Verwaltungsgericht Köln, 18 K 5067/05

T a t b e s t a n d

Die Klägerin ist Inhaberin der Zulassung für P. 1 mg Tabletten.

Am 15.01.2001 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung für P. 1 mg Tabletten mit dem Wirkstoff 1 mg Estriol nach § 105 AMG.

Das beantragte Anwendungsgebiet wurde wie folgt beschrieben:

Therapie (bei Estrogenmangel)

- Atrophische Erscheinungen am Genitale:

- Atrophische Erscheinungen am unteren Harntrakt;

- Klimakterische Beschwerden.

- Estrogenmangelbedingte Hautatrophie.

Mit Schreiben vom 17.10.2003 übersandte die Beklagte der Klägerin die Stellungnahme zur Klinik und gab ihr Gelegenheit, den dort genannten Mängeln innerhalb von sechs Monaten abzuhelfen. Auf den Antrag der Klägerin wurde die Frist um weitere sechs Monate verlängert.

Die Stellungnahme zur Klinik enthält folgende zusammenfassende Beurteilung:

"Die vorgelegten Daten sind nicht ausreichend, um eine Wirksamkeit von P. 1 mg Tabletten für die beantragten Indikationen unter Einbeziehung der in der Fach- und Gebrauchsinformation festgelegten Dosierung zu belegen. Darüber hinaus scheint sich der Aspekt der endometrialen Sicherheit ( E. Weiderpass et al., 1999 ) geändert zu haben; auch bei täglicher oraler Anwendung von 1 mg Estriol kann offenbar ein erhöhtes Risiko von Endometriumkarzinomen nicht ausgeschlossen werden. Sofern die o. g. Mängel nicht ausgeräumt werden, ist beabsichtigt, die Verlängerung der Zulassung zu versagen."

Unter dem 11.10.2004 legte die Klägerin zur Mängelbeseitigung eine Studie von Prof. Dr. Kuhl aus dem Jahr 1993 vor und machte geltend, sie sei der Meinung, dass insbesondere die dortige Diskussion der Wirkung von Estriol auf das Endometrium in vielen Punkten auch heute noch dem Stand des Wissens entspreche. Bezüglich der von der Beklagten angesprochenen Fall-Kontroll-Studie von Weiderpass et al. aus dem Jahr 1999 werde auf das beigefügte Antwortdokument Bezug genommen. In diesem Dokument wurden vor allem hinsichtlich der Dosierung Veränderungen vorgenommen.

Ausweislich eines Vermerks der Beklagten vom 18.4.2005 wurde von der ursprünglichen Absicht der Vollversagung Abstand genommen und im Hinblick auf die Fall-Kontroll-Studie Weiderpass et al. eine Versagung lediglich für nicht hysterektomierte Frauen vorgesehen.

In dem Stufenplanbescheid betreffend estrogenhaltige Arzneimittel vom 6.5.2004 wurde den Zulassungsinhabern von estrogenhaltigen Arzneimitteln u. a. aufgegeben, bestimmte Warnhinweise betreffend das Endometriumkarzinom- und das Brustkrebsrisiko aufzunehmen. Estriolhaltige Arzneimittel wurden von diesem Bescheid ausdrücklich ausgenommen und einer gesonderten Bescheidung vorbehalten.

Mit Bescheid vom 25.7.2005 erteilte die Beklagte der Klägerin für P. 1 mg Tabletten einen Zulassungsbescheid nach § 105 AMG und formulierte das Anwendungsgebiet wie folgt:

"Hormonsubstitutionstherapie bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause. P. 1 mg Tabletten sind nur zur Anwendung bei hysterektomierten Frauen bestimmt. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahre vor."

Die mit dem Bescheid erteilten Auflagen spiegeln im Wesentlichen die Einschränkung des Anwendungsgebietes wieder.

Eine Begründung für die Einschränkung des Anwendungsgebietes wurde in dem Bescheid nicht gegeben.

Am 24.8.2005 hat die Klägerin Klage erhoben.

Sie macht geltend, die Versagung der Zulassung von P. 1 mg für Frauen mit Gebärmutter und die hierauf bezogenen Auflagen M2, M3, M4, M5 und M7 seien rechtswidrig und verletzten die Klägerin in ihren Rechten.

