Verwaltungsgericht Köln, 7 K 5639/04

Tatbestand: Die Rechtsvorgängerin der Klägerin, die Firma T1. GmbH, zeigte im Feb- ruar 1978 das streitgegenständliche Arzneimittel mit den wirksamen Bestandteilen an:

1 Tuch enthält 3,1 g Wirkstofflösung Äthanol 95,3 % (ml/ml) 65,0 g 4-Chlor-3-methylphenol 0,0045 g 2-Phenylphenol 0,007 g 2-Benzyl-4-chlorphenol 0,001 g

Als Darreichungsform war angegeben Desinfektionstuch und als Anwendungs- gebiet Desinfektion von Haut und Händen, Desinfektion von Gegenständen. Im Kurzantrag von 1989 gab die Firma T1. GmbH zur Zusammensetzung des Arzneimittels an:

Ein Feuchttuch enthält (in g): Ethanol, 93,2 - 94,3 % (m/m), mit 1,39 % (m/m) Diethylphthalat vergällt 1,7550 Eigenmonographie gereinigtes Wasser 0,9396 DAB 9 Parfum Bettina Code Nr. PH 799951 0,0054 Eigenspezif. 2,7000 g Krepp-Papier Tuch 195 mm x 140 mm 1 Tuch Eigenmonogr.

Als Anwendungsgebiete waren angegeben: Desinfektion der Haut und Hände, Desinfektion kleiner Flächen. Der im August 1993 eingereichte Langantrag entsprach hinsichtlich der wirksamen Bestandteile und Anwendungsgebiete im Wesentlichen dem Kurzantrag.

Die Klägerin als neue Zulassungsinhaberin reichte im Januar 2001 die Unterla- gen gemäß § 105 Abs. 4 a) AMG für das streitgegenständliche Arzneimittel ein.

Mit Mängelschreiben vom 11.09.2002 wurde der Klägerin unter Bezugnahme auf die Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie von der Beklagten aufgegeben, den dort genannten Mängeln gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 erster Halbsatz AMG innerhalb von zwölf Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. In der medizinischen Stel- lungnahme wurde ausgeführt, der Zulassungsantrag weise erhebliche Mängel auf, da keine ausreichenden Belege zur klinischen Wirksamkeit des streitgegenständli- chen Arzneimittels vorlägen. Das Präparat sei nicht entsprechend den aktuellen DGHM-Richtlinien (Standardmethoden der DGHM zur Prüfung mit chemischer Desin- fektionsverfahren, Stand September 2001), welche den aktuellen Stand der medizi- nischen Wissenschaft darstellten, geprüft worden. Zwar lägen klinische Wirksam- keitsbelege (aus in-vivo-Versuchen bzw. Versuchen zur praxisnahen Anwendung) mit dem Testkeim E.choli bzw. der residenten Hautflora vor. Da jedoch kein Refe- renzverfahren angewendet worden sei, sei die dem aktuellen medizinischen Wis- sensstand gemäß zu fordernde therapeutische Äquivalenz mit dem jeweiligen Refe- renzverfahren nicht nachgewiesen worden. Die von der DGHM-Richtlinie geforderte Mindestprobandenzahl sei nicht erreicht worden. Die Anwendung des Arzneimittels an talgdrüsenreicher Haut sei nicht geprüft worden. Es seien keine Studien zur Do- sisfindung vorgelegt worden. Es gebe keine ausreichenden Belege zur systemischen und lokalen Unbedenklichkeit. Untersuchungen zur perkutanen Resorption des Wirk- stoffs in der vorliegenden Darreichungsform und in den beanspruchten Indikationen seien nicht durchgeführt worden. Der Verweis auf stoffspezifische Daten reiche allein nicht aus. Es fehlten Untersuchungen bzw. eine Diskussion des kontaktallergischen Potenzials von T. in den beanspruchten Indikationen. Ein positives Nutzen- Risikoverhältnis sei nicht feststellbar. Das klinische Expertengutachten sei unzurei- chend.

Die Klägerin reichte am 15.09.2003 das Mängelbeseitigungsschreiben ein und legte eine klinische Prüfung zur Evaluierung der Dosierung, Wirksamkeit und der Verträglichkeit von T. -tüchern zur Hautdesinfektion und hygienischen Hautdesinfektion von Prof. Dr. X. , eine Studie Subkutane lokale Verträglichkeit von T. -tüchern und T. med Lösung" von Dr. T2. vom 18.07.2003 sowie ein klinisches Sachverständigengutachten von Dr. T3. vom 09.09.2003 vor.

