Verwaltungsgericht Köln, 24 K 6326/04

T a t b e s t a n d

Am 30.06.1978 zeigte die Klägerin gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 AMNG das Arzneimittel W. in der Darreichungsform Pulver zum Einnehmen mit insgesamt 20 wirksamen Bestandteilen und dem Anwendungsgebiet

Reiz-Gastritis (Magenschleimhautentzündung) Durch Pufferwirkung Einsatz sowohl bei Hyperacidität als auch bei Subacidität Flatulenz Meteorismus Günstige Einwirkung auf Ulcera ventriculi et Duodeni im Sinne einer Verhinderung der Ausbildung oder schneller Abheilung"

als im Verkehr befindliches Fertigarzneimittel an.

Am 17.12.1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung (sog. Kurzantrag) mit im wesentlichen unveränderten Angaben zur Zusammensetzung und zum Anwendungsgebiet.

Am 28.10.1993 ging der Langantrag ein. Von den ursprünglich enthaltenen wirksamen Bestandteilen wurden entsprechend der am Tag zuvor eingegangenen Änderungsanzeige für das nunmehr als W. N" bezeichnete in der Darreichungsform Granulat hergestellte Arzneimittel nur noch

Basisches Bismutnitrat 5,6 g Calciumcarbonat 10,0 g Schweres Magnesiumoxid 8,0 g . angegeben. Als Anwendungsgebiet wurde mitgeteilt:

Therapie und Prophylaxe des Ulcus duodeni und Ulcus ventriculi (Abheilung und Verhinderung der Ausbildung von Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren); Stressulcusprophylaxe; Sodbrennen; Flatulenz (Aufblähung des Magens oder der Därme); Hyperacidität (Übersäuerung des Magens); Gastritis (Magenschleimhautentzündung)".

Am 24.01.2001 ging die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß 10. Änderungsgesetz zum AMG ein. Zum Umfang der Dokumentation kreuzte die Klägerin an, dass es sich um einen Bezug nehmenden Antrag - § 22 Abs. 3 AMG - hinsichtlich der pharmakologischen, toxikologischen und/oder klinischen Unterlagen auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial handele.

Mit Mängelschreiben vom 15.11.2002 übersandte die Beklagte der Klägerin eine Stellungnahme zur Toxikologie und eine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie (Medizin) und gab ihr Gelegenheit den darin aufgeführten Mängeln binnen 6 Monaten abzuhelfen, anderenfalls die Nachzulassung nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu versagen sei. In der Stellungnahme zur Klinik wurde u.a. ausgeführt:

1. Es fehlen insbesondere klinische Studienergebnisse für die Begründung der fixen Kombination bestehend aus basischem Bismutnitrat und den Antacidumpartnern schweres Magnesiumoxid bzw. Calciumcarbonat. Gemäß Kapitel 4 der EU-Note for guidance on fixed combination medicinal products vom 17.04.96 und § 22 Abs. 3a AMG wurden therapeutische Wirksamkeitsnachweise für die Sinnhaftigkeit dieser Kombination nicht erbracht. Der klinische Gutachter kommt in seinen Ausführungen ebenfalls zu dem Schluß, daß die klinische Datenlage für die Kombination mangelhaft ist (Klinische Prüfungen zur Wirksamkeit der fixen Kombination von W. N liegen nicht vor"). 2. Bei den genannten Anwendungsgebieten, welche zu versagen sind, ist die klinische Datenlage ebenfalls mangelhaft. Gemäß den vorliegenden Unterlagen sind diese Indikationsansprüche des Arzneimittels nicht nach dem gegenwärtigen gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft. 3. Weiterhin sind die beanspruchten Anwendungsgebiete für ein Antacidum grundsätzlich dem Stand der Wissenschaft anzupassen. Dabei sind Erkenntnisse der aktuellen Eradikationstherapie zu berücksichtigen. Da 95% aller Personen mit Duodenalulcera und etwa 80% der Personen mit Magenulcera mit Heliobacter pylori infiziert sind, ist in der Ulcustherapie eine Eradikationstherapie indiziert. Es wird inzwischen von allen Fachleuten akzeptiert, dass ohne eine Eradikation bei etwa 70% der Patienten innerhalb eines Jahres mit einem Rezidiv zu rechnen ist. 1 Besteht ein klinisch begründeter Verdacht auf ein akutes Magen- oder Duodenalgeschwür, so sollte ohne Verschleppung eine Endoskopie durchgeführt werden. Damit sind Antacida zwar zur kurzfristigen symptomatischen Behandlung geeignet, können aber die Anforderungen an eine kausale Therapie nicht mehr erfüllen, so daß jeder diesbezügliche Eindruck zu vermeiden ist."

