Verwaltungsgericht Köln, 24 K 612/05

T a t b e s t a n d

Mit Bescheid vom 29. Dezember 2004 erteilte die Beklagte der Klägerin gemäß § 105 AMG die sog. Nachzulassung für das apothekenpflichtige Arzneimittel I. 5 mg" in der Darreichungsform Injektionslösung" und dem arzneilich wirksa- men Bestandteil Folsäure 5 mg" bezogen auf 1 Ampulle zu 2 ml Injektionslö- sung.

Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt beschrieben:

Prophylaxe und Therapie von Folsäuremangelzuständen, wenn eine orale Fol- säuresubstitution nicht möglich oder die rasche Behebung eines ausgeprägten Man- gelzustands dringend erforderlich ist.".

Die Nachzulassung wurde mit Auflagen zur pharmazeutischen Qualität gemäß § 105 Abs. 5a AMG" verbunden, die u.a. wie folgt lauteten:

Q 4 Identität und Gehalt der verwendeten Referenzsubstanzen (N-(4-Aminobenzoyl)-L- glutaminsäure, Pteroinsäure) sind eindeutig zu belegen. Die Identität ist mit ver- schiedenen spektroskopoischen Methoden eindeutig nachzuweisen. Vergleichs- spektren sind vorzulegen. Der Gehalt der Referenzsubstanzen, die für quantitative Messungen benutzt werden, ist durch zwei voneinander unabhängige Prüfverfahren zu belegen, von denen mindestens eines nachgewiesenermaßen spezifisch ist. Arz- neibuchstandards, die in der Monographie für andere Methoden verwendet werden, müssen wie Arbeitsstandards charakterisiert werden.

Begründung: Die Übernahme des Gehaltswertes vom Zertifikat des Chemikalienherstellers ist nicht ausreichend. Auch die Bestimmung des Gehaltes gemäß Ph. Eur. Monographie kann nicht immer als ausreichend angesehen werden, da dort immer nur eine Me- thode verwendet wird, die darüber hinaus nicht einmal spezifisch sein muss.

...

Q 9 Es sind Stabilitätsergebnisse von mindestens drei Produktionschargen vorzulegen, die unter kontrollierten Bedingungen gelagert worden sind (s. Guideline on Stability Testing: Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Pro- ducts, CPMP/QWP/122/02, rev. 1) und die gewährte Laufzeit von zwei Jahren bele- gen.

Begründung: Die Guideline führt klar aus, dass die Ergebnisse von drei Produktionschargen vorzu- legen sind (Abschnitt 2.2.8, Nr.2).

Hinweis: Eine Anpassung der Haltbarkeit ist jederzeit durch eine separate Änderungsanzeige möglich, wenn entsprechende Untersuchungsergebnisse zum Beleg der Haltbarkeit des Fertigarzneimittels über den jeweiligen Zeitraum vorgelegt werden.

Die Erfüllung der Auflage/n zur pharmazeutischen Qualität ist dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte innerhalb von 12 Monaten nach Zugang des Bescheides mitzuteilen. Für die Auflage Q 9 (zur Haltbarkeit des Arzneimittels) sind zu diesem Zeitpunkt min- destens die Untersuchungsergebnisse nach 6 Monaten Lagerung mitzuteilen. Die vollständige Erfüllung der Auflage Q 9 über die gesamte Dauer der Haltbarkeit ist innerhalb von 31 Monaten nach Zugang des Bescheides mitzuteilen. Wir bitten, (jeweils) ein Gutachten eines Gegensachverständigen einzureichen, in dem die Erfüllung der Auflage/n zur Qualität entsprechend dem Stand der wissen- schaftlichen Erkenntnisse bestätigt wird. Mit dem Gutachten sind eine eidesstattliche Erklärung des Gegensachverständigen entsprechend dem Wortlaut der 31. Be- kanntmachung vom 05. Dezember 1995 (BAnz. Nr. 2, S. 33 vom 04.01.1996) und die dem Gegensachverständigen zur Verfügung gestellten Unterlagen in zweifacher Ausfertigung vorzulegen. ..."

