Verwaltungsgericht Köln, 9 K 380/05

T a t b e s t a n d:

Die Beteiligten streiten um die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel D. .

Das streitgegenständliche Arzneimittel wurde am 14. August 1981 in der DDR in das dortige Arzneimittelregister eingetragen.

Am 26. Juni 1991 stellte die Rechtsvorgängerin der Klägerin den Antrag auf Verlängerung der Zulassung eines Arzneimittels aus der ehemaligen DDR beim Bundesgesundheitsamt (BGA). Als wirksamer Bestandteil wurde angegeben:

"1 g Pulver enthält:

Chlorhexidin Glukonatlösung (20 % m/v) entsprechend 10 mg Chlorhexidindiglukonat, 53,5 mg.

Als Anwendungsgebiete wurden angegeben:

"Nabelpflege des Neugeborenen

Infizierte Gewebsdefekte

Intertriginöse Entzündungen."

Am 13. März 1995 stellt die Rechtsvorgängerin der Klägerin den Antrag auf Verlängerung der Zulassung eines Arzneimittels nach § 2 Nr. 2, Anlage 3, Kapitel II, § 4 der EG-Rechts-Überleitungsverordnung vom 18. Dezember 1990 (BGBL. I, S. 2915). Der arzneilich wirksame Bestandteil entsprach demjenigen, welcher im Antrag aus dem Jahr 1991 angegeben war. Als Anwendungsgebiete wurden angegeben:

"Zur Nabelpflege des Neugeborenen

zur Behandlung infizierter Gewebsdefekte

zur Behandlung von intertriginösen Entzündungen, wie z.B. in Achselhöhlen,

unter der Brust, im Oberschenkel -, Genital- und Analbereich."

Mit Schreiben vom 10. Februar 1999 übersandte die Beklagte der Rechtsvorgängerin der Klägerin ein Mängelschreiben unter Beifügung der Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie und gewährte Gelegenheit, den dort aufgeführten Mängeln innerhalb von 18 Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen.

In der beigefügten medizinischen Stellungnahme wurde unter anderem ausgeführt, dass die von der Antragstellerin beanspruchten Anwendungsgebiete nicht in der Aufbereitungsmonographie der nach § 25 Abs. 7 AMG eingerichteten Kommission B 7 für Chlorhexidin und Chlorhexidinsalze (BAnz. vom 24. August 1994) enthalten seien. Letztere erkenne die Wirksamkeit des im klägerischen Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffs lediglich bei der Anwendung in der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde sowie zur hygienischen und chirurgischen Händedesinfektion an. Bei Arzneimitteln zur topischen Anwendung seien zudem die stoffspezifischen Daten der Aufbereitungsmonographie zum Nachweis von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht ausreichend. Die von der Klägerin vorgelegten Studienergebnisse genügten nicht den Anforderungen der aktuell geltenden Arzneimittelprüfrichtlinien. Der therapeutische Nutzen topischer Antiseptika bei Gewebsinfektionen sei in der Literatur nicht hinreichend dokumentiert. Dies gelte auch für die antiseptische Lokalbehandlung des Nabels von Neugeborenen. Im Hinblick auf die Unbedenklichkeit des Arzneimittels sei zu beanstanden, dass zwar ein breites antimikrobielles Wirkungsspektrum von dem Wirkstoff ausgehe, doch hemme dieser Stoff in wirksamen Konzentrationen in hohem Maße die Wundheilung. Das in D. als Grundlage verwendete Talkum sei allein zur Anwendung auf der intakten Haut geeignet. Die beanspruchten Anwendungsgebiete beträfen überwiegend Anwendungen an geschädigter Haut.

Mit Änderungsanzeige vom 10. Februar 2000 wurde der Übergang der Zulassung auf die Klägerin angezeigt.

Mit Schreiben vom 8. August 2000 übersandte die Klägerin eine Stellungnahme zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels.

