Verwaltungsgericht Köln, 18 K 423/06

Tatbestand

Die Klägerin ist Inhaberin der Zulassung für das Arzneimittel E. mit dem arzneilich wirksamen Bestandteil Naftidrofurylhydrogenoxalat in der Darreichungsform Hartkapsel.

Sie begehrt die Verlängerung der Zulassung für die Indikationen Zur Behandlung der Symptome einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz ohne Alzheimer Demenz" und Zur Behandlung der Symptome einer neurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als Folgezustand nach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol".

Am 29. Juni 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin das Arzneimittel nach Artikel 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) bei dem Bundesgesundheitsamt an. Am 13. Dezember 1989 stellte sie den Antrag auf Verlängerung der Zulassung, am 09. August 1993 erfolgte der sogenannte Langantrag.

Mit Schreiben vom 16. Januar 2001 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor. Dabei wies die Klägerin darauf hin, dass sie hinsichtlich der pharmakologischen, toxikologischen und/oder klinischen Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug nehme.

Mit Schreiben vom 18. August 2003 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (im Folgenden: BfArM) die medizinische Stellungnahme zur Klinik. In dieser Stellungnahme bemängelte das BfArM u.a. die Begründung der Indikation Folgezustand nach Schlaganfall". Der Sachverständige der Klägerin weise ohne kritische Bewertung auf fünf placebo-kontrollierte Studien unterschiedlicher Dauer hin. Vom methodischen Ansatz her könne nur die Studie von Orgogozo u.a. aus dem Jahre 1998 herangezogen werden. Die Publikation gebe Hinweise auf eine mögliche therapeutische Wirksamkeit von Naftidrofuryl, könne jedoch nicht alleinige Grundlage der Nachzulassung sein. Die Rolle der Begleitmedikation müsse ebenfalls noch spezifiziert werden. Zur Indikation Hirnleistungsstörung im Alter" wies das BfArM darauf hin, die angeführten fünf placebo-kontrollierten Doppelblindstudien seien bereits aus methodischer Sicht wegen zu kurzer Studiendauer und multipler Tests als Wirksamkeitsnachweis ungeeignet. In der Stellungnahme werde deshalb nur auf die anderen Studien näher eingegangen. Der Studie von Emeriau könne allenfalls ein hypothesengenerierender Wert zukommen, zum Nachweis der Wirksamkeit reiche sie nicht aus. Es fehle eine kritische Bewertung der Studie. Auch das Einschlussprocedere sei schwer nachvollziehbar. Überdies bezögen sich die Hauptzielvariablen nur auf die kognitive Ebene. Nach den Guidelines sei zur Begründung einer klinischen Relevanz jedoch auch eine Bewertung der klinisch-symptomatischen und der Alltagsebene erforderlich. Zu der Studie NaVaDe" seien das Studienprotokoll und eine lege artis durchgeführte Intent-to-treat-Analyse" vorzulegen. Eine zusätzliche explorative worst-case-Analyse sei sinnvoll. Der ADAS-cog-Score zeige bei den mittleren Veränderungen keine Gruppenunterschiede. Auch wenn es sich hierbei nur um eine sekundäre Variable handele, stelle das Ergebnis die Konsistenz der Befunde in Frage.

Das BfArM gab der Klägerin Gelegenheit, den Mängeln binnen 12 Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen.

Am 13. August 2004 nahm die Klägerin zu dem Mängelschreiben Stellung. Für das Anwendungsgebiet Folgezustand nach Schlaganfall" legte die Klägerin eine Meta-Analyse von Lehert vor. Diese bezog sich inhaltlich auf die bereits angeführten fünf placebo-kontrollierten Studien und auf eine weitere Studie von Catano aus dem Jahre 1998. Zu der Indikation Hirnleistungsstörung im Alter" wies die Klägerin darauf hin, dass die Emeriau-Studie lediglich als unterstützende Studie konzipiert worden sei. Die Klägerin legte ferner das Studienprotokoll für die NaVaDe-Studie und ein separates Gutachten von Prof. Hartmann zu dieser Studie vor. Die NaVaDe-Studie sei die zulassungsrelevante Studie für die begehrte Indikation. Sie belege eine Wirksamkeit von Naftidrofuryl auf der kognitiven Ebene bei älteren Patienten mit vaskulärer Demenz oder Mischdemenz.

