Verwaltungsgericht Köln, 13 K 2126/05

T a t b e s t a n d

Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung des Fertigarzneimittels U. L. , Injektionslösung. Diese intravenös zu verabreichende Injektionslösung wurde im August 1970 als Arzneispezialität in das Spezialitätenregister eingetragen.

Die Klägerin zeigte das Arzneimittel am 11. Mai 1978 gemäß Artikel 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (BGBl I S. 2445) an.

Am 20. Dezember 1989 stellte die Klägerin den sogenannten Kurzantrag auf Ver- längerung der Zulassung des Fertigarzneimittels. Zur Zusammensetzung wurde an- gegeben, 10 ml Injektionslösung enthielten als wirksame Bestandteile je 0,5 g Kalium -DL-hydrogenaspartat ½ H2O und Magnesium -bis- (DL-hydrogenaspartat) 4 H2O. Darüber hinaus sei als nicht wirksamer Bestandteil Wasser enthalten. Als Anwendungsgebiete waren - z.T. in Abweichung von den bisherigen Deklaratio- nen - angegeben: Myocardinfarkt, Schockzustände, akutes Herz- und Kreislaufversagen, Reanimation und Rhythmusstörungen bei Schrittmacherpatienten, Kalium-Magnesium- Äquilibrierung des Intra- und Extrazellulärraumes.

Am 6. August 1993 stellte die Klägerin den sogenannten Langantrag für das Arz- neimittel mit unveränderter Zusammensetzung. Die Anwendungsgebiete waren nun- mehr wie folgt gefasst: Herzrhythmusstörungen infolge von Herzglykosid- und Diuretikabehandlung und/oder Elektrolytimbalancen. Parenterale Kalium- und Magnesiumsubstitution bei Kalium- und/oder Magnesium- mangelzustand prä-, intra- und postoperativ, sowie in der Rekonvaleszenz und Kali- um - und Magnesiummangel unterschiedlicher Genese. Intraoperative Herzrhythmusstörung. Basistherapeutikum vor oder gleichzeitig mit einer antiarrhythmischen Therapie von symptomatischen Tachyarrhythmien.

Am 9. Januar 2001 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterla- gen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor und beantragte die Nachzulas- sung nach §§ 105, 105 Abs. 4 a AMG.

Mit Mängelschreiben vom 7. Juli 2003, welches sowohl das hier streitige sowie zwei weitere Medikamente der Klägerin mit einer fixen Kombination aus Kalium - und Magnesium - Hydrogenaspartat unter der Bezeichnung U. -L. , Dragees" bzw. U. -J. N" mit ähnlichen Indikationen betraf, übersandte das Bundesin- stitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin u.a. zwei medizini- sche Stellungnahmen, die sich auf das vorliegend zu beurteilende Arzneimittel bezo- gen: Eine Stellungnahme vom 14. November 2002 verhielt sich zu den jeweiligen kardiologischen" Indikationen für alle drei Kombinationspräparate; eine gesonderte klinische Stellungnahme vom 29. Januar 2003 befasste sich für das Arzneimittel U. -L. , Injektion" mit dem Anwendungsgebiet Parenterale Kalium - und Magnesiumsubstitution bei Kalium - und/oder Magnesiummangelzustand prä-, intra- und postoperativ, sowie in der Rekonvaleszenz und Kalium - und Magnesiummangel unterschiedlicher Genese." In der kardiologischen" Stellungnahme wurde bemän- gelt, dass für alle drei Arzneimittel keine zum Beleg der Wirksamkeit und Verträglich- keit in den beanspruchten kardiologischen Indikationen geeigneten Unterlagen vor- gelegt worden seien. Außerdem fehle eine ausreichende Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil der Kombinationspräparate einen Beitrag zur positi- ven Beurteilung der Arzneimittel leiste. In der weiteren medizinischen Stellungnahme vom 29. Januar 2003 war ausgeführt, dass die fixe Kombination von Kalium und Magnesium zur Behandlung eines Kalium- und/oder Magnesiummangels ebenso wenig begründet sei wie das molare Verhältnis der beiden Kationen. Da die Rege- lung der Magnesiumhomöostase weitgehend unbekannt sei, jedenfalls jedoch nicht den für Kalium bekannten Mechanismen unterliege, sei eine fixe Kombination von Kalium und Magnesium zur Behandlung von Mangelzuständen nicht sinnvoll. Auch trage die Verwendung des racemischen DL-Aspartas nicht zur positiven Bewertung der Kombination bei. Das BfArM gab der Klägerin mit dem am 8. Juli 2003 zugestell- ten Schreiben Gelegenheit, den angeführten Mängeln binnen zwölf Monaten abzu- helfen.