Die Klägerin hat am 21. Januar 2005 Klage erhoben, mit der sie sich gegen die zitierten Auflagen gewandt hat. Sie trägt vor:

Die Auflage Q 4 sei nicht erforderlich. Die Eignung der zur Reinheitsprüfung ein- gesetzten Substanzen N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäure und Pteroinsäure für quantitative Messungen sei belegt. Sie seien Reagenzien der Ph. Eur und seien im Abschnitt Reinheitsprüfung" der Monographie Folsäure" der Ph.Eur. als Referenz- substanzen (externe Standards) zur Quantifizierung bei der HPLC- Gehaltsbestimmung verwendet (Referenzlösung b und e bzw. d). Sie würden auch bei der Reinheitsprüfung zu diesem Zweck eingesetzt. Die Qualitätsanforderungen der Ph. Eur. an die genannten Stoffe seien erfüllt. Sie - die Klägerin - habe entspre- chende Analysezertifikate mit Nachlieferung vom 10. September 2004 vorgelegt. Es sei nicht nachzuvollziehen, weshalb die Beklagte die Substanzen als völlig unbe- kannt darstelle und bezüglich Identität, Reinheit und Gehalt weitere Prüfungen vor- schreibe.

Unrichtig sei die Auffassung der Beklagten, die beiden Substanzen seien in der Monographie Folsäure" der Ph.Eur. lediglich als Reagenzien, nicht aber als Refe- renzsubstanzen eingestuft. Dem widerspreche, dass aus den Substanzen nach der Monographie Referenzlösungen (d und e) hergestellt würden, welche dazu dienten, mit dem von ihnen erzeugten Signal im HPLC-System die Größe des Signals der betreffenden Verunreinigung in der Folsäure zu begrenzen. Aus dem Wortlaut der Monographie Verunreinigung D nicht größer als die Fläche des Hauptpeaks im Chromatogramm der Referenzlösung e (0,6 Prozent)" ergebe sich zwingend, dass es sich um eine quantitative Aussage handele. Zwar sei es richtig, dass der Gehalt der Verunreinigung D nicht genauer bestimmt werde, solange er nicht mehr als 0,6 betrage. Aber um festzustellen, dass er nicht größer, sondern kleiner als 0,6 Prozent sei, sei in der Nähe dieser Spezifikationsgrenze eine exakte Bestimmung zur Beurtei- lung der Qualität unabdingbar. Damit sei auch die Auffassung der Beklagten, dass die beiden Reagenzien in der Monographie nicht zur Quantifizierung (Gehaltsbe- stimmung) genutzt würden, nicht aufrechtzuerhalten. Ein von der Beklagten kon- struierter Unterschied zwischen den Reagenzien R" und CRS"-Substanz sei aus der Monographie nicht ableitbar. Die Beklagte gehe im Ansatz zutreffend davon aus, dass die HPLC eine relative Methode zur Quantifizierung einer Substanz sei. Die von dem Analysesystem erzeugten elektronischen Signale (Peakflächen) seien proporti- onal zur Konzentration des betreffenden Stoffes. Hierbei werde die Konzentration oder der Gehalt einer Substanz in einer Mischung durch Vergleich der Größe ihres Signals mit der Größe des Signals einer Reinsubstanz, die dann als Referenz- oder Standardsubstanz bezeichnet werde, gemessen. Gleiche Größe (Fläche) der Signale bedeute gleiche Konzentration der betreffenden Substanz. Dadurch ließe sich der Gehalt der Substanz in der zu analysierenden Mischung berechnen. Die Aussage der Beklagten, die Qualität der zur Grenzprüfung herangezogenen Reagenzien R" spiele keine Rolle, sei damit eindeutig falsch.

In der Ph. Eur seien viele Monographien enthalten, die als Referenzsubstanzen für quantitatve Bestimmungen Reagenzien R" vorschrieben. In manchen Fällen enthalte die betreffende Reagenzmonographie eine Methode zur Gehaltsbestimmung. Fehle diese, gehe die Arzneibuchkommission wohl davon aus, dass die im Handel befindlichen Substanzen eine ausreichende Reinheit für den vorgesehenen Zweck besäßen.