Mit Schreiben vom 18. Januar 2001 übersandte die Klägerin die Unterlagen nach der 10. AMG-Novelle. Im Antragsformular wurde auf die Vorschriften der §§ 105 Abs. 4a und 22 Abs. 3 AMG Bezug genommen. Die Angaben zur Zusammensetzung des Arzneimittels sowie zu den Anwendungsgebieten entsprachen denjenigen des Antrags aus dem Jahre 1995.

Mit Schreiben vom 29. Juli 2002 übersandte die Beklagte der Klägerin ein weiteres Mängelschreiben einschließlich medizinischer Stellungnahme. Zur Beseitigung der beanstandeten Mängel gewährte sie eine Frist von einem Monat.

Nachdem die Beklagte zunächst mit Schreiben vom 20. September 2002 eine Fristverlängerung versagt hatte, gewährte sie mit Schreiben vom 11. Juli 2003 eine Fristverlängerung von 12 Monaten ab Zustellung dieses Schreibens.

In der zuvor übersandten medizinischen Stellungnahme wurde ausgeführt, dass keine ausreichenden Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsbelege vorlägen. Zur Begründung wurde im Hinblick auf die Wirksamkeit ausgeführt, dass keine Untersuchungen mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel durchgeführt worden seien. Das im Rahmen des bibliographischen Antrags eingereichte Erkenntnismaterial decke weder alle beanspruchten Indikationen noch die Darreichungsform Puder ab. Insbesondere sei auch die Anwendung zur Nabelpflege und an Gewebsdefekten nicht in der Monographie "Chlorhexidin und Chlorhexidin-Salze" erwähnt. Im Hinblick auf die Unbedenklichkeit wurde ausgeführt, dass zwar aus medizinischer Sicht eine systemische Sicherheit des Wirkstoffs bestehe, entsprechende Belege jedoch für die Darreichungsform Puder fehlten. Ebenso fehlten die Belege für lokale Verträglichkeit.

Die Klägerin nahm zunächst mit Schreiben vom 27. August 2002 zu den Mängelschreiben Stellung. Gleichzeitig wurden verschiedene Unterlagen übersandt. Hierbei handelt es sich u.a. um ein Studienprotokoll zur Studie "A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Clinical Study with D. versus Placebo in Patients with acute or chronic intertriginous inflammation" und den Beobachtungsplan zur "Anwendungsbeobachtung zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von D. zur Nabelpflege bei Neugeborenen". Es wurde auch darauf hingewiesen, dass eine Studie zur Verträglichkeit und Wirksamkeit an der Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche in Leipzig durchgeführt werden solle. Auch wurde ausgeführt, dass sich aus dem überarbeiteten Sachverständigengutachten die klinische Erprobung des Arzneimittels an insgesamt 301 Patienten ergebe. Dabei seien keine Nebenwirkungen beobachtet worden. Dies gelte allgemein für das Arzneimittel seit der Markteinführung im Jahr 1981.

In einer weiteren Stellungnahme vom 5. Juli 2004 übersandte die Klägerin weitere Unterlagen einschließlich eines überarbeiteten Sachverständigengutachtens.

Mit Bescheid vom 21. Dezember 2004 versagte die Beklagte die Zulassung für das streitgegenständliche Arzneimittel. Die Begründung entsprach weitgehend der medizinischen Stellungnahme, welche mit Mängelschreiben vom 29. Juli 2002 übersandt worden war. Ergänzend wurde ausgeführt, dass keine Dosisfindungsstudien zu D. vorlägen und keine Rationale für die vorgesehene Anwendungsfrequenz bestehe. Es sei mit der Nachlieferung lediglich der Abschlussbericht einer Anwendungsbeobachtung und ein Bericht zum Stand einer klinischen Studie vorgelegt worden. Da die Studie jedoch nicht abgeschlossen sei, könne sie nicht berücksichtigt werden. Es sei insoweit auch unklar, ob ein wirkstofffreier Puder als Kontrolle diene oder die Nichttherapie. Letzteres wäre als Komparator jedoch nicht akzeptabel, da hierdurch keine ausreichende Verblindung der Therapiearme gewährleistet sei. Es könne aus einem Vergleich mit der Nichttherapie kein Schluss gezogen werden, da allein schon die Applikation eines blanden Puders in der Nabelpflege eine gewisse Wirkung erwarten lasse.