Mit Bescheid vom 15. Dezember 2005, der Klägerin zugestellt am 20. Dezember 2005, verlängerte das BfArM die Zulassung für das streitgegenständliche Arzneimittel. In dem Bescheid lauteten die Anwendungsgebiete: Verlängerung der Gehstrecke bei Patienten mit chronischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit im Stadium II b nach Fontaine (intermittierendes Hinken), wenn andere Therapiemaßnahmen, wie zum Beispiel ein Gehtraining, gefäßlumeneröffnende und/oder rekonstruktive Verfahren nicht durchzuführen bzw. nicht angezeigt sind. Die Verlängerung der Zulassung war mit zahlreichen, in Anlage 4 des Bescheides angeführten Auflagen verbunden. In Anlage 5 des Bescheides lehnte die Beklagte den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für die beiden Anwendungsgebiete Hirnleistungsstörung im Alter" und Folgezustand nach Schlaganfall" ab. Zu dem Anwendungsgebiet Hirnleistungsstörung im Alter" führte das BfArM im Wesentlichen aus: Die Klägerin habe eingeräumt, dass nur die NaVaDe-Studie als pivotale Studie betrachtet werden könne. Die Ergebnisse der übrigen Untersuchungen seien lediglich als hypothesengenerierend bzw. supportiv einzustufen. Hinsichtlich der NaVaDe-Studie bemängelte die Beklagte u.a. den ADAS-cog-Score. Der ADAS-cog stelle kein valides Messinstrument für die vaskuläre Demenz dar, sondern sei für die Demenz vom Alzheimer-Typ entwickelt worden. Zwar hätten sich in der Studie statistisch signifikante Verbesserungen in einzelnen Endpunkten der kognitiven, globalen und funktionalen Ebene gegenüber Placebo gezeigt, diese Befunde seien jedoch nicht konsistent. Dies treffe vor allem auf die höhere Dosierung von 600 mg/d zu. In mehreren Endpunkten habe kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo bestanden. Darüber hinaus sei die klinische Relevanz dieser Ergebnisse mehr als zweifelhaft. Aufgrund der Schwächen im Studiendesign könne auch nicht der Einschätzung des klinischen Gutachters Prof. A. Hartmann gefolgt werden, dass die Wirksamkeit von Naftidrofuryl in einer Dosierung von 400 mg/d zweifelsfrei belegt sei. In der Begründung zur Versagung des Anwendungsgebietes Folgezustand nach Schlaganfall" setzte das BfArM sich im Wesentlichen mit der Meta-Analyse von Lehert auseinander. Das BfArM bemängelte dabei u.a. das Fehlen eines homogenen Patientenkollektivs. Überdies seien die Komorbidität der Patienten sowie Art und Dauer der jeweils verabreichten Begleitmedikation nicht berücksichtigt worden. Da es sich bei der Begleitmedikation um Substanzen mit ebenfalls thrombozytenaggregationshemmenden und/oder vasodilatatorischen Eigenschaften gehandelt habe, sei nicht auszuschließen, dass die nachgewiesenen Effekte hauptsächlich durch die Begleitmedikation bedingt gewesen seien.

Am 18. Januar 2006 hat die Klägerin Klage erhoben und sich gegen die o.g. Teilversagung sowie die in Auflage M 2 versagte Anwendung des Arzneimittels bei peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten im Stadium II nach Fontaine gewandt. Des weiteren hat die Klägerin sich zunächst auch gegen die Auflagen Q 21, F 5 und F 6 gewandt.

In der Folgezeit änderte die Beklagte auf Vorschlag der Klägerin die Auflage M 2 ab und ließ als Indikation das von der Klägerin begehrte Stadium II nach Fontaine zu. Die Beteiligten haben daraufhin den Rechtsstreit hinsichtlich der Auflage M 2 übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt. Im Laufe des Klageverfahren hat die Klägerin die Umsetzung der Auflage F 5 angekündigt. Nach Vorlage von weiteren Stabilitätsunterlagen haben die Beteiligten den Rechtsstreit hinsichtlich der Auflagen Q 21 und F 6 übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt.

Zur Begründung der Klage im Übrigen führt die Klägerin im Wesentlichen aus:

Das streitgegenständliche Arzneimittel erfülle die Anforderungen des well established use". Die Beklagte verkenne deshalb den heranzuziehenden Maßstab für die Beurteilung der vorgelegten Unterlagen. Die Klägerin sei nicht zur Vorlage klinischer Studien verpflichtet, die den Anforderungen der von der Beklagten in Bezug genommenen Guidelines entsprächen.

Zur Teilindikationsversagung Folgezustand nach Schlaganfall" führt die Klägerin u.a. aus: Die Meta-Analyse von Lehert ergänze und bestätige die Veröffentlichung von Orgogozo. Die Meta-Analyse sei methodisch korrekt durchgeführt worden und erlaube valide Aussagen. In der Analyse würden die Zielparameter Mortalität, kritische Ereignisse, neurologische Beeinträchtigung, Barthel-Index und Dauer der Hospitalisierung kombiniert. Bis auf die Mortalitätsraten seien alle Ergebnisse signifikant positiv.