Einem bei der Anwendung von Estrogen ggf. bestehenden, von der Klägerin aber nach wie vor in Zweifel gezogenen vermehrten Risiko eines Endometriumkarzinoms bzw. einer atypischen endometrialen Hyperplasie könne jedenfalls durch die gleichzeitige Gabe von Gestagen wirkungsvoll begegnet werden. Ferner habe sich das Risiko auch nach den vorliegenden Studien hauptsächlich nach fünf oder mehr Therapiejahren mit geringen Dosierungen ( 1 oder 2 mg ) oralen Estriols gezeigt. Auch wenn die langjährigen Markterfahrungen mit P. und die kontrollierten klinischen Studien mit oralem Estriol nicht auf einen Zusammenhang mit einer Endometriumstimulation hinwiesen, ließen sich die Ergebnisse der Weiderpass- Studie nicht ignorieren. Daher sei die Klägerin bereit, einen zusätzlichen Sicherheitshinweis in die Fachinformation aufzunehmen, wodurch sich das Risiko bei einer Langzeittherapie verhindern lasse.

Die Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung eines Gestagens während einer Langzeit-Therapie mit P. entspreche genau der zweiten Version der EU MRFG Core- SPC für Arzneimittel zur Hormonersatztherapie (HRT) vom Februar 2004 sowie den Empfehlungen vieler bekannter Fachgesellschaften wie der International Menopause Society, vieler lokaler Menopause-Fachgesellschaften und der Deutschen Menopause- Gesellschaft e. V.

In der MRFG Core-SPC für Arzneimittel zur Hormonersatztherapie werde weder die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie noch die Anwendung einer Kombinationstherapie von Estrogenen und Gestagenen auf hysterektomierte Frauen beschränkt.

Diese Empfehlungen seien für alle Arten von Estrogenen gültig. Ferner sei davon auszugehen, dass die Studien, die zu einer Kombinationstherapie von Estradiol und konjugierten Estrogenen bei Kombination mit Gestagen vorlägen, auch für Estriol Geltung beanspruchen könnten. Da alle unterschiedlichen Estrogen-Arten mit unterschiedlicher Affinität am selben Rezeptor wirkten, werde allgemein angenommen, dass Gestagene auch in Kombination mit oralem Estriol eine Endometriumstimulation verhindern könnten.

Die Klägerin sei sich bewusst, dass bei mehrjähriger Anwendung von Estrogenen und Gestagenen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bestehen könne, wie es in der WHI- Studie gezeigt worden sei. Das erhöhte Risiko werde nach einigen Anwendungsjahren ersichtlich und steige mit der Dauer der Anwendung. Das Risiko gehe innerhalb von maximal fünf Jahren nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück.

Den gegebenen Risiken könne mit Sicherheitshinweisen Rechnung getragen werden. Die behandelnden Ärzte und die behandelten Patientinnen könnten auf diese Art Nutzen und Risiken abwägen. Da die Hormonersatztherapie jedoch die einzig verfügbare wirksame Therapie von mäßigen bis schwerwiegenden menopausalen Beschwerden, die die Lebensqualität beeinträchtigten, darstelle, sollten Frauen in Absprache mit ihrem Arzt die Möglichkeit haben, Nutzen und Risiken der Therapie individuell abzuwägen.

Die Klägerin beantragt,

1. die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom 25.7.2005 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung von P. 1 mg bezüglich der Anwendung bei nicht hysterektomierten Frauen unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden,

2. die Auflagen M2, M3, M4, M5 und M7 in dem Bescheid vom 25.7.2005 aufzuheben, soweit sie sich darauf beziehen, dass das Anwendungsgebiet auf hysterektomierte Frauen beschränkt wurde.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie ist der Auffassung, vor allem die Studie Weiderpass et al. aus dem Jahr 1999 habe ergeben, dass bei der Einnahme von Estriol ein erhöhtes Risiko für Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinome bestehe. Dieses Risiko sei auch bereits bei einer Behandlungsdauer von unter fünf Jahren aufgetreten. Zur Vermeidung dieses Risikos müsse zusätzlich Gestagen verordnet werden. Die Untersuchungen zu einer Kombinationstherapie von Estrogenen und Gestagenen bezögen sich auf Estradiol und konjugierte Estrogene. Für diese Kombination sei eine bessere Einschätzung der damit verbundenen Risiken möglich. Die Empfehlungen verschiedener Fachgesellschaften sowie der MRFG core-SPC beruhten auf Studien, bei denen als Estrogen Estradiol oder konjugierte Estrogene eingesetzt worden seien. Zu dem hier vorliegenden Estriol lägen demgegenüber keine vergleichenden Studien vor.