Die Klägerin hat am 18. Januar 2005 Klage erhoben, zu deren Begründung sie ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren geltend macht, dass zum Wirksamkeitsbeleg gegenwärtig in Leipzig eine Studie durchgeführt werde. Bei dieser diene die Trockenpflege als Kontrolltherapie. Die Trockenpflege sei deswegen eine geeignete Kontrolltherapie, weil sich aus anderen Studienergebnissen ergeben habe, dass das schlichte Sauberhalten des Nabels bereits eine effektive Nabelpflege darstelle. Da auch blander Puder als wirksam gelten könne, sei von D. der gleiche Pudereffekt zu erwarten. Im Hinblick auf die Unbedenklichkeit des Arzneimittels sei darauf hinzuweisen, dass die Anzahl unerwünschter Ereignisse bei den durchgeführten Studien sehr gering gewesen sei, insbesondere sei sie geringer als in der Trockenpflegegruppe gewesen.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 21. Dezember 2004 zu verpflichten, über den Verlängerungsantrag der Klägerin für das Arzneimittel D. unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie trägt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren vor, dass die Klägerin selbst davon ausgehe, dass der erforderliche Wirksamkeitsbeleg erst durch die gegenwärtig durchzuführende Studie erbracht werden solle. Diese sei jedoch präkludiert.

Hinsichtlich der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten.

Entscheidungsgründe:

Die zulässige Verpflichtungsklage ist unbegründet. Der versagende Bescheid vom 21. Dezember 2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Zulassungsverlängerungsantrags.

Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstreicht, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.

Vorliegend kann die Frage offen bleiben, ob die Zulassung schon deswegen zu versagen ist, weil das Arzneimittel ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG aufweist. Jedenfalls hat die Beklagte mit dem Mängelschreiben vom 29. Juli 2002 zu Recht die mangelhafte Begründung der Wirksamkeit des Arzneimittels beanstandet und mit Schreiben vom 11. Juli 2003 zur Beseitigung der Mängel eine angemessene, nämlich die gesetzlich maximal zulässige Frist von 12 Monaten gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen innerhalb der Frist abgeholfen hat.

Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG besteht ein Versagungsgrund dann, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Hierauf bezieht sich die Beklagte in ihrem Mängelschreiben wie auch in dem versagenden Bescheid zutreffend. Die therapeutische Wirksamkeit ist dann unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Unter dem Begriff der therapeutischen Wirksamkeit ist die Ursächlichkeit der Anwendung des Arzneimittels für den Heilungserfolg zu verstehen. Sie ist nur dann zureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das kann nur dann der Fall sein, wenn die sich aus den Unterlagen ergebenden therapeutischen Ergebnisse nicht auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind.

Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21/91 - E 94, 215.

Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzunehmen. Gemäß § 22 Abs. 3 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen anstelle der Durchführung der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (sog. bibliographischer Antrag). In beiden Fällen sind zudem gemäß § 24 Abs. 1 Satz 1 AMG die erforderlichen Unterlagen in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten.

Die Klägerin hat weder durch eigene klinische Prüfungen noch durch die Bezugnahme auf sonstiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels D. zureichend begründen können.

Zutreffend weist die Beklagte zunächst darauf hin, dass sich aus der Monographie der Kommission B 7 zu Chlorhexidin und Chlorhexidin-Salzen (BAnz. vom 24. August 1994) kein Hinweis auf die von der Klägerin beanspruchten Anwendungsgebiete findet.

Das zunächst mit den Unterlagen zur 10. AMG-Novelle eingereichte Sachverständigengutachten vom 19. Dezember 2000 (Prof. Dr. Dr. W. Weuffen und Dr. V. Adrian) bezieht sich ebenso auf keinerlei Quelle, die das Arzneimittel oder zumindest den in ihm verwendeten Wirkstoff klinisch im Hinblick auf die von der Klägerin beanspruchten Anwendungsgebiete untersucht.

