Verwaltungsgericht Köln, 18 K 4987/05

Tatbestand: Die Klägerin wendet sich gegen eine Auflage im Rahmen der Nachzulassung für das apothekenpflichtige Arzneimittel C. Q. " in der Darreichungsform Hartkapsel und mit dem arzneilich wirksamen Bestandteil Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae, mit der die Aufnahme eines Schwangeren- und Stillendenhinweises angeordnet wurde.

Im Juni 1978 zeigte die Firma W. & V. , Inh. Apoth. E. S. beim Bundesgesundheitsamt nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24.08.1976 (AMNG) das Arzneimittel unter der Bezeichnung E. ( R ) - Dragees" mit den Anwendungsgebieten Arteriosklerose, Bluthochdruck, Klimakterische Beschwerden, Verdauungsstörungen, Pseudo-Angina-pectoris, Meteorismus, Roemheld`sches Syndrom" und den wirksamen Bestandteilen Extr. Allii sat. aquos. Sicc. 5 : 1, Chlorophyllin 50%ig, Theobromin und Carbo medicinal. an.

Im April 1990 stellte die Fa. G. F. Nachf. den Antrag auf Verlängerung der Zulassung (Kurzantrag). Als Anwendungsgebiete waren nunmehr Bluthoch- druck, Atherosklerose" und als wirksame Bestandteile Knoblauchextrakt, wässrig, trocken 5 : 1, Theobromin, Medizinische Kohle, Chlorophyllin 100% angegeben. Am 27.10.1993 stellte sie den sogenannten Langantrag.

Mit Änderungsanzeige vom 07.07.1994 zeigte die Fa. G. F. Nachf. dem Bundesgesundheitsamt an, dass die Klägerin nunmehr Antragsteller sei. Mit weiterer Änderungsanzeige vom 11.07.1994 zeigte die Klägerin aufgrund der Monographieanpassung eine Änderung der Anwendungsgebiete und der arzneilich wirksamen Bestandteile an. Die Anwendungsgebiete lauteten nunmehr wie folgt: Zur symptomatischen Behandlung akuter Durchfallerkrankungen. Zur Vorbeugung und symptomatischen Behandlung von Reisediarrhoen sowie Diarrhoen unter Sonderernährung." Die bislang enthaltenen arzneilich wirksamen Bestandteile wurden eliminiert. Einziger arzneilich wirksamer Bestandteil war nunmehr Saccaromyces Boulardii 250,00 mg. Gleichzeitig zeigte sie die Änderung der Bezeichnung in C. Q. an.

Am 15.07.1994 stellte die Klägerin einen neuen Langantrag.

Am 27.12.2000 übersandte die Klägerin die Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG. Im Antragsformular wurde auf § 22 Abs. 3 AMG Bezug genommen.

Mit Mängelschreiben vom 29.08.2003, zugestellt am 01.09.2003, übersandte das nunmehr zuständige Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin die Formale pharmazeutische Stellungnahme, die Stellungnahmen zur pharmazeutischen Qualität und zur Klinik/Pharmakologie und gab ihr Gelegenheit, den dort genannten Mängeln innerhalb einer Frist von 12 Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. In der beigefügten medizinischen Stellungnahme ist ausgeführt, dass beabsichtigt sei, die Verlängerung der Zulassung zu versagen, da die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nrn. 1, 2 und 4 AMG vorlägen. Dies begründete das BfArM. Im Anschluss an die Begründung wurde die Klägerin darauf hingewiesen, dass der Antrag weiterhin folgende Mängel aufweise. Unter Punkt 2. ist Folgendes ausgeführt:

2. In der Dosierungsanleitung ist im Punkt 2.2 Besondere Vorsicht bei der Einnahme von /.../ ist erforderlich" wie folgt zu formulieren:

b) Schwangerschaft und Stillzeit Aus der verbreiteten Anwendung von Hefe als Lebensmittel haben sich bisher keine Hinweise auf Risiken in der Schwangerschaft und während der Stillzeit ergeben. Ergebnisse experimenteller Untersuchungen für Saccharomyces cerevisiae Hansen CBS 5926 liegen nicht vor. Daher sollte das Arzneimittel in der Schwangerschaft und während der Stillzeit nicht angewendet werden."

Für den Beleg, dass über die Verwendung von /.../ in Schwangerschaft und Stillzeit keine nachteiligen Erkenntnisse vorliegen, fordern wird grundsätzlich präparatespezifisches Erkenntnismaterial, welches die Unbedenklichkeit der Anwendung von /.../ in der Schwangerschaft und Stillzeit in der beantragten Dosierung belegt. Entsprechendes Erkenntnismaterial wird jedoch nicht vorgelegt, auch nimmt der Sachverständige dazu nicht adäquat Stellung."