Innerhalb der auf Antrag der Klägerin bis zum 21.07.2003 verlängerten Mängelbeseitigungsfrist reichte diese eine Kombinationsbegründung sowie ein neu verfasstes pharmakologisch-toxikologisches Sachverständigengutachten ein.

Mit Bescheid vom 16.08.2004 wies die Beklagte den Nachzulassungsantrag zurück. Die Nachzulassung sei nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG zu versagen, da die Klägerin die mit Mängelschreiben vom 15.11.2002 mitgeteilten Beanstandungen nicht innerhalb der Frist beseitigt habe. Das Arzneimittel sei nicht nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden (§ 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG) und es fehle die angegebene therapeutische Wirksamkeit bzw. diese sei nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet (§ 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG). Außerdem fehle eine ausreichende Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste (§ 25 Abs. 2 Nr. 5a). Der mit der Nachlieferung unternommene Versuch einer Kombinationsbegründung reiche nicht aus. Es fehle weiterhin an klinischen Daten für die Begründung der fixen Kombination bestehend aus basischem Bismutnitrat und den Antacidumpartnern schweres Magnesiumoxid bzw. Calciumcarbonat. Der Hinweis auf ein anderes Kombinationspräparat (Roter- Tabletten) sei für die Kombinationsbegründung nicht hilfreich, weil es sich aufgrund unterschiedlicher Zusammensetzung (Roter-Tabletten: Wismutsubnitrat 300 mg, Magnesiumcarbonat 200 mg und Faulbaumrinde 25 mg) nicht um ein vergleichbares Präparat handele. In Deutschland sei ein mit dem beantragten Arzneimittel vergleichbares Präparat nicht zugelassen. Bei den zu versagenden Anwendungsgebieten sei die klinische Datenlage mangelhaft, so dass die Indikationsansprüche des Arzneimittels nicht nach dem gegenwärtigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft seien.