Am 8. Juli 2004 legte die Klägerin u.a. eine gemeinsame fachliche Stellungnahme von Prof. Dr. med. Dr. med. habil. Fritz Ebner vom 17. Juni 2004 zu den drei im Mängelschreiben aufgeführten Arzneimitteln vor, in der dieser für alle Präparate jeweils gegenüber den bisher in Anspruch genommenen Indikationen eingeschränkte Anwendungsgebiete (hier: Prävention und Behandlung von kombinierten K- und Mg-Mangelzuständen, auch wenn sie für kardiale Erregungszustände verantwortlich sind") und bei der Infusionslösung U. -J. N" zudem noch eine Reduzierung der maximalen Tagesdosis vorschlug.

Nach erneuter Erstellung von klinischen Stellungnahmen (Phase II) sowohl zu den kardiologischen" Indikationen (29. September 2004) als auch zu dem weiteren Anwendungsgebiet (19. Oktober 2004) für das in Rede stehende Arzneimittel U. -L. , Injektion" versagte das BfArM die Nachzulassung mit Bescheid vom 16. März 2005. Zur Begründung wurde angegeben, dass die gerügten Mängel nicht behoben worden seien, wie sich im Einzelnen aus der beigefügten Anlage ergebe. In der Anlage wurde im Anschluss an die Aufzählung der Versagungsgründe unter Wiedergabe des jeweils einschlägigen Gesetzestextes von Seite 1 Mitte bis Seite 14 oben des Bescheides unter der Zwischenüberschrift Fachliche Begründung zu den kardiologischen Indikationen" zunächst der Inhalt einer zu den kardiologischen Indikationen für das Arzneimittel U. -L. , Dragees" verfassten klinischen Stellungnahme vom 28. September 2004 wiedergegeben. Die darauf ab Seite 14 folgende Fachliche Begründung zur beantragten Indikation Elektrolytsubstitution' bzw. zur vorgeschlagenen Indikation Prävention und Behandlung von kombinierten K- und Mg-Mangelzuständen'" betraf das hier in Rede stehende Injektionspräparat der Klägerin. In diesem zweiten Teil der Versagungsbegründung wurde u.a. ausgeführt, die insoweit in Phase I aufgezeigten Mängel der unzureichenden Kombinationsbegründung sowie der Verwendung von DL-Aspartat bestünden fort.

Am 8. April 2005 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie zunächst die Verlängerung der Zulassung gemäß dem im Verwaltungsverfahren gestellten Antrag begehrt hat. Nach Vorlage der Klageerwiderung hat sie mit Schriftsatz vom 16. Februar 2007 erklärt, sie verfolge die Nachzulassung bezüglich der ursprünglich beantragten kardiologischen Teilindikationen nicht weiter, sondern erstrebe allein die Zulassung für das Anwendungsgebiet Prävention und Behandlung von kombinierten Kalium- und Magnesiummangelzuständen". In der mündlichen Verhandlung hat der Prozessbevollmächtigte der Klägerin sodann die Klage sowohl im Hinblick auf die kardiologischen Anwendungsgebiete als auch im Hinblick auf das Anwendungsgebiet der Prävention von kombinierten Kalium- und Magnesiummangelzuständen zurückgenommen und erklärt, dass nunmehr nur noch die Nachzulassung für das Anwendungsgebiet Behandlung von kombinierten Kalium- und Magnesiummangelzuständen" begehrt werde.