Am 01.09.2004 reichte die Klägerin Unterlagen zur Mängelbeseitigung ein. Sie führte zur medizinischen Stellungnahme u.a. aus, dass die geforderten Angaben hinsichtlich der Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit nicht übernommen würden. Während der langjährigen klinischen Anwendung von Saccaromyces Boulardii hätten sich keinerlei Hinweise auf Risiken in der Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit ergeben, die den Ausschluss der Behandlung dieser Patientengruppe begründeten. Bei einer Reihe von zugelassenen und im Handel befindlichen anderen Präparaten mit dem Wirkstoff gebe es keine Einschränkung. Daher sei aus Gründen der Gleichbehandlung auch vorliegend von der Aufnahme des Hinweises abzusehen.

Mit Bescheid vom 13.07.2005 - zugestellt am 21.07.2005 - erteilte die Beklagte die Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) mit den Anwendungsgebieten Zur Behandlung der Beschwerden bei akuten Durchfallerkrankungen, Vorbeugung und Behandlung der Beschwerden von Reisedurchfällen sowie Durchfällen unter Sonderernährung". Dem Bescheid ist u.a. folgende Auflage beigefügt:

Auflagen aufgrund der medizinischen Beurteilung

Auflagen gemäß § 28 Abs. 2 AMG:

M1. Die in der Anlage beigefügten Texte für die Gebrauchs- und Fachinformation (entsprechend §§ 11, 11a AMG) sind für das im Bescheid genannte Arzneimittel im Wortlaut zu übernehmen:

Begründung: ...

Die Formulierungen zur Schwangerschaft und Stillzeit bleiben wie in den Textvorlagen angegeben bestehen, da es keine Untersuchungen zur Anwendung von Saccharomyces cerevisiae in Schwangerschaft und Stillzeit gibt. Sollten andere auf dem Markt befindlichen Saccharomyces cerevisiae-haltige Präparate in der Gebrauchs- und Fachinformation davon abweichende Formulierungen aufweisen, so werden diese im Rahmen der Nachzulassung bzw. Verlängerung an die Formulierungen der Textvorlagen angepasst werden.

..."

Der Schwangeren- und Stillendenhinweis in der Gebrauchs- und Fachinformation lautet wie folgt:

Aus der verbreiteten Anwendung von Hefe als Lebensmittel haben sich bisher keine Hinweise auf Risiken in der Schwangerschaft und während der Stillzeit ergeben. Ergebnisse experimenteller Untersuchungen für Sacchyromyces cerevisiae Hansen CBS 5926 liegen nicht vor. Daher sollte das Arzneimittel in der Schwangerschaft und während der Stillzeit nicht angewendet werden."

Am 19.08.2005 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie sich gegen die Auflagen F1., F3., F6., M1., Q1., Q5., Q6., Q7. und Q8. sowie gegen die festgesetzten Fristen gewandt hat.

Zur Begründung der Klage trägt die Klägerin hinsichtlich der Auflage M1. vor: Der Schwangeren- und Stillendenhinweis sei rechtswidrig, da ein solcher Anwendungsausschluss nach der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts nicht im Auflagenwege verfügt werden dürfe und der Aufhebung der Auflage auch nicht entgegenstehe, dass die Nachzulassung ohne den Anwendungsausschluss keinen Bestand haben könnte. Sie, die Klägerin habe belegt, dass das Arzneimittel wirksam und sicher auch in der Anwendung durch Schwangere und Stillende sei. In der Monographie würden Schwangere und Stillende nicht von der Anwendung ausgeschlossen. Die in der Monographie enthaltenen Gegenanzeigen erfassten gerade nicht Schwangere und Stillende. Bei Monographieerstellung sei daher eine personengruppenbezogene Beurteilung vorgenommen und festgestellt worden, dass für den Ausschluss für Schwangere und Stillende kein Bedürfnis bestehe. Die Monographie sei auch weder veraltet noch werde der Inhalt durch EU-Guidelines berührt. Abstrakt formulierte Guidelines mit Anforderungen an Unterlagen in Neuzulassungsverfahren seien sicher keine Erkenntnisse, die die Wirksamkeit der vorliegend relevanten Monographie in Frage stellten. Es sei nichts dafür ersichtlich, dass mit der Anwendung des Arzneimittels durch Schwangere und Stillende nachteilige gesundheitliche oder sonstige Folgen verbunden wären.