Zur Begründung der begehrten Indikation Hirnleistungsstörung im Alter" weist die Klägerin vor allem auf die bereits im Verwaltungsverfahren angeführten fünf placebo-kontrollierten Doppelblindstudien von Israel u.a., Grossmann u.a., Saldmann u.a. , Maury u.a. und Bornstein u.a. hin. Die Beklagte habe diese Studien bislang nicht berücksichtigt. Diese Studien bestätigten die gute Verträglichkeit oral applizierten Naftidrofuryls. In jeder einzelnen Studie habe sich im Vergleich zu Placebo ein positives Gesamtergebnis gezeigt.

Die Klägerin beantragt,

den Bescheid vom 15. Dezember 2005 aufzuheben, soweit die Anwendungsgebiete Zur Behandlung der Symptome einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz ohne Alzheimer-Demenz" und Zur Behandlung der Symptome einer neurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als Folgezustand nach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol" versagt wurden und die Beklagte zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung hinsichtlich der versagten Anwendungsgebiete unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung führt sie aus: Zum Nachweis der Wirksamkeit des Arzneimittels für die Indikation Folgezustand nach Schlaganfall" habe die Klägerin lediglich eine Meta-Analyse zu den bereits in Phase I eingereichten sechs Studien durchgeführt und den statistischen Abschlussbericht vorgelegt. Neue Studien zur klinischen Wirksamkeit habe die Klägerin nicht eingereicht. In den vorgelegten Studien seien die Empfehlungen der Guideline CPMP/EWP/560/98 nicht durchgängig eingehalten worden. Auch sei zu berücksichtigen, dass der Wert vasodilatatorischer Behandlungsansätze in der Behandlung des Schlaganfalls zumindest umstritten sei. In aktuellen Therapie-Leitlinien von Fachgesellschaften und in neurologischen Fach- und Therapiehandbüchern werde Naftidrofuryl bei zerebrovaskulären Störungen und den dazu gehörenden Krankheitsentitäten weder national noch international empfohlen.

Für die Indikation Hirnleistungsstörung im Alter" liege keine nach aktuell gültigen Kriterien methodisch einwandfreie Untersuchung vor. Bislang gebe es kein Arzneimittel, das spezifisch für die Behandlung der vaskulären Demenz zugelassen sei. In den von der Klägerin erwähnten fünf klinischen Studien sei die Verträglichkeit von Naftidrofuryl, nicht jedoch dessen Wirksamkeit und Sicherheit untersucht worden. Die Studien bedienten sich unterschiedlicher psychometrischer Methoden, die nicht geeignet seien, dementielle Veränderungen qualitativ zu bestimmen und zu vergleichen. Die Testmethoden seien nicht standardisiert und für die entsprechende Erkrankung nicht validiert. Diese Studien seien, ebenso wie die Studie von Emeriau, lediglich hypothesengenerierend bzw. supportiv.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte des vorliegenden Verfahrens, der Verfahren 18 K 353/06 und 18 K 5037/06 sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Soweit die Beteiligten das Verfahren hinsichtlich der Auflagen M 2, Q 21 und F 6 übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt haben bzw. die Klägerin die Klage hinsichtlich der Auflage F 5 zumindest konkludent zurückgenommen hat, war das Verfahren in direkter und entsprechender Anwendung von § 92 Abs. 3 Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO) einzustellen.

Im Übrigen ist die zulässige Klage unbegründet.

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres Nachzulassungsantrages hinsichtlich der Anwendungsgebiete Zur Behandlung der Symptome einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz ohne Alzheimer Demenz" und Zur Behandlung der Symptome einer neurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als Folgezustand nach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol". Der Bescheid vom 15. Dezember 2005 ist insoweit rechtmäßig (§ 113 Abs. 5 Sätze 1 und 2 VwGO). Zur Vermeidung von Wiederholungen nimmt die Kammer Bezug auf das Urteil vom selben Tage in dem Verfahren 18 K 353/06. Die dortigen Ausführungen treffen in gleicher Weise auf das vorliegende Arzneimittel zu. Bei beiden Verfahren sind der arzneilich wirksame Bestandteil und das zum Beleg der therapeutischen Wirksamkeit vorgelegte Erkenntnismaterial identisch.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1, § 155 Abs. 2, § 161 Abs. 2 VwGO. Soweit die Klägerin hinsichtlich der Auflage F 5 die Klage zurückgenommen hat und die Klage abgewiesen wurde, trägt die Klägerin die Kosten des Verfahrens. Im Übrigen entspricht es billigem Ermessen im Sinne von § 161 Abs. 2 VwGO, dass die Beklagte hinsichtlich der Auflage M2 die Kosten des Verfahrens trägt, weil sie die Klägerin insoweit trotz im Wesentlichen unveränderter Sach- und Rechtslage klaglos gestellt hat. Hinsichtlich der übrigen Auflagen entspricht es billigem Ermessen, die Kosten des Verfahrens den Beteiligten wegen offener Erfolgsaussichten jeweils zur Hälfte aufzuerlegen.