Verwaltungsgericht Köln, 18 K 353/06

Tatbestand

Die Klägerin ist Inhaberin der Zulassung für das Arzneimittel E. retard mit dem arzneilich wirksamen Bestandteil Naftidrofurylhydrogenoxalat in der Darrei- chungsform Retarddragee.

Sie begehrt die Verlängerung der Zulassung für die Indikationen Zur Behandlung der Symptome einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz ohne Alzheimer Demenz" und Zur Behandlung der Symptome einer neurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als Folgezustand nach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol".

Am 29. Juni 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin das Arzneimittel nach Artikel 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) bei dem Bundesgesundheitsamt an. Am 13. Dezember 1989 stellte sie den Antrag auf Verlängerung der Zulassung, am 09. August 1993 erfolgte der sogenannte Langantrag. Mit Schreiben vom 16. Januar 2001 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor. Dabei wies die Klägerin darauf hin, dass sie hinsichtlich der pharmakologischen, toxikologischen und/oder klinischen Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug nehme. Wegen der näheren Einzelheiten wird auf die Anlagen K 23 bis K 26 der Beiakten Heft 9 Bezug genommen.

Mit Schreiben vom 18. August 2003 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (im Folgenden: BfArM) die medizinische Stellungnahme zur Klinik. In dieser Stellungnahme bemängelte das BfArM u.a. die Begründung der Indikation Folgezustand nach Schlaganfall". Der Sachverständige der Klägerin weise ohne kritische Bewertung auf fünf placebo-kontrollierte Studien unterschiedlicher Dauer hin. Vom methodischen Ansatz her könne nur die Studie von Orgogozo u.a. aus dem Jahre 1998 herangezogen werden. Die Publikation gebe Hinweise auf eine mögliche therapeutische Wirksamkeit von Naftidrofuryl, könne jedoch nicht alleinige Grundlage der Nachzulassung sein. Die Rolle der Begleitmedikation müsse ebenfalls noch spezifiziert werden. Zur Indikation Hirnleistungsstörung im Alter" wies das BfArM darauf hin, die angeführten fünf placebo-kontrollierten Doppelblindstudien seien bereits aus methodischer Sicht wegen zu kurzer Studiendauer und multipler Tests als Wirksamkeitsnachweis ungeeignet. In der Stellungnahme werde deshalb nur auf die anderen Studien näher eingegangen. Der Studie von Emeriau könne allenfalls ein hypothesengenerierender Wert zukommen, zum Nachweis der Wirksamkeit reiche sie nicht aus. Es fehle eine kritische Bewertung der Studie. Auch das Einschlussprocedere sei schwer nachvollziehbar. Überdies bezögen sich die Hauptzielvariablen nur auf die kognitive Ebene. Nach den Guidelines sei zur Begründung einer klinischen Relevanz jedoch auch eine Bewertung der klinisch-symptomatischen und der Alltagsebene erforderlich. Zu der Studie NaVaDe" seien das Studienprotokoll und eine lege artis durchgeführte Intent-to-treat-Analyse" vorzulegen. Eine zusätzliche explorative worst-case-Analyse sei sinnvoll. Der ADAS-cog-Score zeige bei den mittleren Veränderungen keine Gruppenunterschiede. Auch wenn es sich hierbei nur um eine sekundäre Variable handele, stelle das Ergebnis die Konsistenz der Befunde in Frage.

Das BfArM gab der Klägerin Gelegenheit, den Mängeln binnen 12 Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. Am 13. August 2004 nahm die Klägerin zu dem Mängelschreiben Stellung. Für das Anwendungsgebiet Folgezustand nach Schlaganfall" legte die Klägerin eine Meta- Analyse von Lehert vor. Diese bezog sich inhaltlich auf die bereits angeführten fünf placebo-kontrollierten Studien und auf eine weitere Studie von Catano aus dem Jahre 1998. Zu der Indikation Hirnleistungsstörung im Alter" wies die Klägerin darauf hin, dass die Emeriau-Studie lediglich als unterstützende Studie konzipiert worden sei. Die Ergebnisse bestätigten für eine kleine Studienpopulation die Wirkung von Naftidrofuryl auf kognitive und allgemeine Funktionen. Die Klägerin legte ferner das Studienprotokoll für die NaVaDe-Studie und ein separates Gutachten von Prof. Hartmann zu dieser Studie vor. Die NaVaDe-Studie sei die zulassungsrelevante Studie für die begehrte Indikation. Sie belege eine Wirksamkeit von Naftidrofuryl auf der kognitiven Ebene bei älteren Patienten mit vaskulärer Demenz oder Mischdemenz.

