Verwaltungsgericht Köln, 18 K 254/06

T a t b e s t a n d

Die Rechtsvorgängerin der Klägerin zeigte im Juni 1978 das bereits seit März 1972 im Spezialitätenregister eingetragene und im Verkehr befindliche Arzneimittel U. -W. , Kapseln, beim damaligen Bundesgesundheitsamt an. Als arzneilich wirksame Bestandteile waren Mäusedornextrakt aus Wurzelstock (45 mg) und Trimethylhesperidinchalkon (37,5 mg) enthalten.

Am 25.04.1990 beantragte die Rechtsvorgängerin der Klägerin die Verlängerung der Zulassung für die Anwendungsgebiete "Venöse Erkrankungen wie Krampfadern, Hämorrhoiden, Stauungsödeme, erhöhte Kapillarpermeabilität, Ulcus Cruris Varicosum, Thrombophlebitis und postthrombotisches Syndrom". Die arzneilich wirksamen Bestandteile waren unverändert.

Mit Änderungsanzeige vom 15.07.1993 passte die Rechtsvorgängerin der Klägerin die Anwendungsgebiete sowie die arzneilich wirksamen Bestandteile an die Monographie zu Mäusedornwurzelstock vom 12.07.1991 an. Als Anwendungsgebiete waren nunmehr angegeben: "Zur unterstützenden Therapie von Beschwerden bei chronisch venöser Insuffizienz wie Schmerzen und Schweregefühl in den Beinen, nächtliche Wadenkrämpfe, Juckreiz und Schwellungen. Unterstützende Therapie von Beschwerden bei Hämorrhoiden wie Juckreiz, Brennen". Als arzneilich wirksamer Bestandteil war nun nur noch enthalten: Trockenextrakt aus Mäusedornwurzelstock (15 - 20/1), Auszugsmittel Methanol 60%, entsprechend min. 4,5 mg Gesamtruscogenine (36,000 mg).

Am 16.09.1993 stellte die Rechtsvorgängerin der Klägerin den sogenannten Langantrag für das durch die Änderungsanzeige vom 15.07.1993 geänderte Präparat.

Am 29.12.2000 gab die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG ab. Zur Begründung nahm sie hinsichtlich der pharmakologischen, toxikologischen und/oder klinischen Unterlagen auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug.

Nach der formalpharmazeutischen Stellungnahme - erste Phase - wies der Antrag gravierende Mängel in der pharmazeutischen Qualität auf.

In der medizinischen Stellungnahme - erste Phase - vom 21.10.2003 führte die Beklagte aus, dass die beanspruchten Anwendungsgebiete der Monographie entsprächen. Die von der Antragstellerin zum Nachweis der Wirksamkeit und Verträglichkeit bei chronisch venöser Insuffizienz vorgelegte Studie CSC073II aus dem Jahr 2000 erreiche jedoch das selbstgesteckte Ziel nicht. Es habe eine Ödem-Volumenreduktion von mindestens 30 ml mehr als unter Placebo-Therapie erreicht werden sollen. Es habe sich jedoch mittels t-Test kein von Placebo signifikanter Unterschied nachweisen lassen. Zudem liege der angestrebte Deltawert vermutlich innerhalb der Messungenauigkeit des Messgerätes. Eine Korrelation zwischen Ödemreduktion und subjektiven Beschwerden sei nicht gegeben gewesen. Darüber hinaus seien sowohl der Studienplan als auch die ITT-Population nachträglich geändert worden und es habe einen verdächtig großen Patientenschwund gegeben. Zur Indikation Hämorrhoiden werde auf eine französische Publikation von 1962 verwiesen, die jedoch ein Kombinationspräparat betreffe.

Mit Schreiben vom 04.11.2003 teilte die Beklagte der Klägerin unter Beifügung der Stellungnahme zur pharmazeutischen Qualität, der formalen pharmazeutischen Stellungnahme sowie der Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie die aus ihrer Sicht bestehenden Mängel mit und gab ihr Gelegenheit zur Mängelbeseitigung innerhalb von 12 Monaten nach Zugang des Schreibens. Das Mängelschreiben wurde der Klägerin am 05.11.2003 zugestellt.