Die weiterhin vorgelegten Unterlagen und Gutachten beschränken sich inhaltlich auf die Nabelpflege. Die weiteren von der Klägerin in Anspruch genommenen Anwendungsgebiete werden hierin nicht erörtert.

Die durch das überarbeitete Sachverständigengutachten vom 27. August 2002 (Dr. V. Adrian) zitierte Literatur kann das Begründungsdefizit auch nicht im Hinblick auf die Nabelpflege schließen. Dort werden zwar drei klinische Untersuchungen aus dem Jahr 1979 beschrieben (Rumler, Raue und Lehmann). Sie lassen sämtlich jedoch nicht den Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit von D. zu.

In der Untersuchung von Rumler wurde als Ergebnis einer Anwendungsbeobachtung, in der D. in einer früheren Formulierung mit einem chlorhexidinfreien Puder in der Nabelpflege bei jeweils 50 Neugeborenen verglichen wurde, festgestellt, dass beide "etwa gleich, sehr gut bis gut, wirksam" seien (Sachverständigengutachten vom 27. August 2002, S. 6). Ist damit das Ergebnis der Anwendungsbeobachtung darin zu sehen, dass der wirkstoffhaltige Puder gleich wirksam wie der wirkstofffreie Puder ist - eine Erkenntnis, die von der Klägerin unabhängig von der Studie von Rumler sowohl schriftsätzlich als auch in der mündlichen Verhandlung eingeräumt worden ist -, kann die etwaige Wirksamkeit des Arzneimittels nicht auf den in ihm enthaltenen Wirkstoff zurückgeführt werden. In diesem Fall ist nach den oben gemachten Ausführungen die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels unzureichend begründet.

Soweit im Sachverständigengutachten darauf hingewiesen wird, dass aus Gründen der Qualität die Autoren der Studie dennoch dem chlorhexidinhaltigen Puder den Vorzug gegeben hätten, ist dies ohne Belang, weil sich der Vorteil nicht auf die Wirksamkeit, sondern nur auf die Qualität erstreckt.

Die Studie von Raue lässt aus methodischen Gründen den Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels nicht zu. Sie genügt nicht dem einzuhaltenden gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse.

Der gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ist u. a. in den Arzneimittelprüfrichtlinien im Sinne des § 26 Abs. 1 AMG niedergelegt. Nach Satz 1 dieser Vorschrift werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden.

Vgl. Oberverwaltungsgericht Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 -.

Die Studie von Raue genügt weder der zum Zeitpunkt des Mängelschreibens gültigen Fassung der Arzneimittelprüfrichtlinien (Neubekanntmachung vom 5. Mai 1995, BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995) noch den zum Zeitpunkt des ablehnenden Bescheids gültigen Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004 (BAnz. S. 22037). Beiden Fassungen ist für klinische Studien zu entnehmen, dass diese soweit möglich kontrolliert, randomisiert und verblindet vorgenommen werden müssen. (Vgl. 4. Abschnitt F.1. der Arzneimittelprüfrichtlinie aus dem Jahr 1995 und Punkt 5.2.5.1 der Arzneimittelprüfrichtlinie aus dem Jahr 2004.) Unter einer kontrollierten Studie ist zu verstehen, dass einer Patientengruppe, die das zu untersuchende Arzneimittel erhält, zumindest eine geeignete Vergleichsgruppe gegenüber steht. Das leistet die Studie von Raue nicht, der lediglich ein dem klägerischen Arzneimittel entsprechenden Puder klinisch erprobt hat, ohne zu überprüfen, ob sich die Überlegenheit gegenüber anderen Wirkstoffen oder - vor dem Hintergrund des Ergebnisses der Anwendungsbeobachtung von Rumler noch wichtiger - gegenüber einem wirkstofffreien Puder zeigt.

