Verwaltungsgericht Köln, 7 K 360/05

T a t b e s t a n d :

Am 26.06.1978 zeigte die Fa. O. das streitgegenständliche Arzneimittel M. forte Kapsel mit den wirksamen Bestandteilen "essentielle" Phospholipide ( = EPL-Substanz (Wirkprinzip: Cholinphosphorsäurediglyceridester natürlicher Herkunft mit überwiegend ungesättigten Fettsäuren, speziell Linolsäure, ca 70 %, Linolen- und Ölsäure) 300 mg und Etofyllin 50 mg und den Anwendungsgebieten "Arteriosklerose, erhöhte Blutfettwerte, koronare, zerebrale und periphere Durchblutungsstörungen, Angina pectoris, Zustand nach Herzinfarkt und Schlaganfall, etc." gemäß Art. 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24.08.1976 (BGBl. I S. 2445) - AMNG - beim Bundesgesundheitsamt an.

Mit Änderungsanzeige vom 25.08.1987 teilte die Fa. O. u. a. die Eliminierung des wirksamen Bestandteiles Etofyllin mit.

Am 12.10.1989 wurde der sog. Kurzantrag auf Verlängerung der Zulassung eines Arzneimittels nach Art. 3 § 7 AMNG gestellt. Am 25.06.1992 wurde der sog. Langantrag eingereicht, in dem der arzneilich wirksame Bestandteil mit "Phospholipide aus Sojabohnen enthaltend (3-sn-Phosphatidyl)cholin 76 % angegeben wurde.

Mit Schreiben vom 12.07.1994 wurde der Rechtsvorgängerin der Klägerin die Formale pharmazeutische Stellungnahme, die Stellungnahme zur Qualität sowie die Stellungnahme zur Toxikologie/Klinik und Pharmakologie übersandt und zur Beseitigung der mitgeteilten Mängel eine Frist von 3 Jahren gesetzt. In der medizinischen Stellungnahme wurde die Antragstellerin aufgefordert, die Anwendungsgebiete und Tagesdosis an die Monographie "Phospholipide aus Sojabohnen mit 73 - 79 % (3-sn- Phosphatidyl)-cholin" vom 18.05.1994 (veröffentlicht im BAnz. Nr. 133 vom 19.07.1994) anzupassen, einen differentialdiagnostischen Hinweis aufzunehmen, den Hinweis zu Nebenwirkungen abzuändern, bestimmte Passagen zu streichen und mitzuteilen, ob eine Gegenanzeige bei bekannter Allergie gegen Soja aufgenommen werden könne.

Am 10.07.1997 reichte die Rechtsvorgängerin der Klägerin die Stellungnahme zum Mängelschreiben mit entsprechend geänderten Informationstexten ein. Das Anwendungsgebiet wurde in Übereinstimmung mit der Monographie wie folgt formuliert "Leichte Formen von Hypercholesterinämie (erhöhte Cholesterinwerte), sofern Diät und andere nichtmedikamentäre Maßnahmen (z. B. körperliches Training und Gewichtsabnahme) allein eine ungenügende Wirkung zeigen."

Am 29.12.2000 wurde die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz abgegeben und eine Verlängerung der Zulassung nach § 105 AMG unter Bezugnahme auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG beantragt. Es wurden die erforderlichen klinischen und pharmakologisch/toxikologischen Sachverständigengutachten nebst Dokumentation vorgelegt.

Mit Mängelschreiben vom 16.10.2002 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte - BfArM - erneut eine Formale pharmazeutische Stellungnahme, eine Stellungnahme zur Qualität sowie eine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie. In der medizinischen Stellungnahme wurde beanstandet, dass das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft und die Wirksamkeit nicht ausreichend begründet sei.

Am 09.10.2003 übersandte die Antragstellerin die Stellungnahme zum Mängelbescheid und reichte u. a. ein ergänzendes pharmakologisches Sachverständigengutachten und ein ergänzendes klinisches Sachverständigengutachten ein.

Mit Änderungsanzeige vom 20.10.2003 wurde der Übergang des Arzneimittels auf die Klägerin angezeigt.