Am 30.08.2004 hat die Klägerin Klage erhoben. Seit 1994 werde W. N® in der beantragten Zusammensetzung verwendet. Folgende Indikationen seien als wissenschaftlich belegt anzusehen: Refluxkrankheit, Refluxösophagitis, akute und chronische Gastritis, funktionelle Dyspepsie sowie als Kombinationspartner der Quadrupeltherapie bei Ulcus duodeni und ventriculi. Seit 1994 seien mehr als 2,27 Millionen Einzeldosen des Arzneimittels in Deutschland verkauft worden, weshalb sowohl die Zeitdauer als auch der quantitative Aspekt der Anwendung für eine allgemeine medizinische Verwendung (well-established use)" i.S.d. Art. 10 Abs. 1 a) ii) der Richtlinie 2002/83/EG sprächen. Die Forderung der Beklagten nach eigenständigen klinischen Studien sei damit durch die gültigen Arzneimittelrichtlinien nicht gedeckt. Auch seien etliche weitere Fertigarzneimittel, die Calciumcarbonat und/oder entsprechende Magnesiumsalze (Magnesiumoxid, schweres, basisches Magnesiumcarbonat) enthielten, in Deutschland als Antacida zugelassen. Das in Deutschland zugelassene Fertigarzneimittel Angass® Tabletten enthalte Bismutnitrat als Wirkstoff und sei ursprünglich für die früher praktizierte Monotherapie der H. pylori-Eradikation mit Bismutsalzen vorgesehen gewesen. Schwerlösliche Bismutsalze wie z.B. Bismutsubnitrat würden in den USA sehr häufig bei Durchfallerkrankungen eingenommen. Dies alles verdeutliche, dass aufgrund der langjährigen und sehr intensiven Anwendung der in W. N® enthaltenen Wirkstoffe bzw. dazu analoger Salze detaillierte Kenntnisse über deren Wirkmechanismus, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bestünden. Hinsichtlich des nach Richtlinie 2001/83/EG, Anhang Teil II, Abs. a) Satz 4 geforderten wissenschaftlichen Interesses sei zu differenzieren zwischen den beiden Antacida Calciumcarbonat und Magnesiumoxid einerseits und Bismutsubnitrat bzw. schwerlöslichen Bismutsalzen andererseits. Antacida seien nach wie vor von großer Bedeutung in der Selbstmedikation zur Behandlung von Sodbrennen und Verdauungsstörungen. Sie seien in der Lage, die für die Entstehung von Schleimhautschädigungen und sich daraus entwickelnden Ulcera wesentlich mitursächliche Salzsäure des Magens zu neutralisieren. Die beiden im beantragten Arzneimittel enthaltenen Antacida besäßen eine hohe Neutralisationskapazität. Das wissenschaftliche Interesse an einer therapeutischen Verwendung von Wismutsalzen sei nach wie vor groß. Dies sei bedingt durch eine zunehmende Resitenzentwicklung von H. pylori im Rahmen einer Tripeleradikationstherapie gegen die Antibiotika Clarithromycin und Metronidazol zusammen. Die Bedeutung der Bismutsalze im Rahmen der sog. Quadrupel-Therapie beruhe zusätzlich zu ihrem direkten und vielfach dokumentierten antimikrobiellen Effekt vor allem darauf, dass Bismutsalze die Konzentration der Antibiotika am Zielort erhöhten und dadurch der Resistenzentstehung entgegenwirke. Dreiwertige Bismutsalze wie z.B. Bismutsubnitrat besäßen neben ihrer antimikrobiellen Wirkung schleimhautprotektive und - bei bestehenden Schleimhautdefekten im Magen-Darm-Trakt - heilende Effekte, was ihren Einsatz u.a. bei Gastritiden und Formen der erosiven Gastritis sinnvoll erscheinen lasse. Weitere Aspekte der Wirkung von Bismutsalzen seien die Stimulation der Zellproliferation sowie die gesteigerte Sekretion des epidermalen Wachstumsfaktors. Nach allem sei in Übereinstimmung mit Art. 10 a der Richtlinie 2001/83/EG eine Vorlage von eigenständigen vorklinischen und klinischen Versuchen nach dem gesicherten Stand der Erkenntnisse nicht erforderlich.

Hinsichtlich der Kombinationsbegründung gelte Folgendes: Den Indikationen für die Verwendung von W. N® liege generell ein Ungleichgewicht zwischen schleimhautschädigenden und schleimhautschützenden Faktoren zugrunde. Der positive Beitrag der Einzelkomponenten zur Wirksamkeit von W. N® beruhe sowohl auf einer Abschwächung schleimhautschädigender als auch der Förderung schleimhautschützender Mechanismen, da die Gesamtwirkung einerseits aus dem säurepuffernden Effekt von CaCO3 und MgO, andererseits aus den schleimhautschützenden und heilenden Wirkungen des Bismutsalzes resultiere. Hinzu komme ein die Wirkungen der Wismutsalze beschleunigender Effekt durch MgO und CaCO3 (Synergieeffekt bei der Wiederherstellung einer intakten Magenschleimhaut). Zusätzlich habe die Wirkstoffkombination einen günstigen Einfluss auf mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Einzelkomponenten. Schließlich entspräche die Kombination der Zusammensetzung sowie die Dosierung von W. N® den Vorgaben der Aufbereitungsmonographie von CaCO3 (Bundesanzeiger Nr. 202 vom 26.10.1993) sowie dem Entwurf der Aufbereitungsmonographie von Magnesiumhydroxid vom 26.06.1992, an die eine Anlehnung für Magnesiumoxid möglich sei. Schließlich belege eine britische Studie mit Roter® -Tabletten im placebokontrollierten Vergleich eine signifikant erhöhte Heilungsrate bei Patienten mit Duodenalulcera nach vierwöchiger Behandlung. Roter® -Tabletten und W. N® seien hinsichtlich der zu erwartenden Wirkungen gut vergleichbar.