Von diesen durch die Arzneimittelprüfrichtlinien aufgestellten Anforderungen ist auch nicht aufgrund des Alters der Untersuchung oder der Tatsache, dass es sich um einen sogenannten bezugnehmenden Antrag nach § 22 Abs. 3 AMG handelt, abzuweichen. Zwar schließt die 1995er Arzneimittelprüfrichtlinie in ihrem 5. Abschnitt, 1., bei bezugnehmenden Anträgen nach § 22 Abs. 3 AMG die Verwendung auch von nicht-kontrollierten Studien oder Anwendungsbeobachtungen nicht aus. Damit ist aber noch nicht gesagt, dass solche Untersuchungen in jedem Fall als ausreichend anzusehen sind. Sie können nur herangezogen werden, wenn sie auch unter Berücksichtigung neuerer Erkenntnisse den ausreichenden Schluss auf das angestrebte Untersuchungsergebnis zulassen. Denn in demselben Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinien wird ausgeführt, dass bei der Bewertung der Ergebnisse solcher Untersuchungen zu berücksichtigen ist, ob Verfahren oder Methodik inzwischen fortentwickelt worden sind. Das entspricht inhaltlich auch der Regelung des § 26 Abs. 2 Satz 1 AMG, wonach die Arzneimittelprüfrichtlinien, welche nach Absatz 1 Satz 2 dieser Vorschrift laufend an den gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse anzupassen sind, sinngemäß auf das Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG anzuwenden sind.

VG Köln, Urteil vom 24. Januar 2006 - 7 K 7013/03 -.

Gerade in der vorliegenden Konstellation, in der selbst die Klägerin davon ausgeht, dass dem wirkstofffreien Äquivalent des streitgegenständlichen Arzneimittels bereits eine Wirksamkeit zukommt, kann demnach auf einen Vergleich mit diesem nicht verzichtet werden.

Diese Überlegung steht auch der zureichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit durch die Studie von Lehmann entgegen. Dieser hat zwar - sonstige methodische Fragen hintangestellt - bei der Nabelpflege bakteriologische Parameter einer mit D. in der damaligen Formulierung behandelten Gruppe mit einer mit einer anderen Gruppe von Patienten, die mit einem Hydroxychinolinsulfat enthaltenden Talkum behandelt wurde, verglichen und eine Überlegenheit des D. festgestellt. Auch hier fehlt jedoch der erforderliche Vergleich mit einem wirkstofffreien Puder. Dieser könnte allenfalls dann entbehrlich sein, wenn zugleich gezeigt würde, dass das Hydroxychinolinsulfat-Talkum gegenüber einem wirkstofffreien Puder überlegen oder gleichwertig sei. Dann könnte der Schluss gezogen werden, dass D. seinerseits die erforderliche Überlegenheit zukommt. Entsprechende Untersuchungen und Feststellungen fehlen jedoch.

Aus dem weiteren überarbeiteten Sachverständigengutachten vom 30. Juni 2004 (Dr. A. Salama-Müller) ergibt sich ebenso keine zureichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit. Insbesondere lässt sich kein Hinweis auf die therapeutische Wirksamkeit aus der zitierten Studie von Perapoch (1993) entnehmen. Dort wurde die Anwendung von 1%igem Chlorhexidin mit drei weiteren Präparaten in der Nabelpflege verglichen. Gegenüber den übrigen Präparaten wurde festgestellt, dass der Nabel sich deutlich später, nämlich durchschnittlich am 14. Tag nach der Geburt löste, während in den Vergleichsgruppen die Lösung jeweils durchschnittlich am achten Tag erfolgte. Die zugleich im Sachverständigengutachten angesprochene "verminderte" Besiedlung mit gram-negativen Bakterien bei der Anwendung des chlorhexidinhaltigen Puders kann insoweit nicht als schlüssiges Ergebnis der Studie gewertet werden, als diese ausweislich der vorgelegten Übersicht über die Studie im zusammenfassenden Ergebnis von einem Anstieg (englisch: "increase") gram-negativer Bakterien spricht. Eine Auseinandersetzung mit diesen negativen Ergebnissen der Studie findet nicht statt.

Auch hier fehlt zudem der Vergleich mit einem wirkstofffreien Puder.

Dieser erfolgt schließlich auch nicht in der von Studie von Alder aus dem Jahre 1980, welche die Gutachterin zitiert.