Nachdem die Kommission E die Nachzulassung des Präparats befürwortet hatte, wurde in einer überarbeiteten medizinischen Stellungnahme (2. Phase) vom 04.11.2004 die Nachzulassung mit Auflagen vorgeschlagen. In dieser wurde ausgeführt, dass ausreichende Untersuchungen zur Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren sowie in Schwangerschaft und Stillzeit nicht vorgelegt worden seien.

Durch Bescheid vom 03.12.2004 wurde die Nachzulassung unter Auflagen erteilt. Die Textauflagen gemäß § 28 Abs. 2 AMG wurden in den Anlagen 3 und 4 des Bescheides, die die Gebrauchsinformation und die Fachinformation enthalten, bereits umgesetzt. Der Bescheid wurde am 15.12.2004 zugestellt.

Am 17.01.2005 (einem Montag) hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie die - teilweise - Aufhebung der Auflagen A.1, A.6, A.8, A.9 und A.15 sowie die Festsetzung einer Haltbarkeit des Arzneimittels in der Plastikdose von 24 Monaten beantragt hat. Hinsichtlich der Auflage A.1 (Bezeichnung des arzneilich wirksamen Bestandteils), Teilregelungen der Auflage A.6 (Gegenanzeigen bei Überempfindlichkeit gegen Ginseng, Erdnuss oder bei einem Antiphospholipidsyndrom) und Teilregelungen der Auflage A.15 (Nebenwirkungen: allergische Reaktionen; Blutungen) haben die Beteiligten die Hauptsache übereinstimmend für erledigt erklärt. Die Klage gegen die Auflage A.9 (Wechselwirkungshinweis) und gegen die Festsetzung der Haltbarkeitsdauer in der Plastikdose ist zurückgenommen worden.

Streitgegenstand sind jetzt nur noch die angeordnete Gegenanzeige in der Stillzeit (Teil der Auflage A.6) sowie der Warnhinweis für die Zeit der Schwangerschaft (Teil der auflage A.8). Die angefochtenen Regelungen lauten wie folgt:

Auflage A.6: Nehmen Sie folgenden Warnhinweis auf: ... b) Packungsbeilage unter "Gegenanzeigen" ist insgesamt wie folgt zu formulieren: ... "/.../ darf wegen nicht ausreichender Untersuchungen in der Stillzeit nicht angewendet werden." c) In der Fachinformation unter Punkt 5 "Gegenanzeigen" ist insgesamt wie folgt zu formulieren: ... "/.../ darf wegen nicht ausreichender Untersuchungen in der Stillzeit nicht angewendet werden."

In der Begründung der Auflage heißt es hierzu:

"Es ist bekannt, dass Erdnussproteine nach Aufnahme durch die stillende Mutter in der Muttermilch ausgeschieden werden und somit ein mögliches Risiko der Sensibilisierung für empfindliche Säuglinge besteht. Aufgrund der bekannten Kreuzreaktionen mit Soja ist ein vergleichbarer Prozess hinsichtlich der Sojaproteine nicht auszuschließen. Aufgrund des Herstellungsprozesses kann nicht sicher ausgeschlossen werden, dass kein Protein im Fertigarzneimitel enthalten ist."

Auflage A.8: Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise Gebrauchsinformation "Was müssen Sie in der Schwangerschaft und bei Kindern beachten? Aus der verbreiteten Anwendung von Sojabohnen als Lebensmittel haben sich bisher keine Anhaltspunkte für Risiken in der Schwangerschaft und bei Kindern ergeben. Ausreichende Untersuchungen zu entölten angereicherten Phospholipiden liegen nicht vor. Deshalb wird die Anwendung des Arzneimittels in der Schwangerschaft und bei Kindern unter 12 Jahren nicht empfohlen."