Zum Beleg ihres Vorbringens legt die Klägerin vor: Dr. rer. nat. Allgaier und Dr. med. Kittner: Stellungnahme zur Sinnhaftigkeit und Unbedenklichkeit der Verwen- dung von W. N® aus pharmakologisch-toxikologischer Sicht vom 04.11.2004 sowie Stellungnahme vom 30.05.2005 zur Versagung der Nachzulassung von W. N® mit Bezugnahme auf den Antrag der Klageabweisung durch das BfArM vom 15.02.2005 und Nachzulassung von W. N® Beantwortung vom 22.02.2008 des Schriftsatzes des BfArM vom 15.11.2007, jeweils mit umfangreicher Literatur (überwiegend in englischer Sprache).

In der mündlichen Verhandlung vom 10.12.2008 stellt der Prozessbevollmächtigte der Klägerin klar, dass eine Nachzulassung nur noch begehrt werde für die Indikationen Stressulcusprophylaxe, Sodbrennen und akute Gastritis" und beantragt insoweit,

die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides des BfArM vom 16.08.2004 zu verpflichten über den Nachzulassungsantrag für W. N® unter Beachtung der Rechtauffassung des Gericht erneut zu entscheiden.

Der Prozessbevollmächtigte der Beklagten beantragt,

die Klage abzuweisen.