Mit Bescheid vom 09. Dezember 2005, der Klägerin zugestellt am 16. Dezember 2005, verlängerte das BfArM die Zulassung für das streitgegenständliche Arzneimittel. In dem Bescheid lauteten die Anwendungsgebiete: Verlängerung der Gehstrecke bei Patienten mit chronischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit im Stadium II b nach Fontaine (intermittierendes Hinken), wenn andere Therapiemaßnahmen, wie zum Beispiel ein Gehtraining, gefäßlumeneröffnende und/oder rekonstruktive Verfahren nicht durchzuführen bzw. nicht angezeigt sind. Die Verlängerung der Zulassung war mit zahlreichen, in Anlage 4 des Bescheides angeführten Auflagen verbunden. In Anlage 5 des Bescheides lehnte die Beklagte den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für die beiden Anwendungsgebiete Hirnleistungsstörung im Alter" und Folgezustand nach Schlaganfall" ab. Zu dem Anwendungsgebiet Hirnleistungsstörung im Alter" führte das BfArM im Wesentlichen aus: Die Klägerin habe eingeräumt, dass nur die NaVaDe-Studie als pivotale Studie betrachtet werden könne. Die Ergebnisse der übrigen Untersuchungen seien lediglich als hypothesengenerierend bzw. supportiv einzustufen. Hinsichtlich der NaVaDe-Studie bemängelte die Beklagte u.a. den angewendeten ADAS-cog-Score. Der ADAS-cog stelle kein valides Messinstrument für die vaskuläre Demenz dar, sondern sei für die Demenz vom Alzheimer-Typ entwickelt worden. Zwar hätten sich in der Studie statistisch signifikante Verbesserungen in einzelnen Endpunkten der kognitiven, globalen und funktionalen Ebene gegenüber Placebo gezeigt, diese Befunde seien jedoch nicht konsistent. Dies treffe vor allem auf die höhere Dosierung von 600 mg/d zu. In mehreren Endpunkten habe kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo bestanden. Darüber hinaus sei die klinische Relevanz dieser Ergebnisse mehr als zweifelhaft. Aufgrund der Schwächen im Studiendesign könne auch nicht der Einschätzung des klinischen Gutachters Prof. A. Hartmann gefolgt werden, dass die Wirksamkeit von Naftidrofuryl in einer Dosierung von 400 mg/d zweifelsfrei belegt sei. In der Begründung zur Versagung des Anwendungsgebietes Folgezustand nach Schlaganfall" setzte das BfArM sich im Wesentlichen mit der Meta-Analyse von Lehert auseinander. Das BfArM bemängelte dabei u.a. das Fehlen eines homogenen Patientenkollektivs. Überdies seien die Komorbidität der Patienten sowie Art und Dauer der jeweils verabreichten Begleitmedikation nicht berücksichtigt worden. Da es sich bei der Begleitmedikation um Substanzen mit ebenfalls thrombozytenaggregationshemmenden und/oder vasodilatatorischen Eigenschaften gehandelt habe, sei nicht auszuschließen, dass die nachgewiesenen Effekte hauptsächlich durch die Begleitmedikation bedingt gewesen seien.

Am 16. Januar 2006 hat die Klägerin Klage erhoben und sich gegen die o.g. Teilversagung sowie die in Auflage M 2 versagte Anwendung des Arzneimittels bei arteriellen Verschlusskrankheiten im Stadium II nach Fontaine gewandt. Des weiteren hat die Klägerin sich zunächst auch gegen die Auflagen Q 1, Q 20, F 5, F 6 und F 7 gewandt. In der Folgezeit änderte die Beklagte auf Vorschlag der Klägerin die Auflage M 2 ab und ließ als Indikation das von der Klägerin begehrte Stadium II nach Fontaine zu. Nach dem Hinweis der Klägerin, sie könne die geforderten Belege zur Bioverfügbarkeit u.a. wegen Ablaufs der gesetzlichen Aufbewahrungsfristen nicht vorlegen, hob die Beklagte letztlich auch die Auflage Q 1 auf, die sich auf die Veränderung der Zusammensetzung der Drageehülle bezog. Die Beteiligten haben daraufhin den Rechtsstreit hinsichtlich beider Auflagen übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt. Nach Vorlage von Stabilitätsunterlagen haben die Beteiligten den Rechtsstreit auch hinsichtlich der Auflagen Q 20, F 5, F 6 und F 7, die sich auf die Dauer der Haltbarkeit des Arzneimittels und den Lagerhinweis bezogen, übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt.