Am 05.11.2004 legte die Klägerin bei der Beklagten weitere Unterlagen vor. Hinsichtlich der Unterlagen zur Qualität nahm sie einen Komplettaustausch vor. Ferner legte sie Unterlagen zur Klinik vor, insbesondere eine gutachtliche Stellungnahme von Dr. F. vom 03.11.2004. In dieser Stellungnahme bewertete Dr. F. das vorliegende wissenschaftliche Erkenntnismaterial über den Wirkstoff in G. S. Kapseln derart, dass dieser bei Patienten mit symptomatischer CVI oder Hämorrhoidalbeschwerden effektiv und sicher im Rahmen des Therapiespektrums unterstützend angewandt werden könne. Dies sei auch durch die entsprechende Wirkstoffmonographie der Kommission E sowie der ESCOP dokumentiert. Es seien keine neuen wirkstoffrelevanten Sicherheitsbedenken bekannt geworden, die das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis in Frage stellen würden. Auch die vorgelegte klinische Studie sei im Vergleich zu Placebo bei varikosebedingter chronisch venöser Insuffizienz durchaus geeignet, die Wirksamkeit des Präparates zu bestätigen. Die Abweichungen vom Prüfplan berechtigten nicht, diese Studie als nicht aussagekräftig zu charakterisieren. Der initial geplante konfirmatorische Test habe aus Gründen der fehlenden Normalverteilung nicht sinnvoll angewandt werden können. Die Verwendung von statistisch geeigneten Tests dokumentiere eindeutig die Überlegenheit von Verum.

In der pharmazeutischen Stellungnahme - zweite Phase - vom 07.12.2004 stimmte die Beklagte einer Verlängerung der Zulassung unter Auflagen grundsätzlich zu. In der medizinischen Stellungnahme - 2. Phase - vom 06.04.2005 votierte die Beklagte aber erneut für die Versagung der Zulassung. Die beanspruchten Anwendungsgebiete und die Dosierung entsprächen zwar der Monographie, die zum Nachweis der Wirksamkeit und Verträglichkeit vorgelegte Studie sei aber als Wirksamkeitsnachweis nicht geeignet. Auch die mit der Mängelbeseitigung nachgereichte Stellungnahme zur Klinik sowie die Ergänzungen zum Auswertungsprotokoll der klinischen Studie seien nicht ausreichend. Es bleibe bei der Beurteilung, dass der primäre Zielparameter nur in einem Zentrum hoch signifikant besser gewesen sei als Placebo und der gemessene Therapieeffekt im Bereich des Messfehlers des Messsystems liege. Es ergebe sich keine positive Korrelation zwischen primärem Zielparameter und subjektiven Beschwerden. Die Studie werde daher weiterhin als Wirksamkeitsbeleg nicht akzeptiert.

Im Hinblick auf die Absicht der Vollversagung legte die Beklagte den Sachverhalt der Kommission E zur Entscheidung vor. Diese votierte in ihrer 30. Sitzung vom 26.10.2005 mit 9 Gegenstimmen und zwei Enthaltungen gegen die Versagung der Zulassung des Präparates. Die Kommission sah die Aufbereitungsmonographie zu Mäusedornwurzelstock unverändert als gültig an und stufte die vorhandenen klinischen Daten als hinreichend überzeugend ein. Die Bedenken der Beklagten gegen die vorgelegte Studie teilte die Kommission im Wesentlichen nicht.

Nach erneuter biometrischer Prüfung versagte die Beklagte mit Bescheid vom 15.12.2005 die Verlängerung der Zulassung, da das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausreichend geprüft sei oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspreche (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG) und die angegebene therapeutische Wirksamkeit fehle bzw. unzureichend begründet sei (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG). Unter erneuter Auseinandersetzung mit der von der Klägerin vorgelegten Studie wurde im Einzelnen begründet, warum diese nicht als Wirksamkeitsnachweis akzeptiert werden könne. Auch die Monographie könne die Wirksamkeit nicht ausreichend begründen. Der Monographie hätten lediglich Untersuchungen mit Mäusedornwurzelstock-zubereitungen zugrunde gelegen, die nicht mit der des antragsrelevanten Arzneimittels vergleichbar seien. Zudem könnten die Prüfungen (zumeist tierexperimentelle Untersuchungen) nach aktuellem Stand der medizinischen Forschung die beanspruchten Anwendungsgebiete nicht mehr ausreichend substantiieren. Der Bescheid wurde der Klägerin am 19.12.2005 zugestellt.