Nachdem die Klägerin die Klage hinsichtlich der Auflage F6. zurückgenommen hat und die Beteiligten den Rechtsstreit hinsichtlich der Auflagen F1., F3., M1., soweit nicht der Schwangeren- und Stillendenhinweis betroffen ist, Q1., Q5., Q6., Q7. und Q8. sowie hinsichtlich der Fristen in der Hauptsache übereinstimmend für erledigt erklärt haben, beantragt die Klägerin nunmehr,

die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom 13.07.2005 sowie unter teilweiser Aufhebung der Auflage M1. zu verpflichten, über die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels C. Q. für die Personengruppe der Schwangeren und Stillenden unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung trägt sie hinsichtlich der Auflage M1. vor: Der Warnhinweis hinsichtlich Schwangerschaft und Stillzeit müsse bestehen bleiben, da die Unbedenklichkeit des Arzneimittels weder durch spezifisches Erkenntnismaterial noch durch bibliographisches Material i.S.d. § 22 Abs. 3 AMG nachgewiesen worden sei. Ein entsprechender Hinweis sei im Mängelschreiben enthalten. Der Mangel sei jedoch nicht behoben worden. Nach der Guideline on non-clinical documentation for herbal medicinal products in applications for marketing authorisation (bibliograhical and mixed applications) and in applications for simplified registration" (EMEA/HMPC/32116/2005) seien derartige Daten nur dann verzichtbar, wenn sich aus einer sorgfältigen Literaturrecherche und Anwendungserfahrung kein positives Signal für eine mögliche Reproduktionstoxikologie ergebe und das Arzneimittel nicht in der Schwangerschaft und Stillzeit angewandt werden solle. Derartige Untersuchungen seien ebenfalls dann entbehrlich, wenn Ergebnisse aus Post-Marketing Studien bzw. valide epidemiologische Daten vorlägen oder Untersuchungen von Schwangeren und Neugeborenen verfügbar seien oder wenn das Arzneimittel nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter angewandt werden solle. Diese Voraussetzungen lägen für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht vor. Daher sei unter Berücksichtigung der europäischen Standards an dem geforderten Hinweis festzuhalten.

Der Hinweis der Klägerin auf die Anwendung von Hefe als Bestandteil von Lebensmitteln sei nicht ausreichend, um die Unbedenklichkeit eines Arzneimittels zu belegen. Ergänzend sei darauf hinzuweisen, dass es wegen des mit akutem Durchfall möglicherweise einhergehenden Flüssigkeits- und Elektrolytverlustes bei Schwangeren durchaus zu einer bedrohlichen Versorgungssituation des Ungeborenen kommen und in der Stillzeit aufgrund des Flüssigkeitsmangels die Milchproduktion beeinträchtigt werden könne.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug genommen.

Entscheidungsgründe: Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat bzw. die Beteiligten das Verfahren übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt haben, war das Verfahren in unmittelbarer oder analoger Anwendung des § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen.

Im Übrigen ist die auf teilweise Aufhebung der Auflage M1. und Neubescheidung des Antrages auf Verlängerung der fiktiven Zulassung für das Fertigarzneimittel C. Q. für die Personengruppe der Schwangeren und Stillenden gerichtete Klage als Verpflichtungsklage in Form der Bescheidungsklage gemäß § 42 Abs. 2 Satz 1 2. Alternative, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO zulässig.

Die als Auflage bezeichnete Bestimmung, dass das Arzneimittel in der Schwangerschaft und während der Stillzeit nicht angewendet werden sollte, enthält nach Auffassung der Kammer neben einer echten Auflage (§ 28 Abs. 2 AMG), die sich auf den Inhalt der Informationstexte bezieht, konkludent die Ablehnung der (auch) beantragten Personengruppe der Schwangeren und Stillenden und damit eine Teilversagung, die mit der Verpflichtungsklage angegriffen werden kann.

Vgl. VG Köln, Urteile vom 15.01.2008 - 7 K 3115 - zum sog. Kinderhinweis mit ausführlicher Begründung, und vom 15.05.2008 - 7 K 360/05 - zum sog. Schwangeren- und Stillendenhinweis, und zuletzt vom 26.08.2008 - 7 K 238/06 - zur Dosierung und zum sog. Kinderhinweis; a.A. OVG NRW, Urteile vom 27.09.2005 - 13 A 4090/03 - und - 13 A 4378/03 -; ihm folgend BVerwG, Urteil vom 21.06.2007 - 3 C 39.06 -, PharmaR 2007, 472 zum sog. Kinderhinweis.

