von der Klägerin vorgelegte Meta-Analyse von D'Agostino et a., 1998, ist als wissenschaftliches Erkenntnismaterial zum Beleg der Wirksamkeit von Doxylamin in der Indikation "Linderung der Symptome der allergischen Rhinitis und von allergischen Hautreaktionen" deswegen nicht geeignet, weil sie sich zum einen überhaupt nicht mit Studien über allergische Hautreaktionen verhält und zum anderen bzgl. der allergischen Rhinitis in der Meta-Analyse von 9 Studien 3 Studien mit einem anderen Wirkstoff durchgeführt worden sind. Außerdem sind in der Meta- Analyse solche Studien berücksichtigt worden, die den "gewöhnlichen Schnupfen" betrafen und nicht ausschließlich die allergische Rhinitis.

Des weiteren ist nicht durch die klinische Studie von Eccles et. al., 1995, die Wirksamkeit von Doxylamin in der beanspruchten allergologischen Indikation nachgewiesen, da auch diese Studie keine Prüfung der allergischen Hautreaktionen erfasst. Sie kann bzgl. der allergischen Rhinitis bereits deswegen keine Ergebnisse liefern, da in der Studie Patienten mit beständiger allergischer Rhinitis ausdrücklich ausgeschlossen worden sind.

Soweit die Klägerin hinsichtlich dieser Unterlagen die Auffassung vertritt, die bei gewöhnlicher Rhinitis in Studien gefundenen Ergebnisse könnten auf die allergische Rhinitis übertragen werden, hat sie dies nicht durch wissenschaftliche Literatur belegt. Ihre Auffassung ist für die Kammer daher nicht nachvollziehbar. Die Kammer nimmt insoweit auf die überzeugenden Ausführungen der Beklagten in ihrer Teilversagung des beanspruchten Anwendungsgebietes Bezug.

Die übrige von der Klägerin vorgelegte wissenschaftliche Literatur enthält nur Ausführungen allgemeiner Art zu den Antihistaminen bzw. zu Doxylamin als Antihistaminikum. Dass es sich bei Doxylamin bzw. Doxylaminsuccinat chemisch und pharmakologisch gesehen um ein Antihistaminikum handelt, entspricht dem jetzigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand, sagt aber nichts aus über die medizinische Wirkweise des Wirkstoffs etwa für allergologische Erkrankungen aus, welche nach den Ausführungen von Dr. Kammler in der mündlichen Verhandlung bis heute nicht durch wissenschaftliche Studien nachgewiesen ist.

Letztendlich lässt sich auch aus der Einstufung des Wirkstoffs Doxylamin in den ATC-Code kein Schluss auf die Wirkweise für die beantragte Indikation ziehen, da der Wirkstoff im ATC Code allgemein unter Antihistaminikum zur systemischen Anwendung aufgeführt ist und also nicht ausdrücklich zu den allergologischen Wirkstoffen zählt, was von der Beklagten in der mündlichen Verhandlung nochmals hervorgehoben wurde.

Soweit die Klägerin meint, sich zur Begründung der beantragten Indikation auf die Mustertexte beziehen zu können, bleibt festzustellen, dass diese bereits seit 2002 keine dermatologisch-allergologischen Indikationen nennen.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO und § 161 Abs. 2 S. 1 VwGO. Es entspricht billigem Ermessen gem. § 161 Abs. 2 S. 1 VwGO, die Kosten des Verfahrens insoweit der Beklagten aufzuerlegen, da sie mit der Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels für die Indikation "medikamentös behandlungsbedürftige Ein- und Durchschlafstörungen" dem Begehren der Klägerin stattgegeben hat. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i.V.m. §§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.