Zur Begründung der Klage im Übrigen führt die Klägerin im Wesentlichen aus:

Das streitgegenständliche Arzneimittel erfülle die Anforderungen des well established use". Das Arzneimittel der Klägerin befinde sich seit vielen Jahrzehnten im Verkehr. Auch die erforderlichen fachwissenschaftlichen Veröffentlichungen lägen für den Wirkstoff bereits seit vielen Jahrzehnten vor. In der medizinischen Wissenschaft sei die Verwendung und der Einsatz von Naftidrofuryl anerkannt. Der Wirkstoff sei millionenfach verwendet worden. Die Beklagte verkenne deshalb den heranzuziehenden Maßstab für die Beurteilung der vorgelegten Unterlagen. Die Klägerin sei nicht zur Vorlage klinischer Studien verpflichtet, die den Anforderungen der von der Beklagten in Bezug genommenen Guidelines entsprächen.

Zur Teilindikationsversagung Folgezustand nach Schlaganfall" führt die Klägerin u.a. aus: Die Meta-Analyse von Lehert ergänze und bestätige die Veröffentlichung von Orgogozo. Die Meta-Analyse sei methodisch korrekt durchgeführt worden und erlaube valide Aussagen. Die Analyse sei nach einem im Vorfeld festgelegten Protokoll durchgeführt worden. Die Bewertung der Datenqualität sei nach dem Chalmer's Score erfolgt. Dieses entspreche dem aktuellen Stand der Forschung zur Durchführung von literatur-basierten Meta-Analysen. Das Patientenkollektiv werde zu Unrecht bemängelt. Die Populationen der einzelnen Studien seien hinsichtlich grundlegender demografischer und klinischer Parameter, der relevanten medizinischen Vorgeschichte und etwaiger Risikofaktoren miteinander verglichen worden. Vor Kombination der einzelnen Studienergebnisse habe man außerdem die Homogenität der einzelnen Zielparameter der jeweiligen Studien überprüft. In der Meta-Analyse würden die Zielparameter Mortalität, kritische Ereignisse, neurologische Beeinträchtigung, Barthel-Index und Dauer der Hospitalisierung kombiniert. Bezüglich aller Parameter hätten sich im Vergleich zu Placebo konsistent positive Effektgrößen bei der Anwendung von Naftidrofuryl gezeigt. Alle Ergebnisse seien bis auf die Mortalitätsraten signifikant positiv.

Zur Begründung der begehrten Indikation Hirnleistungsstörung im Alter" weist die Klägerin vor allem auf die bereits im Verwaltungsverfahren angeführten fünf placebo-kontrollierten Doppelblindstudien von Israel u.a., Grossmann u.a., Saldmann u.a. , Maury u.a. und Bornstein u.a. hin. Die Beklagte habe diese Studien bislang nicht berücksichtigt. Diese Studien bestätigten die gute Verträglichkeit oral applizierten Naftidrofuryls. Die Studien hätten sich zwar zum Teil unterschiedlicher psychometrischer Methoden bedient, seien aber dennoch zur quantitativen Bestimmung dementieller Veränderungen und ihrer Entwicklung zum Besseren oder Schlechteren geeignet. In jeder einzelnen Studie habe sich im Vergleich zu Placebo ein positives Gesamtergebnis gezeigt. Die bestehenden Unterschiede zwischen den einzelnen Studien könnten weder die Aussagen der einzelnen Studien noch die Gesamtheit der Studien in Frage stellen. Trotz der unterschiedlichen Versuchsanordnung werde dasselbe therapeutische Ergebnis erreicht, nämlich eine signifikante Verbesserung entscheidender Symptome der senilen Demenz.

Das von der Klägerin vorgelegte Erkenntnismaterial stelle bei der gebotenen Gesamtschau einen hinreichenden Nachweis für die Wirksamkeit und Sicherheit von Naftidrofuryloxalat für die begehrte Teilindikation dar.