Fachinformation (gleichlautende Formulierung)

In der Begründung wird hierzu ausgeführt:

"Die vorgelegten Untersuchungen zur embryonal/fötalen und perinatalen Toxizität sind nicht ausreichend. Entsprechend der Richtlinie 2001/83/EG ... sind diese Untersuchungen an zwei Arten von Säugetieren durchzuführen, von denen eines kein Nagetier sein sollte. Es werden jedoch in den Sachverständigengutachten nur auf Untersuchungen an Ratten und Kaninchen verwiesen. Da aber bisher keine stoffspezifischen Risiken für diese besonderen Personengruppen bekannt sind, sind diese Angaben unter Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise gemäß der "Bekanntmachung über die Neufassung der Empfehlungen zur Gestaltung von Packungsbeilagen nach § 11 AMG, Final Draft vom 15.03.2001 (Fassung 06.08.2001)" sowie der "Guideline on summary of product characteristics, December 1999, Final - revision 0" zu stellen.

Zur Begründung der Klage hat die Klägerin vorgetragen, die Gegenanzeige für Stillende sei unbegründet, da der arzneilich wirksame Bestandteil "Phospholipide aus Sojabohnen" nach neuen Untersuchungen des Wirkstoffs weder Proteine noch Sojaproteine enthalte und daher eine Sensiblisierung des Säuglings nicht möglich sei. Zur Unterstützung dieses Vortrags wird ein Gutachten von Dr. Gundermann vom 03.12.2004/ April 2005 (Anlage K 7) sowie Berichte zur Validierung der Messmethode vom 14.03.2006 (BA 7) und vom 31.08.2007 (Bl. 95) vorgelegt. Die von der Beklagten daraufhin vorgeschlagene Änderung des Wortlauts und Aufnahme der Gegenanzeige unter "Vorsichtsmaßnahmen" wegen unzureichender Untersuchungen sei nicht Gegenstand des Klageverfahrens und abzulehnen.

Der Ausschluss der Anwendung des Arzneimittels für Schwangere entspreche nicht der tatsächlichen Risikolage. Es lägen ausführliche Daten zur Reproduktionstoxizität, Teratogenität und Mutagenität für den Wirkstoff an zwei Nagetierarten (Ratte und Kaninchen) vor. Dies entspreche zwar formal nicht vollständig der Richtlinie 2003/63 vom 25.06.2003, wonach zwei Arten von Säugetieren gefordert würden, von denen eines kein Nagetier sein dürfe. Jedoch hätten sich selbst bei extrem hohen Dosierungen des Wirkstoffs keine relevanten embryo-toxischen oder teratogenen Risiken bei den untersuchten Tierarten gezeigt. Das als Ausgangsdroge eingesetzte Lecithin habe den GRAS (general recognized as safe) Status der FDA, sei also als nicht toxisch eingestuft.

Ferner sei klinisches Erkenntnismaterial in Form von retrospektiven Daten zur Anwendung bei Schwangeren vorhanden, aus dem sich keine Anhaltspunkte für Risiken bei Schwangeren bzw. deren Neugeborenen ergäben. Das mit M. vergleichbare Arzneimittel Essentiale forte sei seit Anfang der 60-er Jahre und später auch international bei Schwangeren eingesetzt worden, ohne dass es seither zu einem einzigen Fall unerwünschter Nebenwirkungen gekommen sei. Dies sei aus den vorgelegten Veröffentlichungen zu entnehmen, auch wenn das Fehlen von Nebenwirkungen nicht Hauptzielkriterium der Studien gewesen sei. Insoweit verweist die Klägerin auf eine weitere Stellungnahme von Dr. Gundermann vom 07.07.2004 (Anlage K 8).

Da das Arzneimittel unter die Voraussetzungen des "well established use" gemäß Art. 10 a der Richtlinie 2001/83/EG falle, seien die von der Beklagten geforderten vorklinischen und klinischen Versuche nicht erforderlich, sondern könnten durch eine wissenschaftliche Dokumentation ersetzt werden. Diese müsse nur den zur Zeit ihrer Durchführung geltenden wissenschaftlichen Anforderungen entsprechen. Die von der Klägerin vorgelegte Dokumentation erfülle diese Voraussetzungen.