Am 12.01.2006 hat die Klägerin hiergegen die vorliegende Klage erhoben. Zur Begründung führt sie im Wesentlichen aus, dass die von der Beklagten geltend gemachten Versagungsgründe nicht vorlägen. Die Beklagte komme nur deshalb zu ihrem Ergebnis, da sie sich über das Votum der Kommission E hinweggesetzt habe. Tatsächlich sei das Arzneimittel der Klägerin nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis mehr als ausreichend geprüft worden. Die klinische Studie CSC073II sei als Wirksamkeitsnachweis geeignet, was im einzelnen ausgeführt wird. Das Präparat weise auch die angegebene therapeutische Wirksamkeit auf.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 15.12.2005 zu verpflichten, über den Verlängerungsantrag für das Arzneimittel G. S. Kapseln unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung verweist sie voll umfänglich auf die Begründung des Versagungsbescheides und vertieft die Ausführungen zur fehlenden Eignung der vorgelegten Studie als Wirksamkeitsnachweis und zur Bewertung der Monographie durch die Kommission E sowie zur ESCOP-Monographie.

Hinsichtlich der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten.

Entscheidungsgründe

Die Klage ist zulässig und begründet.

Die Klägerin hat einen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags. Der Bescheid vom 15.12.2005 ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO), denn Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 AMG liegen auf der Grundlage des Sach- und Streitstandes im Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung zur Überzeugung der Kammer nicht vor.

Insbesondere liegt der Versagungsgrund der fehlenden oder nicht ausreichend belegten Wirksamkeit des Arzneimittels für das bezeichnete Anwendungsgebiet nach § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG nicht vor. Im Zusammenhang mit den Anwendungsgebieten hat der Unternehmer die Zustände aufzuführen, deren Beseitigung, Linderung oder Verhütung das Arzneimittel dienen soll; ferner ist die Wirksamkeit des Arzneimittels für die benannten Anwendungsgebiete zu belegen.

Vgl. Rehmann, Kommentar zum Arzneimittelgesetz, 2.Auflage, 2003, § 22 Rdnr. 8.

Diesen Anforderungen hat die Klägerin Genüge getan. Zur Überzeugung der Kammer ist die Wirksamkeit des Arzneimittels für die beanspruchten Anwendungsgebiete bereits mit der Monographie vom 12.07.1991 belegt. Es liegen keine hinreichenden Anhaltspunkte vor, die zu einer Relativierung der Monographie und zu einer Versagung der Zulassung für das - auch nach Auffassung der Beklagten monographiekonforme - Präparat der Klägerin nach § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG führen könnten.

Die Befugnis der Beklagten, nach § 25 Abs. 7 AMG von Aufbereitungskommissionen erstellte Aufbereitungsmonographien ganz oder teilweise unberücksichtigt zu lassen, unterliegt einer besonderen Darlegungslast. Will die Beklagte in einem Zulassungs-

oder Nachzulassungsverfahren von einer Aufbereitungsmonographie abweichen, so ist dies zu begründen. Die Beklagte ist zwar an die Monographie nicht gebunden, muss aber die Gründe für ihre abweichende Entscheidung angeben.

Vgl. VG Köln, Urteil vom 12.05.2006 - 18 K 9251/03 -; Urteil vom 01.12.2006 - 18 K 7051/03 -; Urteil vom 06.12.2005 - 7 K 2318/03 -; Urteil vom 20.01.2006 - 18 K 9912/03 -; Rehmann, a.a.O., § 25 Rdnr. 21.

Diese Anforderungen hat die Beklagte indessen nicht durch nachvollziehbare Ausführungen erfüllt.