Die Klage gegen die Auflage Q 9 hat die Klägerin in der mündlichen Verhandlung zurückgenommen.

Sie beantragt nunmehr,

die im Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 29. Dezember 2004 enthaltene Auflage Q 4 aufzuheben.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen. Die Auflage Q 4 sei erforderlich, weil in der Monographie Folsäure" der Ph.Eur. die Substanzen N-(4-Aminobenzoyl)-L- glutaminsäure R und Pteroinsäure R lediglich als Reagenzien und nicht als Referenzsubstanzen eingestuft seien. Dies folge schon aus der Angabe R" nach der Bezeichnung der Stoffe. In der Monographie werde dies zudem durch den Zusatz CRS" nach der Substanz Folsäure" verdeutlicht. Die Abkürzung stehe für Chemical Reference Substance". Hierbei handele es sich um einen Primärstandard, der einen definierten Gehalt aufweise, der auf dem Behältnis des Standards angegeben sei. Für Reagenzien sei hingegen kein Gehaltswert angegeben. Sie seien auch keine Referenzsubstanzen. Reagenzien würden lediglich beschrieben. Demgegenüber müssten Referenzsubstanzen, die für qualitative Zwecke eingesetzt werden, bestimmte Anforderungen erfüllen. So müsse ihre Identität zweifelsfrei durch eine Auswahl spektroskopischer Methoden nachgewiesen werden. Außerdem müssten ihr Gehalt und die Reinheit des Standards verlässlich spezifisch ermittelt werden. Seit dem 1. Juli 2006 enthalte die Ph. Eur. das Kapitel 5.12 Referenzstandards, das einen Überblick über die Anforderungen an Referenzstandards gebe. Das Arzneibuch stelle hingegen für Reagenzien keine speziellen Qualitätsanforderungen. Ein Analysezertifikat könne deshalb auch nicht die Übereinstimmung mit ihnen belegen. Entgegen der Auffassung der Klägerin würden die von ihr benannten Reagenzien in der Monographie Folsäure" auch nicht zur Quantifizierung genutzt, sondern dienten lediglich der Grenzprüfung (Verunreinigung D: nicht größer als die Fläche des Hauptpeaks im Chromatogramm der Referenzlösung e (0,6 Prozent)"). Die tatsächliche Größe der Verunreinigung D (Pteroinsäure) in der Untersuchungslösung werde nicht abgefragt. Das Europäische Arzneibuch verweise bereits in der Einleitung unter der Überschrift Allgemeine Grundsätze" zum Thema Verunreini- gungen (Ph. Eur. Ausgabe 5.0, S. XV) darauf, dass die Prüfung auf verwandte Sub- stanzen in den Monographien eine Grenzprüfung sei. Eine Grenzprüfung sei lediglich qualitativer, nicht jedoch quantitativer Natur. Unter dem Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit sei eine Grenzprüfung für Verunreinigungen im Fertigprodukt nicht akzeptabel, da mögliche Veränderungen des Gehalts dieser Verunreinigungen nicht beobachtet werden könnten. Eine Quantifizierung sei insbesondere für Untersuchungen zur Stabilität des Arzneimittels unverzichtbar. Die HPLC sei lediglich eine relative Methode zur Identifikation und Quantifizierung einer Substanz, die einen Standard voraussetze. Sie sei daher in erster Linie davon abhängig, dass die Qualität der verwendeten Referenzstandards ausreichend gesichert sei. Aus den von der Klägerin unter dem 10. September 2004 vorgelegten Daten sei nicht ersichtlich, wie die Identität und der Gehalt der Referenzsubstanzen verlässlich ermittelt worden sei. In den Analysezertifikaten werde ein IR-Spektum der beiden Referenzsubstanzen lediglich erwähnt. Die jeweiligen Primärstandards, deren IR- Spektren mit dem jeweiligen Spektrum der Testsubstanz verglichen werden könnte, seien nicht näher bezeichnet. Hinsichtlich des Gehalts werde im Analysezertifikat nur die Angabe des Chemikalienherstellers übernommen, ohne näher zu beschreiben, wie dieser Gehalt ermittelt worden sei. Ziel der Auflage Q 4 sei es sicherzustellen, dass für die notwenige quantitative Prüfung auf Verunreinigungen nur ausreichend charakterisierte Referenzsubstanzen mit abgesicherter Identität und Gehalt/Reinheit zur Verwendung kämen. Die Qualität der Referenzsubstanzen sei für die Richtigkeit der HPLC-Ergebnisse essentiell, da die Methode lediglich relativer Natur sei und ohne Standards keine quantitativen Aussagen zulasse.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat, ist das Verfahren gemäß § 93 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen.