Nach Klageerhebung hat die Beklagte mit Schriftsatz vom 22. August 2005 unter Hinweis darauf, dass dem streitgegenständlichen Versagungsbescheid versehentlich die falsche medizinische Begründung, namentlich die für das Arzneimittel U. - L. Dragees" beigefügt gewesen sei, darum gebeten, die diesem Schriftsatz beigefügte, auf das in Rede stehende Arzneimittel bezogene medizinische Begründung auszutauschen. Diesem Schriftsatz beigefügt war die medizinische Stellungnahme (Phase II) zu den kardiologischen Indikationen für das hier betroffene Arzneimittel U. -L. , Injektion" vom 29. September 2004.

Zur Begründung der Klage macht die Klägerin im Wesentlichen geltend: Der angegriffene Versagungsbescheid sei schon deshalb als rechtswidrig aufzuheben, weil seine Begründung nicht das in Rede stehende Arzneimittel U. -L. , Injektion betreffe, auf das die Entscheidung sich beziehe, sondern das Arzneimittel U. -L. , Dragees. Ein Austausch der Begründung sei nicht ohne weiteres möglich, weil die ursprüngliche Begründung nichts mit dem streitigen Arzneimittel zu tun gehabt habe, so dass es sich nicht um eine unvollständige, sondern um eine völlig fehlende und damit nicht vorhandene Begründung gehandelt habe. Es sei davon auszugehen, dass über das im Verwaltungsverfahren neben den kardiologischen Indikationen beantragte Anwendungsgebiet Parenterale Kalium- und Magnesiumsubstitution bei Kalium- und/oder Magnesiummangelzustand prä-, intra- und postoperativ, sowie in der Rekonvaleszenz und Kalium - und Magnesiummangel unterschiedlicher Genese" gar keine Entscheidung getroffen worden sei; zumindest sei dies nicht ersichtlich. Jedenfalls fehle es an einer diesbezüglichen Begründung, zumal die ursprüngliche Begründung des Bescheides im Klageverfahren vollständig durch eine allein auf die kardiologischen Indikationen bezogene Begründung ersetzt worden sei. Soweit sich die ergangene Versagungsentscheidung auch auf die weitergehende Indikation einer - der Sache nach in Rede stehenden - Elektrolytsubstitution erstrecke, sei sie fehlerhaft, weil durch das im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegte Gutachten von Prof. Dr. med. Dr. med. habil. Fritz Ebner die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels U. -L. , Injektion, für dieses Anwendungsgebiet hinreichend dargetan worden sei. Der Gutachter komme nach Auswertung der weiter vorgelegten Literatur, die den jahrzehntelangen Einsatz von Kalium- und Magnesium-Aspartat zur Behandlung aller hier in Rede stehenden Indikationen belege, zu der Schlussfolgerung, dass das streitige Arzneimittel für die Supplementierung eines kombinierten Kalium- und Magnesiummangels zusätzlich zu anderer Elektrolytzufuhr, z.B. über die Nahrung, geeignet sei. Aus dem Gutachten ergebe sich auch eine ausreichende Kombinationsbegründung. Sie verstehe sich angesichts der kombinierten Gabe von Kalium und Magnesium zur Behandlung eines entsprechenden Mangels gleichsam von selbst. Die Beklagte verkenne auch insoweit den Bestandsschutz für Altarzneimittel im Nachzulassungsverfahren. So habe sie nicht dargelegt, dass und aus welchem Grund das Arzneimittel nicht zur Behandlung kombinierter Kalium- und Magnesiummangelzustände anwendbar sein solle, obwohl damit gerade die fehlenden Stoffe Magnesium und Kalium zugeführt würden. Soweit die Beklagte im Klageverfahren zusätzlich auf die Gefahren lebensbedrohlicher Hypo- sowie Hyperkaliämien verweise, dürfe die Zulassung nicht von der Möglichkeit einer fehlerhaften Anwendung abhängig gemacht werden.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 16. März 2005 zu verpflichten, über ihren Nachzulassungsantrag für das Fertigarzneimittel U. -L. , Injektion unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie macht geltend, dass auch an der Entscheidung über die Versagung für die nicht-kardiologischen Anwendungsgebiete, die mit den Ausführungen ab S. 14 des angegriffenen Bescheides begründet worden sei, festgehalten werde. Der Austausch der Begründung zu Beginn des Klageverfahrens habe sich erkennbar nur auf den Teil der Begründung zu den kardiologischen Anwendungsgebieten bezogen. Für die nur noch begehrte Zulassung mit der Indikation einer Elektrolytsubstitution bzw. einer Behandlung von kombinierten Kalium- und Magnesiummangelzuständen habe schon von Anfang an kein Begründungsmangel vorgelegen. Die Begründung der Klägerin für diese Indikation erschöpfe sich im wesentlichen darin, auf ihr vorgelegtes Gutachten vom 17. Juni 2004 zu verweisen. So fehle weiterhin auch die erforderliche Kombinationsbegründung. Die Vorschrift des § 22 Abs. 3 AMG enthalte keine Reduzierung der Anforderungen an den Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit eines Präparates, auch nicht bei Anwendung im Nachzulassungsverfahren; entsprechendes gelte für die erforderliche Kombinationsbegründung gemäß § 22 Abs. 3 a AMG.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die von den Beteiligten gewechselten Schriftsätze (nebst Anlagen) dieses Verfahrens und der gleichzeitig verhandelten Verfahren gleichen Rubrums 13 K 2096/05 (U. - L. , Dragees) sowie 13 K 2097/05 (U. -J. N), sowie auf die jeweils beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM nebst zum Verfahren 13 K 2096/05 weiter beigezogenem Dossier Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat, nämlich im Hinblick auf die nicht mehr weiter verfolgten kardiologischen Anwendungsgebiete und das jedenfalls im Klageverfahren zeitweise ausdrücklich auch als beansprucht bezeichnete Anwendungsgebiet Prävention von kombinierten Kalium- und Magnesiummangelzuständen", war das Klageverfahren nach § 92 Abs. 3 der Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO) einzustellen.