Die Risiken der Kombinationstherapie von Estradiol oder konjugierten Estrogenen mit Gestagenen seien ausführlich in den bekannten Stufenplanschreiben vom 10.2.2003 und vom 6.5.2004 dargestellt. So sei in der WHI- Studie für eine kombinierte HRT (konjugiertes Estrogen mit Gestagen) ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt worden.

Der Beklagten lägen keine validen Erkenntnisse über die Kombinationstherapie von Estriol mit Gestagen vor. Es sei deshalb unklar, wie sich die zu erwartende Risikoerhöhung darstelle. Die von der Klägerin angeführten Erkenntnisse aus der Post- Marketing- Kontrolle seien nicht geeignet, wissenschaftliche Studien zu ersetzen.

Auch lägen der Beklagten keine validen Erkenntnisse über den zu erwartenden Nutzen bei einer Kombinationstherapie von Estriol mit Gestagen vor. Deshalb könne zum gegenwärtigen Zeitpunkt eine Zulassung nicht erteilt werden. Bei Vorlage entsprechender Daten könne die Fragestellung erneut geprüft werden.

Mit der Zulassung von Estriol-Salbe einerseits und von Estradiol und konjugierten Estrogenen für die Kombinationstherapie mit Gestagenen andererseits stünden für die Behandlung von Wechseljahresbeschwerden Arzneimittel mit einem vertretbaren Nutzen-Risiko-Verhältnis zur Verfügung.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den sonstigen Inhalt der Gerichtsakte und des von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgangs Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Die zulässige Klage ist unbegründet.

Der Bescheid vom 25.7.2005 ist in dem vorliegend angefochtenen Umfang rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Zulassungsantrages für P. 1 mg zur Anwendung auch bei nicht hysterektomierten Frauen ( § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO ). Die auf die Einschränkung des Anwendungsgebiets bezogenen Auflagen M2, M3, M4, M5 und M7 sind rechtmäßig.

Der Bescheid vom 25.7.2005 war in dem vorliegend angefochtenen Umfang auch nicht bereits deshalb aufzuheben, weil ihm eine Begründung für die Teilversagung nicht beigefügt war. Denn dieser formelle Mangel wurde durch die Darlegungen der Beklagten im Schriftsatz vom 5.7.2006 geheilt ( § 45 Abs. 1 Nr. 2 VwVfG).

Gemäß § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG ist im so genannten Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessenen Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist verstrichen ist, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.

Die Nachzulassung war vorliegend bezogen auf die Anwendung von P. 1 mg bei nicht hysterektomierten Frauen zu versagen, weil die Klägerin den mit Schreiben vom 17.10.2003 mitgeteilten Mängeln nicht innerhalb der gesetzten Frist abgeholfen hat.

Die Beklagte hat in dem vorgenannten Schreiben zu Recht gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG beanstandet, dass die vorgelegten Daten nicht ausreichend seien, um eine Wirksamkeit von P. 1 mg Tabletten für die beantragten Indikationen unter Einbeziehung der in der Fach- und Gebrauchsinformation festgelegten Dosierung zu belegen. Ferner hat sie zu Recht beanstandet, dass sich der Aspekt der endometrialen Sicherheit geändert zu haben scheine und dass bei täglicher oraler Anwendung von 1 mg Estriol ein erhöhtes Risiko von Endometriumkarzinomen nicht ausgeschlossen werden könne.

Insoweit liegt hier der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG vor.

Das einer Zulassung für nicht hysterektomierte Frauen entgegenstehende nachteilige Nutzen-Risiko-Verhältnis ergibt sich daraus, dass eine alleinige Anwendung von Estriol-Tabletten ein Risiko eines Endometriumkarzinoms bzw. einer Endometriumhyperplasie birgt und dass eine Kombinationstherapie von Estriol mit Gestagen sowohl hinsichtlich des zu erwartenden Nutzens als auch hinsichtlich der zu befürchtenden Risiken nicht hinreichend erforscht ist.