Nach Auffassung der Kammer stellt der durch die Auflage M1. angeordnete Warnhinweis", dass das Arzneimittel in der Schwangerschaft und während der Stillzeit nicht angewendet werden sollte, eine Gegenanzeige im Sinne des § 22 Abs. 1 Nr. 6 AMG dar. Bei der Einordnung als Gegenanzeige macht es zunächst keinen Unterschied, ob die Formulierung darf nicht angewendet werden" oder soll nicht angewendet werden" verwandt wird. Denn ein verantwortungsbewusster Verbraucher wird einer solcher Anzeige in jedem Fall die Bedeutung beimessen, dass die Anwendung des Arzneimittels bei der genannten Personengruppe ein unkalkulierbares Risiko darstelle und deshalb nicht in Betracht komme.

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 27.09.2005 - 13 A 4378/03 -; bestätigt durch BVerwG, Urteil vom 21.06.2007 - 3 C 39.06 -, PharmaR 2007, 472 zum sog. Kinderhinweis.

Nach Auffassung der Kammer gilt dies auch für die Formulierung sollte nicht angewendet werden", da auch in diesem Fall eine verantwortungsbewusste Schwangere oder Stillende von der Anwendung wegen unbekannter Risiken absehen wird.

Vgl. VG Köln, Urteil vom 15.05.2008 - 7 K 360/05 - zum sog. Schwangerenhinweis mit der Formulierung wird nicht empfohlen".

Bei zutreffender Auslegung des Nachzulassungsbescheides aus der Sicht eines verständigen objektiven Empfängers ist diese Entscheidung auch von der Behörde als inzidenter Bestandteil der Auflagen getroffen worden.

Vgl. VG Köln, Urteil vom 15.05.2008 - 7 K 360/05 -.

Aber selbst wenn es sich nicht um eine Gegenanzeige handeln sollte, wird die Anwendung des Arzneimittels für die Personengruppe der Schwangeren und Stillenden weitgehend eingeschränkt, was gegenüber dem Antrag der Klägerin auf uneingeschränkte Anwendung auch für diese Personengruppe als Teilversagung zu bewerten ist.

Die Klage ist auch begründet.

Der Bescheid der Beklagten vom 13.07.2005 ist hinsichtlich der streitgegenständlichen Teilversagung rechtswidrig und verletzt die Klägerin insoweit in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 VwGO. Die Klägerin hat im Hinblick auf den Ausschluss der Anwendung des Arzneimittels für Schwangere und Stillende einen Anspruch auf Neubescheidung ihres Zulassungsverlängerungsantrags durch die Beklagte unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.

Die Klägerin hat einen Anspruch auf eine Verlängerung der Zulassung im Hinblick auf die beantragte Personengruppe Schwangere und Stillende", wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt, § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG. Liegt ein Versagungsgrund vor, hat die Behörde den Antragsteller auf die Beanstandungen hinzuweisen und eine angemessene Frist, höchstens jedoch zwölf Monate, zur Beseitigung der Mängel zu setzen. Erst wenn den Mängeln nicht innerhalb der Frist abgeholfen wird, ist die Zulassung zu versagen, § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG.

Die Voraussetzungen für die auf § 105 AMG gestützte teilweise Versagung der Verlängerung der (fiktiven) Zulassung sind im vorliegenden Verfahren nicht erfüllt, weil ein ordnungsgemäßes Mängelbeseitigungsverfahren nicht durchgeführt worden ist.