Nach dem Urteil des VG Köln im Verfahren 24 K 8660/99 handele es sich bei dem angefochtenen Hinweis für Schwangere inhaltlich um eine "Gegenanzeige", die nur rechtmäßig sei, wenn konkrete Anhaltspunkte für eine Gesundheitsgefährdung vorlägen. Unzureichendes Erkenntnismaterial sei daher allein keine ausreichende Begründung. Die Entscheidung sei durch das Urteil des OVG Münster vom 27.09.2005 - 13 A 4090/03 - sowie durch den Beschluss des Bundesverwaltungsgerichts vom 27.06.2006 (3 B 187.5) bestätigt worden. Auch die Entscheidung des Bundesverwaltungsgerichts über den sog. Kinderhinweis vom 21.06.2007 ( 3 C 39.06) unterstütze die Auffassung der Klägerin.

In der Neufassung der "Empfehlung zur Gestaltung von Packungsbeilagen nach § 11 AMG für Humanarzneimitel" vom 15.03.2002 (BAnz. Nr. 78 vom 25.04.2002) werde außerdem darauf hingewiesen, dass bei einer unzureichenden Datenlage nicht zwangsläufig eine Gegenanzeige aufgenommen werden müsse. Vielmehr genüge es, auf die fehlenden Daten hinzuweisen und die Empfehlung auszusprechen, vor der Anwendung einen Arzt um Rat zu fragen.

Es genüge daher der Hinweis, dass die Anwendung in der Schwangerschaft nur nach Rücksprache mit dem Arzt erfolgen solle.

Die Klägerin beantragt,

1. die Auflagen A. 6 b) und c) im Nachzulassungsbescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 03.12.2004, soweit diese eine Gegenanzeige für die Stillzeit anordnen, und die Auflage A.8, soweit diese die Aufnahme des Hinweises "Die Anwendung bei Schwangeren wird nicht empfohlen" anordnet, aufzuheben.

2. die Beklagte zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Nachzulassung des Arzneimittels "M. 300 forte" für die Personengruppen der Schwangeren und Stillenden unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zwar habe die Klägerin durch die im Klageverfahren nachgereichten Untersuchungen die Proteinfreiheit des Wirkstoffs nachgewiesen, so dass die Gegenanzeige für Stillende ( in Auflage A. 6 b und c) aufgehoben werden könne. Die Beklagte sei jedoch zur Berücksichtigung dieser Unterlagen nicht verpflichtet. Jedenfalls müsse anstelle der Gegenanzeige ein Hinweis unter "Vorsichtsmaßnahmen" (analog den Hinweisen für Schwangerschaft und Kinder) erfolgen, dass wegen nicht ausreichender Untersuchungen eine Anwendung in der Stillzeit nicht empfohlen werden könne. Es fehle an Untersuchungen zum Übergang in die Muttermilch und an ausreichenden Anwenderdaten oder präklinischen Untersuchungsergebnissen zum postnatalen Segment innerhalb der Reproduktionstoxikologie.

Der Hinweis zur Anwendung bei Schwangerschaft in Auflage A.8 sei rechtmäßig. Die Klägerin habe, wie sie selbst eingeräumt habe, keine ausreichenden Untersuchungen zur embryonalen/fötalen und perinatalen Toxizität entsprechend den Anforderungen der Richtlinie 2003/83 vorgelegt, sodass ein Versagungsgrund gemäß § 25 Abs. 2 Nr. 2 MG gegeben sei.

Das vorgelegte klinische Erkenntnismaterial in Form von Anwendungsbeobachtungen oder retrospektiven Daten zur Anwendung an Schwangeren sei zur Beurteilung der Unbedenklichkeit nicht ausreichend. Es entspreche nicht den Anforderungen der Arzneimittelprüfrichtlinien an den Beleg der klinischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, der in der Regel durch kontrollierte und randomisierte klinische Studien zu führen sei. Die Nebenwirkungen des Arzneimittels in der Schwangerschaft seien auch nicht aus dem vorgelegten anderen wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich. Dieses müsse dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen. Der Nachweis der Unbedenklichkeit sei in keiner der vorgelegten Untersuchungen als wesentliches Zielkriterium geprüft worden. Unklar sei, welche Menge an Phospholipiden über welche Dauer verabreicht worden sei. Die Untersuchungen hätten sich auf das letzte Trimenon der Schwangerschaft beschränkt. Nachbeobachtungen an den Neugeborenen seien nicht vorgenommen worden. Daher sei auch die Rücksprache mit dem Arzt ohne Nutzen, da dieser ohne eine entsprechende Datengrundlage die Anwendung des Arzneimittels nicht beurteilen könne.