Die unter dem 5. Juli 2004 vorgelegte Anwendungsbeobachtung zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von D. zur Nabelpflege bei Neugeborenen begründet die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels ebenso unzureichend. Das folgt daraus, dass sie die nach den Arzneimittelprüfrichtlinien erforderlichen Anforderungen an Kontrolle, Randomisierung und Verblindung nicht erfüllt. Eine verbindliche Aussage zur Wirksamkeit kann ihr nach dem zuvor durch das Gericht zu diesen Fragen Ausgeführten nicht entnommen werden.

Die weiteren von der Klägerin in Auftrag gegebenen Studien, deren Ergebnisse bis zur mündlichen Verhandlung noch nicht vorlagen, kann das Gericht nicht mehr berücksichtigen. Das folgt aus der Vorschrift des § 105 Abs. 5 Satz 2 und 3 AMG in der Fassung des Zehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes (Gesetz vom 4. Juli 2000, BGBl. I S. 1002). Danach ist die Zulassung nach fruchtlosem Verstreichen der Mängelbeseitigungsfrist, hier also der Ablauf des 12. Juli 2004, zu versagen und die Vorlage weiterer Unterlagen ausdrücklich ausgeschlossen.

Die Beklagte hat nach den obigen Ausführungen mit Mängelschreiben vom 29. Juli 2002 zu Recht die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit beanstandet. Die auf Antrag der Klägerin mit behördlichem Schreiben vom 11. Juli 2003 bis zum 12. Juli 2004 verlängerte Frist entsprach zumindest der gesetzlichen Höchstfrist von zwölf Monaten. Eine darüber hinaus reichende Möglichkeit der Nachreichung von Studien, die - wie die Klägerin in der mündlichen Verhandlung ausgeführt hat - innerhalb von zwölf Monaten nicht durchgeführt werden können, sieht das Gesetz nicht vor. Vielmehr ist mit Ablauf der Frist die Zulassungsverlängerung zwingend zu versagen.

Hierin vermag das Gericht keine unverhältnismäßige Belastung der Klägerin zu erblicken. Nach der amtlichen Begründung zu der genannten Vorschrift,

vgl. Bundesrats-Drucksache 565/99 vom 15. Oktober 1999,

dient die Regelung vor allem der Straffung des Nachzulassungsverfahrens. Der Abschluss der Nachzulassung soll danach in vertretbarem Zeitrahmen erreicht werden. Auch wegen des ständig fortschreitenden wissenschaftlichen Erkenntnisstandes sollen zur Vermeidung von wiederholenden Bearbeitungen des Zulassungsantrags sowohl durch die Behörde als auch durch den pharmazeutischen Unternehmer möglichst nur zulassungsreife Anträge gestellt werden, die allenfalls kleinere Mängel aufweisen, die innerhalb der gesetzlichen Maximalfrist von zwölf Monaten behoben werden können. Im Falle von Mängeln, die zeitaufwändigere Untersuchungen erforderlich machen, hält die Bundesregierung nach der genannten amtlichen Begründung, welche auf die Begründung zur Parallelvorschrift im Neuzulassungsverfahren (§ 25 Abs. 4 AMG) Bezug nimmt, die Stellung eines Neuantrags für das angemessene Mittel. Dies macht deutlich, dass die Ausschlusswirkung des § 105 Abs. 5 Satz 2 und 3 AMG keinesfalls zu einer unangemessenen Härte für die Antragstellerin führt, sondern dass diese lediglich gezwungen ist, anstatt der Nachbesserung während des laufenden Verwaltungsverfahrens nach erfolgter Nachbesserung ein neues Verwaltungsverfahren in Gang zu setzen. Gegenüber der Maxime der Beschleunigung der Verfahren und der Erreichung größtmöglicher wissenschaftlicher Aktualität der Antragsunterlagen erscheint dieser rein verfahrenstechnische Nachteil für den pharmazeutischen Unternehmer eher unbedeutend.

Vgl. VG Köln, Urteil vom 21. Februar 2006 - 7 K 850/03 -.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus den §§ 167 Abs. 1 und 2 VwGO, 708 Nr. 11, 711 ZPO.