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte wies mit Bescheid vom 01.07.2004 den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung des streitge- genständlichen Arzneimittels gemäß § 105 Abs. 5 AMG mit der Begründung zurück, die Klägerin habe innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist die mit Mängelschreiben vom 11.09.2002 mitgeteilten Beanstandungen nicht vollständig beseitigt. Die Versa- gung der Zulassung werde auf § 25 Abs. 2 Nr. 2, Nr. 4 und Nr. 5 AMG gestützt. Es lägen keine ausreichenden Belege zur klinischen Wirksamkeit von T. - Tüchern vor. Für Hautdesinfektionsmittel seien in-vitro und in-vivo-Prüfungen gemäß den aktuellen DGHM-Richtlinien der aktuelle Stand der medizinischen Wissenschaft. Zwar sei eine den aktuellen DGHM-Richtlinien entsprechende Untersuchung von X. nachgereicht worden. Für die Hautdesinfektion von talgdrüsenarmer und - reicher Haut sei die Festsetzung der Nicht-Unterlegenheit des Arzneimittels gegen- über dem Referenzverfahren nicht nachvollziehbar. Des Weiteren fehle eine Bestäti- gung dieser Ergebnisse durch ein zweites Labor. Nach DGHM-Kriterien zur Erlan- gung eines DGHM-Zertifikats und damit Erbringung eines ausreichenden Wirksam- keitsnachweises seien zwei voneinander unabhängige Untersuchungen vorzulegen. Die antiseptische Wirksamkeit des Arzneimittels sei damit als nicht ausreichend be- gründet anzusehen und das Arzneimittel als nicht ausreichend geprüft. Es fehlten Untersuchungen bzw. eine Diskussion des kontaktallergischen Potenzials von T. -Tüchern in den beanspruchten Indikationen. In der Nachlieferung würden die Ergebnisse eines Verträglichkeitstests zwar diskutiert. Auch in diesem Test werde aber lediglich das akute kontaktirritative Potenzial des Arzneimittels untersucht. Aussagen zu möglichen kontaktsensibilisierenden Effekten seien nicht möglich. Insbesondere durch den Gehalt an Duftstoffen sei jedoch ein klinisch relevantes kontaktsensibilisierendes Potenzial des Arzneimittels nicht auszuschließen. Da keine eigenständigen Daten zum Arzneimittel vorlägen, fehle eine Aufschlüsselung des Duftstoffes in seine Einzelkomponenten inklusive allergologischer Bewertung. Es bestehe daher der begründete Verdacht, dass das Arzneimittel auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe, die über das medizinisch vertretbare Maß hinausgingen. Der Bescheid wurde der Klägerin am 03.07.2004 zugestellt.

Die Klägerin hat am 02.08.2004 Klage erhoben. Die Klägerin hat eine das Gutachten ergänzende Stellungnahme von Prof. X. vom 11.08.2004 und eine gutachterliche Stellungnahme von Dr. T2. über das Kontaktsensibilisierungspotenzial des streitgegenständlichen Arzneimittels vom 18.01.2005 vorgelegt.

Sie trägt vor, Prof. X. habe in seiner Untersuchung das streitgegenständliche Arzneimittel gegen ein Referenzpräparat geprüft mit dem Ergebnis, dass nicht nur die Nicht-Unterlegenheit des Arzneimittels gegenüber dem Referenzpräparat, sondern sogar seine bessere Wirksamkeit belegt worden sei. Nach der ergänzenden Stellungnahme von Prof. X. zeige das Prüfpräparat eine bessere Wirksamkeit als das Referenzpräparat. Die Auffassung der Beklagten, dass eine einzige" Studie nicht ausreiche, sondern das Ergebnis immer durch eine zweite Studie bestätigt werden müsse, werde von der Klägerin nicht geteilt. Vorliegend handele es sich um den Nachweis der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels, der entsprechend den Anforderungen nach den Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes nicht zwingend die Bestätigung der gefundenen Ergebnisse durch eine zweite Prüfung verlange. Die Klägerin habe die Untersuchung nicht zur Erlangung eines Zertifikats und damit für eine DGHM-Listung durchgeführt. Es gebe keine Rechtsgrundlage im Arzneimittelgesetz, die die grundsätzliche Forderung der Beklagten nach Durchführung einer zweiten Studie rechtfertige.

Die Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels sei belegt, da es seit über dreißig Jahren auf dem Markt sei und in dieser Zeit lediglich ein einziger Fall eines unerwünschten Ereignisses gemeldet worden sei. Allein die Feststellung, dass das streitgegenständliche Arzneimittel Duftstoffe enthalte, die ein Kontaktsensibilisierungspotenzial aufwiesen, rechtfertige nicht die von der Beklagten festgestellte Schlussfolgerung. Es werde hierzu auf eine weitere gutachterliche Stellungnahme von Dr. T2. verwiesen, der feststelle, dass das Kontaktsensibilisierungspotenzial des streitgegenständlichen Präparates bei bestimmungsgemäßem Gebrauch als vernachlässigbar anzusehen sei.