Die Klägerin beantragt,

den Bescheid vom 09. Dezember 2005 aufzuheben, soweit die Anwendungsgebiete Zur Behandlung der Symptome einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz ohne Alzheimer-Demenz" und Zur Behandlung der Symptome einer neurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als Folgezustand nach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol" versagt wurden und die Beklagte zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung hinsichtlich der versagten Anwendungsgebiete unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung führt sie aus: Zum Nachweis der Wirksamkeit des Arzneimittels für die Indikation Folgezustand nach Schlaganfall" habe die Klägerin lediglich eine Meta-Analyse zu den bereits in Phase I eingereichten sechs Studien durchgeführt und den statistischen Abschlussbericht vorgelegt. Neue Studien zur klinischen Wirksamkeit habe die Klägerin nicht eingereicht. In den vorgelegten Studien seien die Empfehlungen der Guideline CPMP/EWP/560/98 nicht durchgängig eingehalten worden. Auch sei zu berücksichtigen, dass der Wert vasodilatatorischer Behandlungsansätze in der Behandlung des Schlaganfalls zumindest umstritten sei. In aktuellen Therapie-Leitlinien von Fachgesellschaften und in neurologischen Fach- und Therapiehandbüchern werde Naftidrofuryl bei zerebrovaskulären Störungen und den dazu gehörenden Krankheitsentitäten weder national noch international empfohlen.

Für die Indikation Hirnleistungsstörung im Alter" liege keine nach aktuell gültigen Kriterien methodisch einwandfreie Untersuchung zum Beleg der Wirksamkeit und Verträglichkeit vor. Bislang gebe es kein Arzneimittel, das spezifisch für die Behandlung der vaskulären Demenz zugelassen sei. In den von der Klägerin erwähnten fünf klinischen Studien sei die Verträglichkeit von Naftidrofuryl, nicht jedoch dessen Wirksamkeit und Sicherheit untersucht worden. Die Studien bedienten sich unterschiedlicher psychometrischer Methoden, die nicht geeignet seien, dementielle Veränderungen qualitativ zu bestimmen und zu vergleichen. Die Testmethoden seien nicht standardisiert und für die entsprechende Erkrankung nicht validiert. Diese Studien seien, ebenso wie die Studie Emeriau, lediglich hypothesengenerierend bzw. supportiv.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte des vorliegenden Verfahrens, der Verfahren 18 K 423/06 und 18 K 5037/06 sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Soweit die Beteiligten das Verfahren hinsichtlich der Auflagen M 2, Q 1, Q 20, F 5, F 6 und F 7 übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt haben, war das Verfahren gemäß § 92 Abs. 3 Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO) analog einzustellen.

Im Übrigen ist die zulässige Klage unbegründet.

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres Nachzulassungsantrages hinsichtlich der Anwendungsgebiete Zur Behandlung der Symptome einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz ohne Alzheimer Demenz" und Zur Behandlung der Symptome einer neurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als Folgezustand nach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol". Der Bescheid vom 09. Dezember 2005 ist insoweit rechtmäßig (§ 113 Abs. 5 Sätze 1 und 2 VwGO).

Rechtsgrundlage für die Verlängerung der Zulassung hinsichtlich der begehrten Anwendungsgebiete ist § 105 Abs. 4 f des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I, S. 3394). Danach ist die Zulassung zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Liegt nach Auffassung der Behörde ein Versagungsgrund vor, so hat sie diesen Mangel in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG zu beanstanden und dem Antragsteller eine angemessene Frist - höchstens zwölf Monate - zur Mängelbeseitigung zu setzen. Wird dem Mangel nicht fristgerecht abgeholfen, so ist die Zulassung gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu versagen.

Der begehrten Verlängerung der Zulassung steht der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG entgegen. Die Beklagte hat zu Recht die unzureichende Begründung der von der Klägerin angegebenen therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für die o.g. Anwendungsgebiete beanstandet und der Klägerin eine angemessene Frist zur Mängelbeseitigung gesetzt, die verstrichen ist, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen abgeholfen hat.

Unter dem Begriff der therapeutischen Wirksamkeit ist die Ursächlichkeit der Anwendung des Arzneimittels für den Heilungserfolg zu verstehen. Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind. In der Begründung ist im einzelnen darzulegen, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen ist, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Auf diesen Nachweis ist auch dann nicht zu verzichten, wenn - wie hier - anstelle einer klinischen Prüfung des Arzneimittels gemäß § 22 Abs. 3 AMG anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt wurde. Diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Antrag auf Zulassung beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215.