Im Übrigen ist die Klage nicht begründet.

Die nunmehr noch angefochtene Auflage Q 4 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO). Sie findet ihre Rechtsgrundlage in § 105 Abs. 5a Sätze 1 und 2 AMG. Hiernach kann die zuständige Bundesoberbehörde die Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG (Nachzulassung) mit Auflagen verbinden, welche neben der Sicherstellung der in § 28 Abs. 2 AMG genannten Anforderungen auch die Gewährleistung von Anforderungen an die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Arzneimittels zum Inhalt haben können, es sei denn, dass wegen gravierender Mängel der pharmazeutischen Qualität, der Wirkamkeit oder der Unbedenklichkeit Beanstandungen im Sinne des Absatzes 5 der Vorschrift mitgeteilt oder die Verlängerung der Zulassung versagt werden muss.

Mit dem Begriff der Qualität ist die Beschaffenheit eines Arzneimittels angesprochen, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen, biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird, vgl. § 4 Abs. 15 AMG. Der Qualitätsbegriff des Arzneimittelrechts steht ebenso wie die weiteren zentralen Begriffe der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im übergeordneten Kontext der Arzneimittelsicherheit, wie er in § 1 AMG seinen Ausdruck findet. Der Sicherstellung einer den anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechenden Qualität eines Fertigarzneimittels dient neben Kontrollen des Herstellungsverfahrens und des Fertigprodukts namentlich die Analyse und Kontrolle der verwendeten Ausgangsstoffe. Die sachlichen Anforderungen an die hierbei vorzunehmenden Prüfungen und deren Dokumentation ergeben sich unter anderem aus den auf der Grundlage des § 26 AMG erlassenen Arzneimittelprüfrichtlinien in ihrer dezeitigen Fassung vom 11. Oktober 2004 (BAnz. S. 22037), gemeinschaftsrechtlichen Leitlinien (Guidelines) und den von der Deutschen Arzneibuch-Kommission und der Europäischen Arzneibuch-Kommission entsprechend § 55 Abs. 1-7 AMG publizierten Sammlungen, welche den Stand der anerkannten pharmazeutischen Regeln wiedergeben. Gemäß § 55 Abs. 8 Satz 1 AMG dürfen Arzneimittel nur hergestellt und zur Abgabe an den Verbraucher in den Verkehr gebracht werden, wenn die in ihnen enthaltenen Stoffe und ihre Darreichungsformen diesen anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen. Auch ist es gemäß § 8 Abs. 1 Nr. 1 AMG verboten, Arzneimittel herzustellen oder in den Verkehr zu bringen, die durch Abweichung von den anerkannten pharmazeutischen Regeln in ihrer Qualität nicht unerheblich gemindert sind.

Vgl. zum Ganzen: OVG Berlin, Beschluss vom 4. April 2001 - 5 N 13.00 - (juris) m.w.N.; VG Köln, Urteile vom 17. Juli 2007 - 7 K 7270/04 -, vom 12. Dezember 2006 - 7 K 9015/03 -, vom 25. September 2006 - 18 K 6695/03 - und vom 21. Februar 2006 - 7 K 850/03 - sowie Urteil der Kammer vom 30. August 2006 - 24 K 1803/06 -.