Im übrigen war die zulässige Verpflichtungsklage als unbegründet abzuweisen.

Denn der ablehnende Bescheid der Beklagten vom 16. März 2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO). Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrages auf Verlängerung der Zulassung des Fertigarzneimittels U. - L. , Injektion für das allein noch begehrte Anwendungsgebiet Behandlung von kombinierten Kalium- und Magnesiummangelzuständen".

Diesem Begehren liegt keine Änderung des Anwendungsgebietes mit der Folge des Erlöschens der fiktiven Zulassung zugrunde, sondern es handelt sich dabei lediglich um eine von vielen, im Laufe des Verfahrens immer wieder wechselnden Formulierungen für das bereits in der Anzeige aus dem Jahr 1978 als Elektrolytsubstitution bezeichnete (gleichsam grundlegende, nicht-kardiologische) Anwendungsgebiet des Arzneimittels. Die Bezeichnung korrespondiert mit der angegebenen Wirkweise des Arzneimittels als Kalium-Magnesium-Substitution". Insoweit hat die Klägerin selbst klarstellend ausgeführt, sie begehre das in der Anzeige im Jahre 1978 als Elektrolytsubstitution" bezeichnete Anwendungsgebiet und schlage eine Umformulierung in Behandlung von kombinierten Kalium- und Magnesiummangelzuständen" vor.

Der angegriffene Versagungsbescheid ist nicht etwa wegen eines Verfahrensfehlers als rechtswidrig aufzuheben. Abgesehen davon, dass nach § 45 Abs. 1 Nr. 2 und Abs. 2 des Verwaltungsverfahrensgesetzes (VwVfG) die erforderliche Begründung eines Verwaltungsaktes noch bis zum Abschluss der letzten Tatsacheninstanz im verwaltungsgerichtlichen Verfahren geheilt werden kann, - was hier zu Beginn des Klageverfahrens im August 2005 rechtzeitig geschehen ist, - bezog sich der Fehler der falschen" Begründung, nämlich der Beifügung des zugehörigen Textes für das Medikament U. -L. , Dragees" statt des zuvor erstellten und die Entscheidung insoweit tragenden Textes für die hier in Rede stehende Injektionslösung, nur auf den Teil der kardiologischen" Indikationen, die nicht mehr im Streit stehen. Der Teil der Begründung des Ver- sagungsbescheides, der die allein noch weiterverfolgte Indikation Elektrolytsubstitu- tion" bzw. Behandlung von kombinierten Kalium- und Magnesiummangelzuständen" betrifft, war von Anfang an ab Bl. 14 ff des Bescheides vorhanden und ist auch nicht ausgetauscht worden, wie die Vertreterin der Beklagten in der mündlichen Verhandlung nochmals klargestellt hat.