Die Beklagte verteidigt den angegriffenen Bescheid und tritt dem Vorbringen der Klägerin im Wesentlichen wie folgt entgegen: Für das streitige Arzneimittel sei weder hinsichtlich der im Nachzulassungsverfahren beantragten Indikationen noch der zuletzt im Klageverfahren genannten eine ausreichende Kombinationsbegründung oder eine ausreichende Begründung der Wirksamkeit eingereicht worden. Soweit die Klägerin sich auf einen well established use" berufe, sei zu berücksichtigen, dass es sich hier um eine Kombination aus verschiedenen Stoffen handele. Zwar bestehe auch insoweit die Möglichkeit einer bibliographischen Begründung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Es reiche aber nicht eine Begründung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit für die Einzelbestandteile aus, um Wirksamkeit und Unbedenklichkeit auch der Kombination zu begründen. Für Kombinationsarzneimittel müssten sich die eingereichten Belege gerade auf die Kombination beziehen, was vorliegend nicht der Fall sei. Die Forderung nach der Einreichung klinischer Studien entspreche für eine - wie hier - neue Kombination bekannter Wirkstoffe der Richtlinie 2001/83/EG. Soweit die Klägerin auf weitere in Deutschland zugelassene Arzneimittel verweise, handele es sich nur um solche, die einen bzw. mehrere Antacida oder einen Bismutanteil enthielten. Eine dem streitgegenständlichen Arzneimittel vergleichbare Kombination werde nicht nachgewiesen. Hinsichtlich des behaupteten Ausmaßes des wissenschaftlichen Interesses unterscheide die Klägerin selbst streng zwischen den beiden Komponenten Calciumcarbonat und Magnesiumoxid einerseits und Bismutsubnitrat andererseits. Wissenschaftliche Nachweise zur gleichzeitigen Verwendung von Antacida und Bismutsalzen würden jedoch nicht vorgelegt. Ob aus den dokumentierten pharmakodynamischen Effekten der Einzelsubstanzen ein sinnvolles klinisches Ganzes" unter Addition der Wirksamkeit oder Vermeidung von Nebenwirkungen der Einzelkomponenten gemacht werden könne, bleibe damit ungeklärt. An der erforderlichen Kombinationsbegründung fehle es weiterhin. Es sei davon auszugehen, dass die in ihrer breiten Anwendung und in der Wirksamkeit (angeblich) nachgewiesenen Indikationen für die beiden Gruppen von Inhaltsstoffen sich nicht überschnitten. Zwar könne z.B. die Verwendung von Bismutsalzen zur Eradikation von Helicobacter pylori als etabliertes Prinzip gelten (vorbehaltlich der Begründung der Wirksamkeit für die im streitgegenständlichen Arzneimittel enthaltene Substanz und Substanzmenge). Die Verwendung von Antacida für den gleichen Zweck stelle jedoch eine völlig neuartige Verwendung dar, für die es weder theoretisch eine Plausibilität der Wirksamkeit gebe noch entsprechende Belege vorgelegt worden seien. Umgekehrt verhalte es sich im Anwendungsgebiet Refluxkrankheit" bzw. Sodbrennen, für das die Rationale für eine Verwendung von Bismutsalzen völlig fehle. Selbst bei einem Anwendungsgebiet, für das eine theoretische Herleitung des Wertes beider Substanzen denkbar wäre - so etwa die Therapie von Magen- und Duodenalulcera - sei keinerlei wissenschaftliches Material zur gleichzeitigen Verwendung vorgelegt worden. Eine theoretische Addition von Wirksamkeiten sei nicht ausreichend. Soweit die Klägerin erneut auf Roter® -Tabletten und die dazu durchgeführte Studie verweise, könne diese zur Begründung der Kombination nichts beitragen. Die im Rahmen der Kombinationsbegründung weiter aufgestellte Behauptung der Klägerin, dass im Rahmen der Eradikationstherapie für Helicobacter pylori die unmittelbar einsetzenden säurepuffernden Wirkungen der Antacidakomponenten der Resistenzentwicklung entgegenwirkten und das durch den Einsatz von W. N® bei der Kombination mit Antibiotika und Protonenpumpenhemmern eine höhere Eradikationsrate zu erwarten sei, entbehre jeder Rationalen. Weder lägen Untersuchungen über die Entwicklung des intragastralen pH unter Gabe von W. N® vor noch sei nachvollziehbar begründet oder gar untersucht worden, dass unter Therapie mit Protonenpumpenhemmern durch die zusätzliche Gabe von W. N® eine weitere klinisch relevante Veränderung des Magen pH erwartet werden könne.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes im Übrigen wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte einschließlich der beigezogenen Verwaltungsvorgänge.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Die zulässige Klage ist unbegründet.

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) des streitbefangenen Arzneimittels. Der Versagungsbescheid vom 16.08.2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).

Die Beklagte hat die Nachzulassung zu Recht gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 i.V.m. Satz 1 AMG versagt,

zur Qualität der Vorschrift als eigenständiger Versagungsgrund: OVG NRW, Urteile vom 10.11.2005 - 13 A 4137/03 - und vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 -.

Bei Beanstandungen muss den Mängeln innerhalb einer angemessenen Frist, höchstens jedoch innerhalb von 12 Monaten abgeholfen werden (§ 105 Abs. 5 Satz 1 AMG), anderenfalls die Zulassung zu versagen ist (§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG).

Vorliegend hat die Beklagte im Mängelschreiben vom 15.11.2002 zu Recht Beanstandungen nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG ausgesprochen, u.a. eine unzureichende Kombinationsbegründung (§ 22 Abs. 3a AMG) gerügt. Jedenfalls diesem Mangel hat die Klägerin nicht innerhalb der auf ihren Antrag bis zum 21.07.2003 verlängerten Frist abgeholfen.