Diese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht erfüllt. Das von der Klägerin vorgelegte andere Erkenntnismaterial über den bekannten Wirkstoff Naftidrofuryl lässt den Schluss nicht zu, dass die Anwendung des Arzneimittels der Klägerin in den beanspruchten o.g. Anwendungsgebieten zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.

1. Das gilt zunächst für das Anwendungsgebiet Zur Behandlung der Symptome einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz ohne Alzheimer Demenz". Die mit Schreiben vom 16. Januar 2001 in Bezug genommenen Studien zur senilen Demenz aus der Zeit vor 1988 reichen ersichtlich nicht als Wirksamkeitsbeleg aus, weil detaillierte Angaben zu den Studien fehlen. Die Klägerin hat die wesentlichen Eckdaten der Studien lediglich schlagwortartig benannt. Nähere Angaben zu diesen Studien erfolgten auch nicht in der Nachlieferung. Abgesehen davon beziehen sich alle Studien auf eine andere Dosierung als die von der Klägerin beantragte Dosierung von 600mg/Tag.

Auch die fünf doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien von Israel u.a., Grossmann u.a., Saldmann u.a. , Maury u.a. und Bornstein u.a. stellen keinen ausreichenden Wirksamkeitsnachweis für die begehrte Indikation dar. Sie lassen bereits deshalb keinen Rückschluss für das streitgegenständliche Arzneimittel zu, weil in den meisten Studien keine Unterscheidung zwischen den verschiedenen Demenzformen erfolgt. Bis auf die Studie von Grossmann u.a. ist nicht erkennbar, ob die signifikanten Ergebnisse bei Patienten eintraten, die an vaskulärer Demenz erkrankt waren oder aber an Alzheimer Demenz litten, einer Demenzform, die von der begehrten Indikation nicht erfasst wird.

Bei der Demenzdiagnostik ist eine ätiologische Unterscheidung nach der Art der Demenz jedoch stets erforderlich. Der Begriff Demenz" steht nur allgemein für einen Verfall der geistigen Leistungsfähigkeit (vgl. w.w.w.netdoktor.de/krankheiten/demenzursachen.htm). Da die Ursachen für diese Abbauprozesse des Gehirns vielfältiger Natur sein können - bei der senilen Demenz vom Alzheimer-Typ ist die Funktion der Nervenzellen durch krankhafte Eiweiße gestört, bei der vaskulären Demenz kommt es wegen Durchblutungsstörungen zu Veränderungen der Hirnsubstanz - unterscheiden sich auch die Therapieansätze je nach Demenzursache. Auf das Erfordernis der Unterscheidung zwischen den verschiedenen Demenzarten hat die Beklagte auch in der mündlichen Verhandlung vom 29.02.2008 hingewiesen; die Klägerin ist dem nicht entgegen getreten.

Für einen hinreichenden Wirksamkeitsnachweis war überdies die Anzahl der Probanden deutlich zu gering, denn es wurden nur jeweils höchstens 51 bis 89 Patienten getestet (vgl. Beiakten Heft 9, Tabelle 32 der Anlage K 23). Lediglich ergänzend wird darauf hingewiesen, dass die fünf Studien auch aus Sicht der Kammer allenfalls supportiv hätten herangezogen werden können, weil sie nur Aussagen zu einzelnen Aspekten der Demenzerkrankung treffen.

Die Emeriau-Studie stellt keinen ausreichenden Wirksamkeitsnachweis dar, weil bei dieser Studie nur die kognitive Ebene abgeprüft wurde. Bei allen Formen der Demenz sind indes alle drei Ebenen der Diagnostik zu überprüfen, nämlich kognitive Leistungsfähigkeit, Alltagsaktivitäten und klinischer Gesamteindruck. Diesen Aspekt hat die Beklagte in der mündlichen Verhandlung vom 29.02.2008 näher erläutert und darauf hingewiesen, dass dies dem wissenschaftlichen Stand der Erkenntnisse entspreche. Die Klägerin hat den diesbezüglichen Ausführungen des Vertreters aus der Fachabteilung der Beklagten nicht widersprochen. Im Übrigen hat auch die Klägerin selbst darauf hingewiesen, dass diese Studie lediglich als unterstützende Studie konzipiert worden sei.