Zunächst ist mit der Beklagten davon auszugehen, dass nach der derzeit bestehenden Erkenntnislage nicht ausgeschlossen werden kann, dass bei täglicher oraler Anwendung von 1 mg Estriol ein erhöhtes Risiko von Endometriumkarzinomen und einer Endometriumhyperplasie besteht.

Die von den Beteiligten auch in der mündlichen Verhandlung vom 20.7.2007 diskutierte Studie von Weiderpass et al. 1999 gibt einen Hinweis darauf, dass bei der isolierten Einnahme von Estriol ein diesbezügliches erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden kann. Die vorliegende epidemiologische Studie verweist auf ein derart erhöhtes Risiko. Soweit die Klägerin eine Beweiserhebung dazu angeregt hat, dass diese Studie keinen Ursachen-Wirkungs-Zusammenhang zwischen der oralen Einnahme von Estriol und einem erhöhten Endometriumkarzinomrisiko belege, weil andere Risikoerhöhungsfaktoren in den jeweils herangezogenen Vergleichsgruppen nicht hinreichend berücksichtigt worden seien, war die Kammer nicht gehalten, dieser Beweisanregung nachzugehen. Denn auf die gestellte Beweisfrage kommt es im Rechtssinne nicht an. Die Studie von Weiderpass et al. zeigt, dass insoweit ein erhöhtes Risiko tatsächlich beobachtet wurde und gibt deshalb Anlass im Sinne einer Risikovorsorge, diesem Risiko zu begegnen. Einen Nachweis im Sinne eines strikten Ursache-Wirkungs-Zusammenhangs kann eine derartige epidemiologische Studie regelmäßig nicht erbringen.

Auch die Klägerin hat in ihrem Schriftsatz vom 19.6.2007 deutlich gemacht, dass sie sich der Ergebnisse der Weiderpass-Studie bewusst sei. Die Ergebnisse dieser Studie wiesen auf ein erhöhtes Risiko für Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom hin, hauptsächlich nach fünf oder mehr Therapiejahren bei geringen Dosierungen.

Soweit das Vorbringen der Klägerin in der mündlichen Verhandlung dem gegenüber dahin zu verstehen sein sollte, dass die Untersuchung von Weiderpass et al. überhaupt keine Aussagen über einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Estriol und einem erhöhten Endometriumkarzinomrisiko zulasse, weil andere Risikoerhöhungsfaktoren nicht hinreichend in den Blick genommen worden seien, vermag die Kammer diese Auffassung nicht zu teilen. Denn insoweit hat die Beklagte zu Recht darauf hingewiesen, dass in der genannten Studie bei der Darlegung der statistischen Methoden ausdrücklich festgestellt wird, dass die Analysen bezüglich folgender weiterer Variablen statistisch ausgeglichen worden seien: Alter, Rauchen, Alter bei der letzten Geburt, Alter beim Eintritt der Menopause, Body Mass Index, Einnahme von Anti-Baby-Pillen. Auch Prof. Dr. A. hat in der mündlichen Verhandlung keine weiteren denkbaren Risikoerhöhungsfaktoren genannt, die von der Weiderpass-Studie unberücksichtigt gelassen worden wären.

Angesichts der Anzahl der in der Studie in den Blick genommenen Personen (709 Frauen mit Endometriumkarzinom und 3368 Kontrollpersonen) ist für die Kammer auch nachvollziehbar, dass eine vorhandene Risikoerhöhung durch die genannten Faktoren in den jeweiligen Gruppen mit statistischen Methoden ausgeglichen werden kann.

Auch die von der Klägerin weiter herangezogenen Studien und die in der mündlichen Verhandlung überreichten Veröffentlichungen geben keinen Hinweis darauf, dass die Beobachtungen von Weiderpass gleichsam überholt wären und Anlass gäben, die Anwendung von Estriol - bezogen auf das Endometriumkarzinomrisiko - völlig neu zu bewerten. Deshalb kann die Kammer an dieser Stelle offen lassen, in welchem Umfang die Klägerin überhaupt noch berechtigt ist, nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist weitere Unterlagen vorzulegen.