Die Klägerin hat in der mündlichen Verhandlung vom 24.04.2007 die Klage hinsichtlich des Anwendungsgebietes Desinfektion von Oberflächen" zurückgenommen. Sie vertritt die Auffassung, sie habe der Forderung der Beklagten im Mängelschreiben nach einer Prüfung entsprechend den Standardmethoden der DGHM-Richtlinie Rechnung getragen und die Prüfung gemäß diesen Anforderungen durchgeführt. Das Ergebnis dieser Prüfung bestätige die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels in der beanspruchten Indikation. Die Forderung, das gefundene Ergebnis der durchgeführten Prüfung durch eine zweite Prüfung bzw. durch ein zweites Labor bestätigen zu lassen, sei nicht gerechtfertigt.

Die Klägerin beantragt nunmehr,

die Beklagte unter Aufhebung des angefochtenen Bescheides des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 01.07.2004 zu verpflichten, über den Zulassungsantrag der Klägerin in der Fassung vom 24.04.2007 unter Berücksichtigung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie trägt vor, aus wissenschaftlicher Sicht müsse jedes Experiment reproduzierbar sein. Es ergebe sich daraus, dass nicht nur zur Erlangung eines DGHM-Zertifikats, sondern auch zum ausreichenden Nachweis der Wirksamkeit für die Arzneimittelzulassung die modellhaften, in den bestehenden Normen skizzierten Wirksamkeitsprüfungen von mindestens zwei Gutachtern bestätigt sein müssten. Dies sei hier nicht der Fall. Das Arzneimittel sei nicht ausreichend geprüft und die Wirksamkeit nicht ausreichend begründet. Werde ausnahmsweise eine einzige klinische Prüfung im Rahmen eines Zulassungsverfahrens eingereicht, sei die Richtlinie - Guideline CPMP/EWP/233/99 Points to consider on application with 1 Meta-analyses; 2. One pivotal study" zu beachten. In dieser werde detailliert ausgeführt, dass an die Akzeptanz nur einer pivotalen Studie bestimmte Bedingungen geknüpft werden.

Wie sich aus der EU-Kosmetikrichtlinie erschließe, seien in dem Arzneimittel klinisch relevante Allergene vorhanden. Die lokale Verträglichkeit des Arzneimittels sei insoweit unzureichend geprüft und die hohe Rate möglicher kontaktirritativer Nebenwirkungen bei 2,5 % der Anwendungsfälle zeige an, dass das Arzneimittel schädliche Wirkungen habe, die über das medizinisch vertretbare Maß hinausgingen. Es sei mittels Aufschlüsselung des im Arzneimittel enthaltenen Duftstoffes in seine Einzelkomponenten eine allerologische Abschätzung des kontaktallergisierenden Potenzials vorzunehmen gewesen. Die Tatsache, dass alle in der EU- Kosmetikrichtlinie als Allergene identifizierten Einzelsubstanzen (Benzylsalicylat, Cinnamylalkohol, Hydroxycitronellal und Isoeugenol) im Arzneimittel in einer Konzentration vorhanden seien, die bei Leave on" Produkten eine Kennzeichnung erforderten, lasse den Schluss zu, dass im Arzneimittel klinisch relevante Allergene vorhanden seien. Die Behauptung der Klägerin, durch die Volatilität des Arzneimittels sei dieses als rinse off"-Produkt zu behandeln und höhere Duftstoffkonzentrationen seien tolerabel, werde nicht durch entsprechende Daten belegt. Auf die negative Nutzen-Risiko-Relation aufgrund der schlechten lokalen Verträglichkeit gehe die Klägerin nicht ein.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf die Gerichtsakte und die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge.

Entscheidungsgründe:

Mit Einverständnis der Beteiligten konnte das Gericht gem. § 101 Abs. 2 VwGO ohne mündliche Verhandlung entscheiden.

Soweit die Klägerin die Klage am 24.04.2007 zurückgenommen hat, war das Verfahren gem. § 92 Abs. 3 VwGO einzustellen.

Im Übrigen ist die Klage zulässig, aber nicht begründet. Der Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 01.07.2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Zulassungsverlängerungsantrags.

Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstreicht, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen. Die Beklagte hat mit Mängelschreiben vom 11.09.2002 die nicht ausreichende Prüfung des streitgegenständlichen Arzneimittels sowie die fehlenden Untersuchungen zur Unbedenklichkeit des Arzneimittels beanstandet und zur Beseitigung der Mängel eine entsprechend dem Antrag der Klägerin angemessene Frist gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen innerhalb der Frist abgeholfen hat. Gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG ist die arzneimittelrechtliche Zulassung auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Hierauf bezieht sich die Beklagte in ihrem Mängelschreiben wie auch in dem versagenden Bescheid hinsichtlich der fehlenden Verträglichkeitsprüfung der Duftstoffe Parfum Bettina" zu Recht.

Die Kammer lässt dahingestellt, ob durch die von Prof. X. durchgeführte Stu- die die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels nachgewiesen ist oder nach den Richtlinien der DGHM - Standardmethoden der DGHM zur Prüfung chemischer Desinfektionsverfahren - vom 01.09.2001 (vgl. hierzu Vorbemerkungen 1 Abs. 2 S. 2) eine weitere Studie erforderlich ist.

Jedenfalls ist die Unbedenklichkeit des Arzneimittels nicht ausreichend geprüft und durch entsprechendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial nachgewiesen worden, vgl. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG. Die Klägerin hat zwar gem. § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG eine Studie zur subkutanen lokalen Verträglichkeit von T. -tüchern und T. -med.-Lösung von Dr. T2. vom 18.07.2003 sowie gem. § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG eine Stellungnahme der Fachärzte Dr. N. und Dr. I. vom 05.09.2003 zur systemischen Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels vorgelegt. Diese Unterlagen behandeln aber nur die Verträglichkeit von Ethanol im streitgegenständli- chen Präparat.

Die Frage der kontaktirritativen Wirkung der im Arzneimittel enthaltenen Duftstoffe - im Langantrag bezeichnet als Parfum Bettina - und damit deren Verträglichkeit wird in den im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegten Unterlagen nicht abgehandelt. Da nach den Arzneimittelprüfrichtlinien, die gem. § 26 AMG Anwendung finden, neben der Wirksamkeit auch die Unbedenklichkeit des Arzneimittels zu untersuchen ist, hat die Beklagte zu Recht die fehlende Untersuchung der Unbedenklichkeit der Duftstoffe gerügt. Nach dem Vierten Abschnitt der während des Mängelbeseitigungsverfahrens geltenden Arzneimittelprüfrichtlinie (Neubekanntmachung vom 05.05.1995, BAnz. Nr. 96a vom 20.05.1995) stützt sich die Beurteilung der Anträge auf Zulassung auf die ärztlichen bzw. klinischen Prüfungen, einschließlich klinischer pharmakologischer Prüfungen, zur Feststellung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Erzeugnisses bei bestim- mungsgemäßer Anwendung, wobei seine therapeutischen Indikationen für den Men- schen berücksichtigt werden. Die therapeutischen Vorteile müssen dabei die potenziellen Risiken überwiegen. Auf das Erfordernis einer Prüfung der Duftstoffe hat die Beklagte im Mängelschreiben vom 11.09.2002 ausdrücklich hingewiesen, indem sie ausführte: Zur lokalen Verträglichkeit liegen zwar eigenständige Belege vor. Diese zeigen (bei einer Probandenzahl von 35) jedoch lediglich, dass in weniger als 2,5 % der Anwendungen von eine kontaktirritative Wirkung von ... zu erwarten ist. Es fehlen Untersuchungen bzw. eine Diskussion des kontaktallergischen Potenzial von ... in den beanspruchten Indikationen." Da, wie unstreitig ist, die Duftstoffe des streitgegenständlichen Arzneimittels ein Kon- taktsensibilisierungspotenzial haben, war das Risiko einer Kontaktsensibilisierung und damit der Verträglichkeit des Arzneimittels abzuklären. Dies vor allem im Hinblick darauf, dass die Klägerin ein Duftstoffmix Parfum Bettina Eigenspezifikation" angezeigt hatte, ohne die einzelnen Stoffe spezifiziert anzugeben. Dadurch ist der Beklagten auch nicht die Überprüfung der möglichen allerogenen Wirkung der Einzelbestandteile des Duftstoffgemischs nach Art und Menge möglich gewesen. Wie ausgeführt hat die Klägerin eine entsprechende Untersuchung nicht durchge- führt. Die Klägerin kann sich nicht auf die im Klageverfahren eingereichte gutachterliche Stellungnahme von Dr. T2. Kontaktsensibilisierungspotenzial von T. -tüchern" vom 18.01.2005 stützen. Neue Untersuchungsergebnisse können nämlich im Klageverfahren nicht mehr berücksichtigt werden, da die Einreichung von Unterlagen zur Mängelbeseitigung nach der Entscheidung über die Versagung der Zulassung gem. § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG ausgeschlossen ist.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1, § 155 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 VwGO, § 709 Satz 1 und 2 ZPO.