Dass dieser Teil der Bescheidbegründung sich auf das in Rede stehende und von dem streitigen Bescheid betroffene Arzneimittel - und nicht etwa ebenfalls auf die U. -L. , Dragees" - bezog, ergibt sich offenkundig und insbesondere für den Zulassungsinhaber als fachkundigen Adressaten des Bescheides erkennbar aus der einleitenden Angabe über die Menge der im Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffe (bezogen auf eine Ampulle von 10 ml) und aus der nachfolgenden Tabelle mit den auf die entsprechenden Einheiten in Form von mmol bezogenen Daten. Diese Angaben korrespondieren mit den Daten zu U. -L. , Injektion sowohl im Mängelschreiben als auch in der von der Klägerin dazu vorgelegten Stellungnahme vom 17. Juni 2004. Soweit die Klägerin zwischenzeitlich ausgeführt hat, es fehle an einer Begründung für das (im Langantrag so angeführte) Anwendungsgebiet Parenterale Kalium- und Magnesiumsubstitution bei Kalium- und/oder Mag- nesiummangelzustand prä-, intra- und postoperativ, sowie in der Rekonvaleszenz und Kalium - und Magnesiummangel unterschiedlicher Genese", so ist sie damit lediglich der von ihr selbst durch die regelmäßigen Umformulierungen (sowohl in den Anträgen und gegenüber der Anzeige als auch in den jeweils überreichten Texten der Gebrauchs- sowie der Fachinformation in den verschiedenen Fassungen) bei allen ursprünglich in Anspruch genommenen Anwendungsgebieten gestifteten Verwirrung erlegen. Für sie war jedenfalls ohne weiteres ersichtlich, dass genau diese parenterale Kalium- und Magnesiumsubstitution als Anwendungsgebiet mit der Zwischenüberschrift auf Seite 14 im Versagungsbescheid Fachliche Begründung zur beantragten Indikation Elektrolytsubstitution' bzw. zur vorgeschlagenen Indikation Prävention und Behandlung von kombinierten K- und Mg-Mangelzuständen'" ange- sprochen war. Dies erschließt sich nicht zuletzt aus ihrem eigenen Vorbringen, bei der von der Beklagten im Klageverfahren teilweise missverständlich als gastroenterologische Indikation" bezeichneten nicht-kardiologischen Indikation handele es sich um eine Elektrolytsubstitution.

Dieser hier einschlägige Teil der Versagungsbegründung ist entgegen der Klagebegründung auch nicht etwa durch den mit Schriftsatz des BfArM vom 22. August 2005 vorgenommenen Austausch der Begründung ersatzlos weggefallen. Zwar war dem Schriftsatz nur eine auszutauschende Begründung mit Ausführungen zu den kardiologischen Anwendungsgebieten beigefügt; es gibt jedoch keinerlei Anhaltspunkte dafür, dass neben dem Austausch des irrtümlich ein anderes Arzneimittel der Klägerin betreffenden Teils der Begründung zugleich auch noch der gerade das in Rede stehende Arzneimittel betreffende zweite, eigenständige (nicht- kardiologische) Teil der Begründung ersatzlos wegfallen sollte. Das kann insbesondere nicht aus dem Umstand gefolgert werden, dass das BfArM nicht bereits in seinem Schriftsatz vom 22. August 2005 ausdrücklich darauf hingewiesen hat, dass der Austausch sich - selbstverständlich - nur auf den mit Fachliche Begründung zu den kardiologischen Indikationen" überschriebenen Teil der Begründung beziehen sollte. Denn nur zu diesem Teil der Begründung verhielt sich die bis dahin vorgelegte Klagebegründung, mit der im wesentlichen gerügt worden war, dass ein falscher Sachverhalt geprüft worden sei. Auch nur hinsichtlich dieses versehentlich falsch beigefügten Teils der medizinischen Begründung, nämlich soweit er sich auf das Arzneimittel U. -L. , Dragees" bezog, bestand Anlass zu einem Austausch. Gerade nur dazu verhalten sich überdies die Schriftsätze des BfArM vom 22. August sowie 28. Oktober 2005. Deshalb konnte insbesondere die Klägerin die gewollte und erklärte (nur auf den kardiologischen Begründungsteil) bezogene Reichweite des vorgenommenen Austausches ohne weiteres erkennen.