Die Beklagte hat sich zur Begründung für die Abweichung von der Monographie im Wesentlichen darauf berufen, der Monographie hätten als Nachweis der klinischen Wirksamkeit für die angegebenen Anwendungsgebiete Untersuchungen mit Mäusedornwurzelstockzubereitungen zu Grunde gelegen, die nicht mit der des antragsrelevanten Arzneimittels vergleichbar seien. Ohne dass die Beklagte dies selbst ausführlich erläutert, bezieht sie sich damit vor allem auf den Umstand, dass die meisten der der Monographie zugrundeliegenden Studien mit einem Kombinationspräparat aus Trockenextrakt aus Mäusedornwurzelstock und Trimethylhesperidinchalkon (THMC) durchgeführt wurden. Die Beklagte übersieht bei dieser Argumentation allerdings, dass auch das Präparat der Klägerin ursprünglich genau ein solches Kombinationspräparat aus Mäusedornwurzelstock-Extrakt und THMC war und erst infolge der Anpassung an die Monographie im Jahre 1993 zu einem Monopräparat wurde. Ebenso übergeht sie den Umstand, dass als Ergebnis der seinerzeitigen Studien eine Einzelstoffmonographie verfasst wurde, weil die festgestellten positiven Wirkungen vor allem dem Mäusedornwurzelstock-Extrakt zugeschrieben wurden. Die behauptete fehlende Vergleichbarkeit beruht also gerade auf der Bereitschaft der Klägerin zur Monographieanpassung und kann der Klägerin ebensowenig vorgehalten werden wie daraus Rückschlüsse auf eine heute mangelnde Aussagekraft der Monographie selbst gezogen werden können.

Soweit die Beklagte die aktuelle Aussagekraft der Monographie mit dem Argument bestreitet, dass die Prüfungen (zumeist tierexperimentelle Untersuchungen) nach aktuellem Stand der medizinischen Forschung die beanspruchten Anwendungsgebiete nicht mehr ausreichend substantiieren könnten und alle seinerzeit vorliegenden Studien in ihrer Planung und Durchführung nicht mehr dem heute gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entsprächen, folgt die Kammer dem nicht. Da alle Monographien bereits älteren Datums sind, trifft dies natürlich auch oder erst recht für die zugrundeliegenden Untersuchungen und Studien zu, die also hinsichtlich Plan und Durchführung möglicherweise nicht aktuellsten Standards entsprechen. Daraus alleine kann aber noch nichts gegen die Aussagekraft einzelner Monographien abgeleitet werden, sofern nicht konkrete Anhaltspunkte dafür vorliegen, dass die Angaben einer Monographie überholt sind. Derartige konkrete Anhaltspunkte hat die Beklagte in Bezug auf die Monographie zu Mäusedornwurzelstock weder vorgetragen noch sind sie sonst ersichtlich. Insbesondere drängt sich nicht etwa die absolute Unbrauchbarkeit früherer Untersuchungen auf, zumal es sich zumeist um plazebokontrollierte Doppelblindstudien (randomisiert oder Cross-over) handelte. Neuere Untersuchungen oder Erkenntnisse, die im Widerspruch zu der Monographie stehen, liegen ebenfalls nicht vor. Die einzige neuere klinische Studie hat die Klägerin selbst vorgelegt. Die Beklagte bestreitet zwar aufgrund verschiedener methodischer und insbesondere wegen ihrer Auffassung nach bestehender biometrischer Mängel die Eignung dieser klinischen Studie CSC073II als Beleg für die klinische Wirksamkeit des Präparates. Selbst wenn man aber den insoweit erhobenen Bedenken der Beklagten folgt, so ergibt sich doch aus dieser Studie jedenfalls nicht das Gegenteil, also ein Beleg für die Unwirksamkeit des Präparates. Dies hat auch die Beklagte weder in ihren schriftlichen Stellungnahmen noch im Bescheid noch in der mündlichen Verhandlung behauptet. Zu berücksichtigen ist zudem in besonderer Weise, dass auch die Kommission E noch im Oktober 2005 ausdrücklich festgestellt hat, die Monographie habe ihrer Auffassung nach unverändert Aussagekraft. Die gegen die Studie CSC073II seitens der Beklagten erhobenen Einwände teilt die Kommission im Wesentlichen nicht und stuft die vorhandenen klinischen Daten als hinreichend überzeugend ein. Diese Auffassung der Kommission E steht schließlich mit der - der nationalen Monographie inhaltsgleichen - ESCOP-Monographie zu Rusci Rhizoma aus dem Jahre 2003 in Einklang, die ausdrücklich u.a. auf die von der Klägerin vorgelegte Studie Bezug nimmt und diese als Wirksamkeitsbeleg akzeptiert.