Die Entscheidung des Bundesverwaltungsgerichts über den sog. Kinderhinweis vom 21.06.2007 im Verfahren 3 C 39.06 habe keine Bedeutung für die Entscheidung im vorliegenden Fall, weil sie ein homöopathisches Arzneimittel betreffe, für das - im Gegensatz zur Nachzulassung eines phytotherapeutischen Arzneimittels - ausnahmsweise keine pharmakologisch/toxikologischen und klinischen Untersuchungen vorzulegen seien. Der Versagungsgrund unzureichender Untersuchungen nach § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG könne daher bei homöopathischen Arzneimittels nicht herangezogen werden, sei aber im vorliegenden Verfahren zwingend anwendbar. Die Auflagen zu Schwangerschaft und Stillzeit seien daher als milderes Mittel erforderlich und aufrechtzuerhalten, da ansonsten eine Teilversagung hätte ausgesprochen werden müssen.

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge und Teile der Dokumentation (Beiakten 8 - 15) Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :

Soweit die Klage zurückgenommen (Auflage A. 9 und Festsetzung der Haltbarkeit in der Plastikdose) und in der Hauptsache für erledigt erklärt wurde (Auflage A. 1, Teilregelungen der Auflage A. 6: Gegenanzeigen bei Überempfindlichkeit gegen Ginseng, gegen Erdnuss, bei einem Antiphosphospholipidsyndrom, Teilregelungen der Auflage A. 15: Nebenwirkungshinweise auf allergische Reaktionen und auf Blutungen) war das Verfahren in unmittelbarer bzw. analoger Anwendung des § 92 Abs. 3 S. 1 VwGO einzustellen.

Im Übrigen ist die Klage zulässig und begründet.

Der gestellte Antrag, die Beklagte unter Aufhebung der Anordnungen für Stillzeit und Schwangerschaft in den Auflagen A. 6 und A. 8 zur Neubescheidung des Antrags der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels zu verpflichten, ist als Verpflichtungsklage gemäß § 42 Abs. 1, 2. Alt. VwGO in der Form der Bescheidungsklage zulässig.

Nach der Rechtsprechung der Kammer enthält die durch Auflage A. 6 b) und c) angeordnete Gegenanzeige für die Stillzeit neben der Regelung des Inhalts der Informationstexte eine konkludente Teilversagung der Zulassung des Arzneimittels für stillende Frauen auf der Zulassungsebene,

vgl. Urteil der Kammer vom 15.01.2008 - 7 K 3115/04 - ; a. A. OVG NW, Urteile vom 27.09.2005 - 13 A 4090/03- und 13 A 4378/03 - , ihm folgend BVerwG, Urteil vom 21.06.2007, -3 C 39.06 - ,PharmR 2007, 472 ("Kinderhinweis"), . die mit der Verpflichtungsklage anzugreifen ist. Denn die Gegenanzeigen bestimmen neben dem Anwendungsgebiet den Anwenderkreis, sind Gegenstand der vorzulegenden Unterlagen gemäß § 22 Abs. 1 Nr. 7 AMG und Art. 11 Nr. 4.3 der Richtlinie 2001/83/EG und damit als wesentliche Merkmale des Arzneimittels durch die Zulassungsentscheidung als solche festzulegen,

so auch BVerwG; Urteil vom 21.06.2007 - 3 C 39.06 - .

Bei zutreffender Auslegung des Nachzulassungsbescheides aus der Sicht eines verständigen objektiven Empfängers ist diese Entscheidung auch von der Behörde getroffen worden. Sie ist indessen nicht im sog. "Verfügungsteil" des Bescheides enthalten, da dieser nach der Verwaltungspraxis der Behörde generell keine Angaben zu den Gegenanzeigen enthält, sondern als inzidenter Bestandteil der Auflagen zu den Informationstexten. Die Kammer folgt insoweit nicht der Auslegung der Obergerichte (Vgl. OVG NW und BVerwG, a.a.O.), dass das Arzneimittel ohne Gegenanzeigen genehmigt ist, wenn diese im Verfügungsteil nicht enthalten sind. Denn dieses Verständnis führt zu dem Ergebnis, dass die Behörde einen in sich widersprüchlichen Bescheid erlassen hätte, was mit dem objektiv erkennbaren Erklärungsinhalt des Bescheides nicht vereinbar ist.