Die Beklagte hat nachvollziehbar dargelegt, dass die Prüfungen des Wirkstoffs Folsäure" auf Verunreinigungen nach der HPLC (high-performance liquid chromatography) - Methode ihrerseits einen gesicherten Standard der hierbei verwendeten Materialien voraussetzen. Messungen nach der HPLC - Methode liefern lediglich relative Ergebnisse in Form eines Vergleichs mit den eingesetzten Referenzlösungen. Dieser Ansatz, der auch von der Klägerin nicht in Abrede gestellt wird, erfährt durch die Festlegungen der Monographie Folsäure/Acidum folicum" des Ph.Eur. seine Bestätigung. Hiernach erfolgt die Bestimmung der Grenzwerte bestimmter Verunreinigungen durch einen Vergleich der Hauptpeaks (Gipfel von Verteilungskurven) in den Chromatogrammen zuvor hergestellter Referenzlösungen mit den in der Untersuchungslösung festgestellten Werten. Vor diesem Hintergrund ist es weiterhin nachvollziehbar, wenn die Beklagte ausführt, dass die Güte der erzielten Messergebnisse von der Qualität der verwendeten Referenzsubstanzen abhängig sei. Für die Substanzen N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäure und Pteroinsäure ist jedoch ein Standard für Identität und Gehalt aus den Vorgaben der Ph.Eur. nicht ableitbar. Ausweislich der unzweideutigen Angaben der Monographie werden diese als Reagenzien (R") zur Herstellung definierter Referenzlösungen eingesetzt, ohne selbst Referenzsubstanzen zu sein. Nach der Definition des Kapitels 5.12 Referenzstandards" der Ph.Eur. sind chemische Referenzsubstanzen (nur) solche Substanzen oder Mischungen von Substanzen, die für die in einer Monographie oder einem allgemeinen Kapitel der Ph.Eur. angegebene Verwendung bestimmt sind. Chemische Referenzsubstanzen sind hiernach Primärstandards, mithin Vorgaben, die sich nachweislich für die vorgesehene Verwendung eignen. Der Nachweis ihrer Eignung wird hiernach ohne einen Vergleich mit einem existierenden Standard erbracht. Sie werden für die Prüfung auf Identität und Reinheit sowie die Gehaltsbestimmung von Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung und für pharmazeutische Zubereitungen eingesetzt und sind als solche nachweislich für den bestimmten Verwendungszweck geeignet. In der Ph.Eur. wird diese Eigenschaft einer Substanz durch das Kürzel CRS" verdeutlicht. Es ist bereits augenfällig, dass im Text der Monographie Folsäure/Acidum folicum" ein solcher Zusatz bei der Substanz Folsäure angebracht ist, bei den Substanzen N-(4-Aminobenzoyl)-L- glutaminsäure und Pteroinsäure hingegen fehlt. Es ist daher naheliegend, dass Identität, Reinheit und Gehalt dieser Substanzen nicht vorausgesetzt werden, sondern anhand spektroskopischer Methoden nachgewiesen werden müssen. Anhaltspunkte für die Auffassung der Klägerin, die Arzneibuchkommission gehe in Fällen, in denen die Ph.Eur. keine Methode zur Gehaltsbestimmung vorgebe, davon aus, dass die im Handel befindlichen Substanzen eine ausreichende Reinheit für den vorgesehenen Zweck besäßen, bestehen angesichts dessen nicht. Sie lassen sich auch nicht aus den Angaben zum prozentualen Vergleich mit den Hauptpeaks der Referenzlösungen gewinnen, da es sich hierbei lediglich um Aussagen zur Grenzprüfung handelt, denen Angaben zum tatsächlichen Umfang der Verunreinigung in der jeweiligen Untersuchungslösung nicht zu entnehmen sind. Die hiernach notwendigen Angaben zu Identität und Gehalt der verwendeten Substanzen liefern die unter dem 10. September 2004 vorgelegten Unterlagen nicht. Sie erschöpfen sich in einem Verweis auf Vorgaben der Ph.Eur. und setzen einen so nicht existenten externen Standard voraus. Dies entbindet die Klägerin nicht von der Notwendigkeit eigener Prüfungen.

Die Kostenentscheidung beruht aus §§ 154 Abs.1, 155 Abs. 2 VwGO.

Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach den §§ 124a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.