Sie hat weder hinsichtlich des ursprünglich im Verlängerungsverfahren in Anspruch genommenen Anwendungsgebiets Therapie und Prophylaxe des Ulcus duodeni und Ulcus ventriculi (Abheilung und Verhinderung der Ausbildung von Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren); Stressulcusprophylaxe; Sodbrennen; Flatulenz (Aufblähung des Magens oder der Därme); Hyperacidität (Übersäuerung des Magens); Gastritis (Magenschleimhautentzündung)" noch bezüglich der nunmehr nur noch mit Stressulcusprophylaxe, Sodbrennen und akute Gastritis" bezeichneten Indikation eine den Anforderungen des § 22 Abs. 3a AMG genügende Kombinationsbegründung vorgelegt, so dass zumindest der Versagungsgrund des § 25 Abs. 1 Satz 2 Nr. 5a AMG vorliegt, der gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG auch im Nachzulassungsverfahren Anwendung findet,

zur Vereinbarkeit des Versagungsgrundes einer nicht ausreichenden Kombinationsbegründung mit Gemeinschaftsrecht vgl. nunmehr: OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -; außerdem: BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180.

Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3a AMG sowie der Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG rechtfertigen sich aus dem Umstand, dass jeder in einem Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht und zudem wegen bestimmter therapeutischer Grundsätze fachliche Anforderungen an ein Kombinationsarzneimittel zu stellen sind, die mit den Zulassungsversagungsgründen der Bedenklichkeit oder mangelnder Wirksamkeit schwer erfassbar sind.

Der Beitrag eines arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des Arzneimittels kann insbesondere darin bestehen, dass der arzneilich wirksame Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparates in der beantragten Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegen wirkt. Dabei ist nicht in jedem Fall erforderlich, dass jeder Wirkstoff für sich allein genommen hinsichtlich der in Anspruch genommenen Indikation wirksam ist. Es reicht vielmehr aus, wenn der Wirkungseintritt - soweit therapeutisch erwünscht - früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Erfolg mit einer geringeren Menge der Wirksubstanz erreicht wird,

vgl. grundlegend: BVerwG, Urteile vom 16.10.2003 - 3 C 28.02 - und - 3 C 3.03 -.

Dabei erfordert § 22 Abs. 3a AMG nicht den Nachweis des positiven Beitrags jedes arzneilich wirksamen Bestandteils, sondern nur eine entsprechende Begründung. Diese ist aber dann nicht erbracht, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen oder wenn sie sachlich unvollständig bzw. inhaltlich unrichtig sind,

vgl. hierzu BVerwG a.a.O. sowie Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, BVerwGE 94, 215-224 = Pharma Recht 1994, 77-83 sowie Urteil vom 16.10.2008 - 3 C 24.07 -; Urteile der Kammer vom 12.05.2004 - 24 K 3465/00 und - 24 K 5611/00 - sowie vom 11.06.2008 - 24 K 1239/07 -.

Auch bedarf es zu einer Kombinationsbegründung nicht stets der Vorlage von hier nicht vorhandenen Ergebnissen klinischer oder sonstiger ärztlicher Erprobung des streitgegenständlichen Arzneimittels im Sinne des § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG. Denn gemäß § 22 Abs. 3 AMG kann auch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, sofern die in der Vorschrift genannten Voraussetzungen gegeben sind, wobei allerdings die zu stellenden Begründungsanforderungen nicht geringer sind als hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels.

Eine diesen Anforderungen genügenden Kombinationsbegründung fehlt vorliegend.

Eine Bezugnahme auf monographierte Anwendungsgebiete ist der Klägerin für die hier in Rede stehende Wirkstoffkombination nicht gelungen. Wie die Klägerin im Langantrag vom 28.10.1993 selbst ausgeführt und woran sich bis zum Schluss der mündlichen Verhandlung nichts geändert hat, existiert eine Monographie der Aufbereitungskommission weder für die Kombination noch für die einzelnen Wirkstoffe. Für Calciumcarbonat gibt es nur den Entwurf einer Monographie. Schweres Magnesiumoxid ist nur in der Standardzulassung monographiert. Basisches Bismutnitrat ist ebenfalls nicht monographiert.