Gegen die Heranziehung dieser ESCOP-Monographie bestehen entgegen der Auffassung der Beklagten keine Bedenken. ESCOP (European Scientific Cooperative on Phytotherapy) ist eine wissenschaftliche Kooperation nationaler Fachgesellschaften für Phytotherapie, deren Ziel die Entwicklung einheitlicher wissenschaftlicher Beurteilungskriterien für pflanzliche Arzneimittel ist. Die ESCOP-Monographien geben damit einen Überblick über den Erkenntnisstand auf europäischer Ebene, auf den sich die Beklagte in anderen Fällen selbst auch zu ihren Gunsten beruft,

vgl. VG Köln, Urteil vom 01.12.2006 - 18 K 7051/03 -.

Im vorliegenden Fall bestätigt die ESCOP-Monographie aus dem Jahr 2003 zur Überzeugung der Kammer jedenfalls die fortdauernde Aussagekraft der nationalen Monographie vom 12.07.1991.

Die nach alledem unzureichend begründeten Einwände der Beklagten gegen die Monographie vom 12.07.1991 werden schließlich durch die Bezugnahme auf den Entwurf zu einer S. -Monographie der EMEA vom 07.09.2007 nicht entscheidungserheblich untermauert, zumal die Beklagte hierzu auch in der mündlichen Verhandlung keine weiteren Ausführungen gemacht hat.

Aus dem Vorstehenden ergibt sich zugleich, dass der von der Beklagten zusätzlich herangezogene Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG nicht vorliegt.

Da die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels für die beanspruchten Anwendungsgebiete bereits mit der Monographie vom 12.07.1991 belegt ist, kommt es auf die weitergehende Frage, ob die von der Klägerin vorgelegte Studie gegebenenfalls auch allein als Wirksamkeitsbeleg ausreichend wäre, nicht mehr an. Allerdings ist zweifelhaft, ob die insoweit geäußerte Kritik der Beklagten tatsächlich gerechtfertigt ist. Dies gilt insbesondere hinsichtlich der Bewertung des biometrischen Vorgehens durch die Beklagte. In ihrer im Anschluss an die Befassung der Kommission E erstellten weiteren biometrischen Stellungnahme vom 06.12.2005 bestätigt die Beklagte, dass normalerweise beide von der Klägerin durchgeführte Testverfahren zu ähnlichen Ergebnissen führen müssten. Anhand einer Überprüfung des Rechenergebnisses, indem für die nichtextremen Beobachtungen eine Berechnung nach beiden Testverfahren vorgenommen wird, gelangt die Beklagte sodann zu dem Ergebnis, dass "in dieser Situation beide Tests ähnliche Resultate und zudem statistisch signifikante Ergebnisse" liefern. Die Ursache für die diskrepanten Entscheidungen in ihrer ursprünglichen Berechnung liegt also auch nach Auffassung der Beklagten im Vorliegen extremer Beobachtungen, die entsprechend den Angaben der Klägerin ja gerade der Grund für den Wechsel des Testverfahrens waren und weshalb auch nach Auffassung der Kommission E ein solcher Wechsel "zur Not vertretbar" sei. Ob die Beklagte angesichts dessen an ihrer negativen Bewertung allein mit dem Argument festhalten kann, dass auch die extremen Beobachtungen zum Studienergebnis gehörten, ist fraglich. Denn auch wenn Extrembeobachtungen zunächst Teil des Studienergebnisses sind, so ist doch in einer wertenden Entscheidung zu klären, ob sie als aussagekräftiger Bestandteil zu berücksichtigten sind oder aber als "Ausreißer" unberücksichtigt bleiben müssen. Dass die in der Studie erfolgte Wertung, die Extrembeobachtungen unberücksichtigt zu lassen, unvertretbar sei, hat die Beklagte vor allem unter Berücksichtigung der Stellungnahme der Kommission E nicht überzeugend dargetan.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.