Das gleiche gilt für den durch Auflage A.8 angeordneten "Warnhinweis", dass die Anwendung des Arzneimittels in der Schwangerschaft "nicht empfohlen" wird. Es kann dahinstehen, ob es sich bei diesem Hinweis inhaltlich ebenfalls um eine Gegenanzeige im Sinne des § 22 Abs. 1 Nr. 6 AMG handelt. Jedenfalls wird die Anwendung des Arzneimittels für diese Personengruppe weitgehend eingeschränkt, was gegenüber dem Antrag der Klägerin auf uneingeschränkte Anwendung für alle Personengruppen (mit Ausnahme der Gegenanzeige für Überempfindlichkeit gegen Soja) laut Fach- und Gebrauchsinformation vom September 2003 als Teilablehnung zu bewerten ist.

Die Klage ist auch begründet. Der Ausschluss der Anwendung in der Stillzeit und die weitgehende Einschränkung der Anwendung in der Schwangerschaft sind rechtswidrig und verletzen die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat einen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags für diese Personengruppen, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.

Nach der Rechtsprechung der Kammer ist die Rechtmäßigkeit einer Teilversagung einer arzneimittelrechtlichen Zulassung in der Regel nach den gleichen rechtlichen Vorgaben zu beurteilen wie die vollständige Versagung,

vgl. Urteile vom 25.07.2006 - 7 K 1908/04 - und vom 29.01.2008 - 7 K 4227/04 - bei Teilversagung der Dosierung, Urteil vom 08.04.2008 - 7 K 2517/08 - bei Teilversagung der Angabe der Stoff- oder Indikationsgruppe.

Die Klägerin hat demnach einen Anspruch auf eine Verlängerung der Zulassung auch für die beantragten Personengruppen der Schwangeren und Stillenden, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt, § 105 Abs. 4 f AMG. Liegt ein Versagungsgrund vor, hat die Behörde den Antragsteller auf die Beanstandungen hinzuweisen und eine angemessene Frist, höchstens jedoch 12 Monate, zur Beseitigung der Mängel zu setzen. Erst wenn den Mängeln nicht innerhalb der Frist abgeholfen wird, ist die Zulassung zu versagen, § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG. Das Mängelverfahren kann entfallen, wenn der Mangel nicht gravierend ist und durch Anordnung der nachträglichen Einreichung von Unterlagen durch Auflage ausgeräumt werden kann, § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG. Zu einer Teilversagung durch Auflage ermächtigt § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG die Behörde hingegen nicht.

Die Voraussetzungen für die Versagung der Nachzulassung sind im vorliegenden Fall nicht erfüllt. Als Versagungsgrund kommt nach der Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung allein § 25 Abs. 2 Nr. 2, 2. Alt. AMG in Betracht, nachdem die Beklagte das Risiko der Sensibilisierung des Säuglings durch Reste von Sojaprotein im Arzneimittel durch die nachgereichten Untersuchungen der Klägerin als ausgeräumt ansieht.

Nach dieser Vorschrift darf die Verlängerung der Zulassung versagt werden, wenn das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht. Die Anforderungen an Umfang und Qualität des wissenschaftlichen Erkenntnismaterials werden durch die nach § 26 AMG erlassenen Arzneimittelprüfrichtlinien konkretisiert, § 24 Abs. 2 AMG. Es bestehen zwar Anhaltspunkte dafür, dass die bisher von der Klägerin vorgelegten Unterlagen nicht die Voraussetzungen für die Prüfung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität einschließlich der postnatalen Entwicklung erfüllen, die sich aus den Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11.10.2004 (BAnz. S. 22037) Teil I, Ziff. 4.2.3. e) ergeben.