Als Versagungsgrund kommt nach der Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG in Betracht. Die Beklagte hat im Hinblick auf die Beanstandungen für Schwangerschaft und Stillzeit nach Auffassung der Kammer kein Mängelverfahren eingeleitet. In der dem Mängelschreiben beigefügten medizinischen Stellungnahme 1. Phase (§ 105 AMG) ist zwar auch auf den Versagungsgrund § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG der nicht ausreichenden Prüfung abgestellt worden. Allerdings findet sich in der für die genannten Versagungsgründe von der Beklagten gegebenen Begründung kein Hinweis auf die Personengruppe der Schwangeren und Stillenden. Der Hinweis der Beklagten, für den Beleg, dass über die Verwendung von C. Q. in Schwangerschaft und Stillzeit keine nachteiligen Erkenntnisse vorliegen, fordere sie grundsätzlich präparatespezifisches Erkenntnismaterial, findet sich vielmehr erst in dem optisch durch einen großen Absatz getrennten Abschnitt Der Antrag weist weiterhin folgende Mängel auf:". Selbst für einen sachkundigen Personenkreis war aufgrund des optischen Erscheinungsbildes der medizinischen Stellungnahme nicht eindeutig erkennbar, dass die Nachzulassung teilweise versagt werden sollte, falls keine Unterlagen eingereicht würden. Die Begründung für die beabsichtigte Versagung findet sich hingegen über dem oben genannten Abschnitt der weiteren Mängel. Das Mängelschreiben ging daher unzutreffenderweise (aus der damaligen Sicht der Beklagten allerdings folgerichtig) von der Prämisse aus, der weitere Mangel hinsichtlich der Personengruppe Schwangere und Stillende führe nicht zur Versagung. Da das Mängelschreiben jedoch die Mängelbeseitigungsfrist von höchstens zwölf Monaten auslöst, muss für den pharmazeutischen Unternehmer eindeutig erkennbar sein, ob ihm für einen bestimmten Mangel bei Nichtbeseitigung die Präklusion gemäß § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG droht. Denn allein durch den Ablauf der Frist verliert der jeweilige Antragsteller seinen Anspruch auf die Verlängerung der Zulassung selbst dann, wenn die nach Ablauf der Frist eingereichten Unterlagen geeignet wären, die Mängel zu beseitigen.

Der Verfahrensfehler des mangelhaften Mängelbeseitigungsverfahrens ist auch nicht in entsprechender Anwendung des § 46 VwVfG unbeachtlich.

Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 29.05.2007 - 13 A 5160/05 - zur entsprechenden Anwendung des § 46 VwVfG auf die Bescheidungsklage.

Denn es ist nicht offensichtlich, dass bei Durchführung des Beanstandungsverfahrens die Entscheidung in der Sache gleich ausgefallen wäre. Nach Auffassung der Kammer kann vorliegend nicht ausgeschlossen werden, dass die Klägerin auf eine entsprechende eindeutige Mängelrüge hin die möglicherweise erforderlichen Untersuchungsergebnisse im Mängelbeseitigungsverfahren hätte einreichen können und diese zu einer anderen Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels in Schwangerschaft und Stillzeit geführt hätten. Insoweit hat die Klägerin in der mündlichen Verhandlung auch ausgeführt, dass sie in einem weiteren Mängelbeseitigungsverfahren weitere Unterlagen einreichen werde. Der Klägerin ist, da die Präklusionsvorschrift des § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG nicht eingreift, in einem weiteren Beanstandungsverfahren Gelegenheit zur Mängelbeseitigung für die Personengruppe der Schwangeren und Stillenden zu geben.

Die Sache ist daher wegen des unzureichenden Beanstandungsverfahrens und der daraus sich ergebenden ungenügenden Sachaufklärung i.S.d. § 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 VwGO nicht spruchreif, so dass die Beklagte zur Neubescheidung des Antrages zu verpflichten ist.

Die Klage auf teilweise Aufhebung der Auflage M1., soweit diese die Aufnahme eines Warnhinweises für Schwangere und Stillende in die Gebrauchs- und Fachinformation anordnet, ist als Anfechtungslage zulässig und begründet. Die angefochtene Auflage ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Da die Teilversagung für die Personengruppe der Schwangeren und Stillenden rechtswidrig ist, ist auch die darauf gestützte Änderung der Gebrauchs- und Fachinformation rechtswidrig und daher aufzuheben.

Die Kostenentscheidung folgt aus §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 2 sowie 161 Abs. 2 VwGO. Soweit die Beteiligten das Verfahren in der Hauptsache übereinstimmend für erledigt erklärt haben, entspricht es billigem Ermessen im Sinne von § 161 Abs. 2 VwGO, die Verfahrenskosten bezüglich der Auflagen Q1. und Q5. der Klägerin aufzuerlegen, da sie die Auflagen erfüllt hat. Hinsichtlich der Auflage F1. trägt ebenfalls die Klägerin die Kosten des Verfahrens, da sie sich insoweit in der mündlichen Verhandlung zur Kostenübernahme bereit erklärt hat. Bezüglich der Auflagen F3., Q6., Q7. und Q8. entspricht es billigem Ermessen im Sinne von § 161 Abs. 2 VwGO, dass die Klägerin und die Beklagte die Kosten je zur Hälfte tragen, weil der Ausgang hinsichtlich der Rechtmäßigkeit der Auflagen offen war.