Der streitige Versagungsbescheid vom 16. März 2005 ist auch der Sache nach nicht zu beanstanden. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres nunmehr auf die Indikation Behandlung von kombinierten Kalium- und Magnesiummangelzuständen" beschränkten Nachzulassungsbegehrens für das Arzneimittel U. -L. , Injektion.

Nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005, (BGBl. I S. 3394), zuletzt geändert durch Gesetz vom 14. Juni 2007 (BGBl. I S. 1066) ist im sog. Nachzulassungsverfahren auf Antrag die fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht des BfArM ein solcher Versagungsgrund, so hat die Behörde in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandungen zu bezeichnen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstrichen ist, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.

Vorliegend hat das BfArM mit Mängelschreiben vom 7. Juli 2003 in Bezug auf die hier nur noch in Streit stehende Indikation Elektrolytsubstitution" zu Recht die unzureichende Begründung der Wirkstoffkombination des Arzneimittels beanstandet. Innerhalb der gleichzeitig gesetzten Frist zur Mängelbeseitigung hat die Klägerin die erforderliche Kombinationsbegründung (vgl. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG) nicht vorgelegt.

Gemäß § 22 Abs. 3a AMG, der gemäß § 105 Abs. 4 Satz 2 AMG auch im Nachzulassungsverfahren Anwendung findet, ist, sofern das Arzneimittel mehr als einen Wirkstoff enthält, zu begründen, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Nach § 105 Abs. 4f Satz 1 in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG kann die Bundesoberbehörde bei einem Arzneimittel die Zulassung versagen, wenn eine ausreichende Kombinationsbegründung fehlt. Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3a AMG sowie der - ebenfalls - durch das 4. Änderungsgesetz zum AMG in das Gesetz eingefügte Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG rechtfertigen sich aus dem Umstand, dass jeder in ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht und zudem wegen bestimmter therapeutischer Grundsätze fachli- che Anforderungen an ein Kombinationsarzneimittel zu stellen sind, die mit den Zulassungsversagungsgründen der Bedenklichkeit oder mangelnder Wirksamkeit schwer erfassbar sind. Auch müssen die Bürger davor geschützt werden, arzneilich wirksame Bestandteile ohne therapeutischen Sinn verabreicht zu bekommen.

Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteile vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 - und - 3 C 3.03 -, NVwZ-RR 2004, 180-182 -; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 22 AMG, Anm. 56e, § 25 AMG Erl. 60c unter Hinweis auf die amtliche Begründung des Gesetzes.

Der Beitrag eines arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des Arzneimittels kann insbesondere darin bestehen, dass der jeweilige arzneilich wirksame Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparates in der vorgegebenen Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegen wirkt, wobei es ausreicht, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 16. Oktober 2003, a.a.O., sowie Kloesel/Cyran, a.a.O., § 22 Erl. 56e.

In diesem Zusammenhang wird kein Nachweis verlangt, sondern lediglich eine ausreichende Begründung, die sich aber notwendigerweise auf die mit dem Zulassungsantrag vorzulegenden Unterlagen zu stützen hat. Diese ist dann nicht erbracht, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit einzelner Wirkstoffe sprechen - oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind.

Vgl. hierzu BVerwG a.a.O. und Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 - und - 3 C 46.91 -, NJW 1994, 2433-2435 = Pharma Recht 1994, 77-83 sowie VG Köln, Urteile vom 12. Mai 2004 - 24 K 3465/00 - und - 24 K 5611/00 -.

Dabei sind hinsichtlich des positiven Beitrags eines Bestandteils keine geringeren Anforderungen zu stellen als hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparats.

Vgl. BVerwG, Beschluss vom 8. Januar 2007 - 3 B 16.06 -; ferner: VG Köln, Urteil vom 4. Juli 2006 - 7 K 5010/01 -.