Die weiteren von der Klägerin vorgelegten Unterlagen ergeben ebenfalls keinen Hinweis auf positive Beiträge der Kombinationspartner. Dabei ist zunächst zu berücksichtigen, dass die Klägerin selbst streng unterscheidet zwischen den beiden Komponenten Calciumcarbonat und Magnesiumoxid (Antacida) einerseits und basischem Bismutnitrat andererseits. Hinsichtlich der Antacida beruft sie sich wesentlich auf die Wirksamkeit bei der Behandlung von Sodbrennen und Verdauungsstörungen. Hinsichtlich des Kombinationspartners basischem Bismutnitrat beruft sie sich auf die Wirksamkeit bei der Eradikation von Helicobacter pylori. Beides wird von der Beklagten (vorbehaltlich der Begründung der Wirksamkeit für die konkret enthaltene Substanz und Substanzmenge) als jeweils etabliertes Prinzip auch eingeräumt. Die Klägerin legt jedoch nichts dazu vor, dass auch die Kombination der beiden Antacida mit Bismutsalzen als etabliertes Prinzip der Behandlung in den (noch) beantragten Indikationen gilt. Der bloße Hinweis auf vergleichbare zugelassene oder im Verkehr befindliche Kombinationspräparate ist insoweit nicht ausreichend. Im übrigen ist festzuhalten, dass es der Klägerin nicht gelingt, auch nur ein anderes Arzneimittel aufzuzeigen, das eine vergleichbare Kombination von Antacida einerseits und Bismutsalzen andererseits aufweist. Die von der Klägerin in Bezug genommene britische Studie von Pugh und Lewin 1990 zu Roter? Tabletten lässt keine Schlüsse auf die beantragte Kombination zu, da die von der Klägerin vorgetragene Zusammensetzung von Roter? Tabletten mit Bismutsubnitrat (300 mg), Magnesiumcarbonat (200 mg) und Faulbaumrinde (25 mg) nach Art und Menge der Kombinationspartner nicht vergleichbar ist mit der Zusammensetzung des streitgegenständlichen Arzneimittels mit Basischem Bismutnitrat (5,6 g), Calciumcarbonat (10,0 g) und Schwerem Magnesiumoxid (8,0 g). Auf den von der Beklagten angeführten Mangel, dass die Studie entgegen den Ausführungen der Klägerin nicht placebokontrolliert gewesen sei, kommt es deshalb nicht an. Die weiteren von der Klägerin angeführten Arzneimittel enthalten entweder Antacida (Calcium 500 Sertümer? Kautabletten, Rennie? Tabletten, Stomigen? Lutschtabletten) oder schwerlösliche Bismutsalze (Angass? Tabletten).

Soweit die Klägerin zur Kombinationsbegründung weiter darauf abstellt, dass den beantragten Indikationen generell ein Ungleichgewicht zwischen schleimhautschädigenden und schleimhautschützenden Faktoren zugrunde liege und der positive Beitrag der Kombinationspartner einerseits auf der Abschwächung der schleimhautschädigenden sowie andererseits auf der Förderung der schleimhautschützenden Mechanismen beruhe, im Übrigen die Antacida einen die Wirkungen des Bismutsalzes beschleunigenden Effekt hätten und die Kombination einen günstigen Einfluss auf mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Einzelkomponenten habe, werden hier pharmakodynamische Wirkungen behauptet, die im theoretischen verhaftet bleiben, ohne in der praktischen Anwendung als etabliertes Prinzip bei der Behandlung der beanspruchten Indikationen zu gelten. Dass sich aus der Kombination ein klinisch sinnvolles Ganzen ergibt, zu dem jeder der Kombinationspartner einen positiven Beitrag leistet, ist damit nicht hinreichend begründet. Eine § 22 Abs. 3a AMG genügende Kombinationsbegründung liegt nicht vor.

Nach allem war die Zulassung bereits aus diesem Grunde zwingend nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu versagen, so dass dahinstehen kann, ob auch die übrigen von der Beklagten im Mängelschreiben ausgesprochenen Beanstandungen eine Versagung rechtfertigen.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.

Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach §§ 124a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.