Geht man ferner mit den Beteiligten davon aus, dass ein denkbares Endometriumkarzinomrisiko, das bei der Monotherapie mit Estriol nicht ausgeschlossen werden kann, jedenfalls durch eine Kombination mit Gestagen beseitigt werden kann, so ergibt sich allerdings bezogen auf diese Kombinationstherapie ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis. Denn insoweit lassen sich weder verlässliche Aussagen über den Nutzen einer derartigen Kombinationstherapie machen, noch ist ihr Risiko hinreichend erforscht.

Da es sich bei dem Estriol - entsprechend den Darlegungen von Prof. Dr. A. - um das schwächste Estrogen handelt, lässt sich nicht sicher vorhersagen, welche positiven Wirkungen sich bei dessen systemischer Anwendung in Kombination mit einem Gestagen ergeben werden. Dass sich die positiven Wirkungen von denjenigen des stärkeren Estradiols und der konjugierten Estrogene unterscheiden werden, ist angesichts der vorgegebenen Unterschiede im Wirkungsgrad jedenfalls nicht auszuschließen.

Aber auch hinsichtlich des zu erwartenden Risikos lassen sich verlässliche Aussagen nicht machen. Die Klägerin hat insoweit selbst eingeräumt, dass es valide klinische Studien zu einer Kombinationstherapie von Estriol und Gestagen derzeit nicht gibt. Die von der Klägerin herangezogenen Post-Marketing-Untersuchungen geben ebenfalls keinen validen Hinweis auf die Risiken einer derartigen Kombinationstherapie. Dies hat zur Folge, dass sich die Risiken einer derartigen Therapie derzeit nicht sicher abschätzen lassen.

Soweit die Klägerin in diesem Zusammenhang einwendet, hinsichtlich des grundsätzlichen Risikos etwa bezogen auf die Erhöhung der Brustkrebsrate stelle die Beklagte das Estriol mit Estradiol und konjugierten Estrogenen - jeweils in Kombination mit Gestagen - gleich, gehe dann aber dann davon aus, dass für Estriol keine konkreten Aussagen gemacht werden könnten, begegnet diese Vorgehensweise der Beklagten zur Überzeugung der Kammer keinen durchgreifenden Bedenken. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Kombinationstherapie von Estradiol und konjugierten Estrogenen jeweils in Kombination mit Gestagen durch klinische Studien wissenschaftlich gut erforscht ist. Deshalb lassen sich auch Aussagen über denkbare Risiken machen, die etwa in dem Stufenplanbescheid vom 6.5.2004 zum Ausdruck gekommen sind und denen durch Warnhinweise begegnet wird. Anders verhält es sich jedoch hinsichtlich der Kombination von Estriol und Gestagen. Hier liegen entsprechende Studien nicht vor. Anhaltspunkte dafür, dass etwa ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei dieser Kombination von vornherein ausgeschlossen werden könnte, gibt es nicht. Angesichts der unsicheren Erkenntnislage ist es deshalb rechtlich nicht zu beanstanden, wenn die Beklagte von der Klägerin diesbezüglich weitere Untersuchungen fordert.

Bezogen auf das von der Beklagten bei der Entscheidung über die Zulassung zu betrachtende Nutzen-Risiko-Verhältnis ist festzustellen, dass die Auffassung der Klägerin nicht zutrifft, im Falle einer Versagung der Zulassung von P. Tabletten für nicht hysterektomierte Frauen gebe es für diese keine adäquate Behandlungsmöglichkeit. Denn zum einen besteht die von der Beklagten zugelassene Behandlungsmöglichkeit mit Estriol-Salbe; zum anderen ist die Kombinationstherapie von Estradiol oder konjugierten Estrogenen jeweils mit Gestagen für das hier in Rede stehende Anwendungsgebiet zugelassen. Auch vor diesem Hintergrund ist es rechtlich nicht zu beanstanden, wenn die Beklagte Estriol- Tabletten, die weder hinsichtlich ihres Nutzens noch denkbarer Risiken durch valide Untersuchungen erforscht sind, nur für einen beschränkten - unbedenklichen - Anwenderkreis zulässt.

Soweit sich die Klägerin schließlich gegen die in ihrem Klageantrag zu 2. genannten Auflagen hinsichtlich der Einschränkung des Anwendungsgebiets wendet, ist die Klage ebenfalls abzuweisen. Eigenständige Gründe, die eine Rechtswidrigkeit dieser Auflagen begründen könnten, hat die Klägerin nicht geltend gemacht und sind auch sonst nicht ersichtlich.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.