Diesen Anforderungen genügen die von der Klägerin eingereichten Unterlagen und vorgetragenen Argumente nicht. Sie beruft sich insoweit maßgeblich auf die Ausführungen in der fachlichen Stellungnahme von Prof. Dr. med. Dr. med. habil. Fritz Ebner vom 17. Juni 2004, die jedoch insoweit inhaltlich unzureichend ist. Zu dem Vorhalt im Mängelschreiben, das molare Verhältnis der beiden Kationen (nämlich 2:1, vgl. Tabelle im Mängelschreiben) sei nicht begründet, wird darin auf Bl. 10 unter Berufung auf eine Studie (MAGICA) einerseits ausgeführt, dass hinsichtlich der Deckung des täglichen Bedarfs ein annähernd gleiches molares Verhältnis von Kalium und Magnesium zu fordern sei. Das hier konkret vorhandene Verhältnis der Wirkstoffe zueinander wird demgegenüber gerade nicht plausibel begründet, sondern verschleiert, indem weiter ausgeführt wird, je nach unterschiedlicher Bewertung des Tagesbedarfs an Kalium gemäß den Referenzwerten der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) einerseits oder nach Zehnder et al. andererseits könnte man aber zu dem Schluss kommen, dass die Kombination innerhalb der durch die verschiedenen Referenzen bedingten Variationsbreite annähernd einen gleichen Prozentsatz des Bedarfs an beiden Ionen abdeckt." Auch die daran sich anschließende Tabelle zeigt, dass die wiederum nachfolgende Behauptung, dass das Verhältnis der Wirkstoffe in den drei Präparaten der Klägerin den täglichen Bedarf annähernd zu gleichen Teilen abdecke", wenn man die Unsicherheiten im Bezugswert berücksichtige, lediglich den Versuch darstellt, Argumente für den status quo zu finden"; es fehlt jedoch eine Darlegung, warum die Wirkstoffe in gerade dem gewählten und nicht in einem anderen Verhältnis zueinander in dem Arzneimittel vorhanden sind. Außerdem und vor allem aber fehlt der von der Klägerin vorgelegten medizinischen Stellungnahme eine überzeugende Darstellung, warum überhaupt eine fixe Kombination von Kalium und Magnesiumaspartat zur Behandlung eines kombinierten Kalium- und Magnesiummangels gegenüber einer Behandlung mit entsprechenden Monopräparaten sinnhaft sein soll, die den in dem Mängelschreiben dargelegten Ungewissheiten über die Regelungen der Magnesiumhömöostase Rechnung trüge. In der Stellungnahme für der Klägerin wird insoweit letztlich lediglich darauf verwiesen, dass es Erkenntnisse über die Häufigkeit eines kombi- nierten Auftretens von Kalium- und Magnesiummangel und eine wechselseitige Besserung des Mangelzustandes sowie der Symptomatik gebe. Hinreichende aussagekräftige Darlegungen über das konkrete Verhältnis der gegenseitigen Verursachung und Beeinflussung der Mangelzustände, die eine Gabe beider Wirkstoffe in der gewählten fixen Kombination begründen, fehlen jedoch. Vielmehr wird (Bl. 8) eingeräumt, dass die Ätiologie für eine festgestellte enge Beziehung zwischen Kalium- und Magnesiummangel und der damit assoziierten Symptomatik noch kaum verstanden sei. Auch den im Versagungsbescheid den Ausführungen der Stellungnahme insoweit entgegengehaltenen Argumenten hat die Klägerin nichts überzeugendes entgegengesetzt. Vielmehr hat sie sich im Klageverfahren im wesentlichen auf die allgemeine Erklärung zurückgezogen, bei der Behandlung eines kombinierten Kalium- und Magnesiummangels durch die kombinierte Zufuhr der fehlenden Elemente liege die Kombinationsbegründung auf der Hand. Davon kann jedoch angesichts der offenen Fragen bezüglich des Verhältnisses des einen Mangels zu dem anderen keine Rede sein. Vielmehr hat auch die Erörterung in der mündlichen Verhandlung den Eindruck erhärtet, dass die hier bestimmungsgemäße parenterale Gabe des streitigen Arzneimittels auch in Fällen von sicher diagnostiziertem Kaliummangel mit - nach der Symptomatik - lediglich vermuteter Ursache eines gleichzeitigen Magnesiummangels (der wesentlich schwieriger und aufwändiger festzustellen ist) als typischem Anwendungsfall vorgesehen ist, unter Inkaufnahme der Folge, dass der Wirkstoff Magnesiumaspartat gleichsam vorsorglich zugeführt wird. Dies legt auch das Vorbringen der Klägerin auf Seite 2 ihres anwaltlichen Schriftsatzes vom 26. Oktober 2007 nahe, wenn insoweit von einer überflüssigen" ' Magnesiumsubstitution die Rede ist die allerdings unschädlich sei. Auch der im Versagungsbescheid unter Bewertung der von Ebner zitierten Literatur gezogenen Schlussfolgerung, dass eine Zufuhr von Kalium bei Hypomagnesiämie nicht erforderlich sei, ist die Klägerin im Klageverfahren nicht entgegengetreten. Der Hinweis in der mündlichen Verhandlung, es obliege allein der Verantwortung des behandelnden Arztes, zu entscheiden, wann ein Anwendungsfall gegeben und die streitige Infusion zugeführt werden solle, vermag die notwendige, hier aber nicht vorhandene Begründung für die konkret vorgenommene Formulierung eines Arzneimittels als fixe Kombination verschiedener Wirkstoffe nicht zu ersetzen.