Bei der NaVaDe-Studie ist vor allem das Studiendesign zu beanstanden, weil dort Messinstrumente für die Alzheimer-Demenz zur Anwendung kamen. Insbesondere der ADAS-cog erfasst nach den nachvollziehbaren Angaben der Beklagten in der mündlichen Verhandlung vom 29.02.2008 das kognitive Potential eines Patienten mit vaskulärer Demenz nicht zutreffend. Gegen eine Übertragbarkeit der Messinstrumente spricht aus ihrer Sicht bereits das unterschiedliche neurophysiologische Profil und der Krankheitsverlauf beider Demenzformen: Während bei der vaskulären Demenz zunächst vor allem die Planung und Durchführung von komplexen Handlungen gestört sind und Gedächtnisstörungen dagegen eher spät auftreten, treten letztere bei der Alzheimer Demenz sehr früh ein. Die Beklagte hat überdies in der mündlichen Verhandlung darauf hingewiesen, das derzeit noch keine validen Messinstrumente für die vaskuläre Demenz existieren. Dies sei der Hauptgrund, warum noch kein Arzneimittel für die vaskuläre Dement zugelassen sei. Auch die Klägerin hat eingeräumt, dass es derzeit keine validen Messinstrumente für die vaskuläre Demenz gibt.

Wegen dieser Mängel im Studiendesign kann letztlich dahin gestellt bleiben, dass sich die statistisch signifikanten Ergebnisse der NaVaDe-Studie überwiegend auch nur auf die von der Klägerin hier nicht beantragte Dosierung von 400 mg bezogen haben.

2. Dem vorgelegten Erkenntnismaterial lässt sich nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse auch nicht entnehmen, dass der arzneilich wirksame Bestandteil Naftidrofuryl für das Anwendungsgebiet Folgezustand nach Schlaganfall" zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.

Die drei Studien von Steiner und Autret sind nicht aussagekräftig, weil nicht erkennbar ist, inwieweit die aufgetretenen Behandlungseffekte von den täglichen intravenösen Infusionen beeinflusst wurden, die der oralen Therapie mit Naftidrofuryl vorangingen.

Auch die weiteren Studien belegen weder einzeln betrachtet noch zusammengefasst eine ausreichende therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels der Klägerin für das begehrte Anwendungsgebiet.

Bei der Studie von Admani wurde die hier beantragte Dosierung nur über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht, bei der Studie von Gray konnte für keinen Bewertungsparameter ein Unterschied zwischen Placebo und Verum nachgewiesen werden. Zu den Studien von Ducarne, Capon und Orgogozo fehlen insbesondere valide Unterlagen über Dauer, Art und Menge der Begleitmedikation. Auch die Klägerin hat eingeräumt, dass seinerzeit eine vollständige Dokumentation der verabreichten Begleitmedikation nicht erfolgt sei. Die Beklagte bemängelt zu Recht, dass deshalb aus dem vorgelegten Erkenntnismaterial, insbesondere aus der Meta- Analyse, keine verlässliche Aussage über die Wirksamkeit von Naftidrofuryl abgeleitet werden kann.

In den o.g. drei Studien, deren Ergebnisse in die Meta-Analyse eingeflossen sind, wurden sowohl bei Verum als auch bei Placebo zusätzlich Acetylsalicylsäure (ASS) und/oder Dipyridamol verabreicht. Der Wirkmechanismus von Naftidrofuryl und Dipyridamol bzw. ASS ist jedoch gleichgerichtet, weil beide Substanzen ebenfalls thrombozytenaggregationshemmend und/oder vasodilatatorisch wirken. Ohne nähere Ausführungen zur Begleitmedikation ist deshalb nicht erkennbar, ob das im Vergleich zu Placebo erzielte positive Behandlungsergebnis besagter Studien nur auf die Wirkung von Naftidrofuryl zurückzuführen ist oder zumindest auch auf einem wirkstoffunabhängigen Effekt beruht. Nach der o.g. genannten Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts zur therapeutischen Wirksamkeit eines Arzneimittels ist indes auszuschließen, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 155 Abs. 1, § 161 Abs. 2 VwGO. Soweit die Klage abgewiesen wurde, trägt die Klägerin die Kosten des Verfahrens. Im Übrigen entspricht es billigem Ermessen im Sinne von § 161 Abs. 2 VwGO, dass die Beklagte hinsichtlich der Auflage M 2 die Kosten der Verfahrens trägt, weil sie die Klägerin insoweit trotz im Wesentlichen unveränderter Sach- und Rechtslage klaglos gestellt hat. Hinsichtlich der übrigen Auflagen entspricht es billigem Ermessen, die Kosten des Verfahrens den Beteiligten wegen offener Erfolgsaussichten jeweils zur Hälfte aufzuerlegen.