Die möglicherweise unzureichenden Untersuchungen rechtfertigen jedoch derzeit nicht die Anordnung einer Gegenanzeige für die Stillzeit bzw. einer Einschränkung der Anwendung in der Schwangerschaft, weil das nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG erforderliche Mängelbeseitigungsverfahren nicht durchgeführt worden ist. Die Beklagte hat im Hinblick auf die Beanstandungen für Schwangerschaft und Stillzeit kein Mängelverfahren eingeleitet. In den beiden durchgeführten Beanstandungsverfahren, also in den den Mängelschreiben vom 12.07.1994 und vom 16.10.2002 beigefügten Stellungnahmen, sind diese Mängel nicht gerügt worden.

Selbst wenn das Mängelbeseitigungsverfahren entbehrlich wäre, weil es sich bei den fehlenden oder unzureichenden Untersuchungen um einen nicht gravierenden Mangel handelt, wäre die ausgesprochene Teilversagung rechtswidrig, weil in diesem Fall durch Auflage die Beibringung der noch ausstehenden Untersuchungen hätte angeordnet werden müssen, § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG. Der Verfahrensfehler des unterlassenen Mängelbeseitigungsverfahrens ist auch nicht in entsprechender Anwendung des § 46 VwVfG unbeachtlich

Vgl. OVG NW, Beschluss vom 29.05.2007 - 13 A 5160/05 - zur entsprechenden Anwendung des § 46 VwVfG auf die Bescheidungsklage.

Es ist nicht offensichtlich, dass auch bei Durchführung des Beanstandungsverfahrens die Entscheidung in der Sache gleich ausgefallen wäre. Denn es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Klägerin die möglicherweise erforderlichen Untersuchungsergebnisse im Mängelbeseitigungsverfahren hätte einreichen können und diese zu einer anderen Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels in Schwangerschaft und Stillzeit geführt hätte.

Die Klage auf Aufhebung der Auflagen A. 6 b) und c) und A. 8, soweit diese die Aufnahme einer Gegenanzeige und einen Warnhinweises für Schwangere in die Packungsbeilage und Fachinformation anordnen, ist als Anfechtungsklage zulässig und begründet. Die Klage richtet sich insoweit gegen die Anordnungen zur Umsetzung der Zulassungsentscheidungen über die Einschränkung des Anwenderkreises durch Gegenanzeigen und Warnhinweise in den Informationstexten, also um echte Auflagen im Sinne des § 28 AMG.

Die Auflagen sind auch insoweit rechtswidrig und verletzen die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Als Ermächtigungsgrundlage kommt allein § 28 Abs. 2 Nr. 3 AMG in entsprechender Anwendung in Betracht. Danach kann die Bundesoberbehörde durch Auflagen sicherstellen, dass die Informationstexte den eingereichten Unterlagen bzw. - in analoger Anwendung - der erteilten Zulassung entsprechen. Diese Voraussetzungen sind jedoch nicht erfüllt. Die angefochtene Gegenanzeige für Stillende und der "Warnhinweis" für Schwangere entsprechen weder den von der Klägerin beantragten Texten noch dem Inhalt der Entscheidung über die Nachzulassung, da die ausgesprochenen Teilversagungen, wie oben ausgeführt, rechtswidrig und daher aufzuheben waren.

Die Kostenentscheidung folgt aus §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 2 und 161 Abs. 2 VwGO. Soweit die Beteiligten das Verfahren übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt haben, entspricht es billigem Ermessen, die Verfahrenskosten bezüglich der Teilregelungen der Auflagen A. 6 und A. 15 der Beklagten aufzuerlegen, da sie die Auflagen aufgehoben hat. Der Umstand, dass die Aufhebung der Auflagen teilweise auf Unterlagen beruht, die die Klägerin erst im Klageverfahren nachgereicht hat, fällt nicht zu Lasten der Klägerin ins Gewicht, weil die Einreichung im Gerichtsverfahren auf dem Fehlen des Mängelbeseitigungsverfahrens beruht. Soweit die Beklagte die Auflage A.1 abgeändert hat, waren die Kosten zu teilen, da die Beteiligten sich in etwa gleichem Verhältnis entgegengekommen sind.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. §§ 708 Nr. 11, 711 und 709 ZPO.