Schließlich ist trotz entsprechender Aufforderung im Mängelschreiben nicht ansatzweise die Verwendung von DL- Aspartat begründet worden; in der medizinischen Stellungnahme vom 17. Juni 2004 wird zwar eine höhere Toxizität von DL-Aspartat gegenüber L-Aspartat eingeräumt und mit Bezug darauf vorgeschlagen, für eines der anderen Präparate der Klägerin, nämlich U. -J. N", die maximale Tagesdosis zu reduzieren. Eine Begründung für den Einsatz von DL- Aspartat liefert die Stellungnahme jedoch nicht.

Das Gutachten enthält nach allem keine aussagekräftigen Ausführungen dazu, inwiefern jeder der in dem hier streitigen Kombinationspräparat enthaltenen Wirk- stoffe einen (eigenständigen) Beitrag zu der positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Es fehlt gerade an einer nachvollziehbaren und schlüssigen Darlegung der konkreten Art ihres Zusammenwirkens im Hinblick auf das beanspruchte Anwendungsgebiet.

Soweit sich die Klägerin aufgrund der langjährigen Vermarktung des Arzneimittels in diesem Zusammenhang auf den sog. well-established use" bzw. Bestandsschutz für Altarzneimittel beruft, kommt dem vorliegend bereits deshalb keine Bedeutung zu, weil die entsprechende Vorschrift des § 22 Abs. 3 AMG lediglich erleichterte Anforderungen an die Beibringung der erforderlichen Zulassungsunterlagen nach § 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3 AMG enthält. Von der Pflicht zur Vorlage einer ordnungsgemäßen Begründung des Beitrags eines jeden Wirkstoffs in einem Kombinationspräparat zur positiven Beurteilung des Arzneimittels befreit diese Bestimmung den Antragsteller hingegen nicht, wie sich bereits aus der im Verhältnis zu den Zulassungsunterlagen in § 22 Abs. 2 AMG eigenständigen Forderung nach einer (besonderen) Kombinationsbegründung in § 22 Abs. 3a AMG ergibt. Insbesondere ist es nicht Aufgabe der Beklagten, gegenüber einer unzureichenden Kombinationsbegründung darzulegen, warum die vorhandene spezifische Kombination der in einem Arzneimittel zusammengeführten Wirkstoffe nicht plausibel sei.

Fragen zu den Risiken der Anwendung des Arzneimittel bedürfen hier keiner Erörterung, da schon der Nutzen nicht ausreichend begründet worden ist.

Die Kostenentscheidung folgt hinsichtlich des zurückgenommenen Teils aus § 155 Abs. 2 und im übrigen aus § 154 Abs. 1 VwGO; die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i. V. m. § 709 Satz 1 ZPO.

Anlass, die Berufung gemäß § 124 a Abs. 1 VwGO zuzulassen, bestand nicht.