1

Tatbestand:

2

Am 7. April 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin das streitgegen- ständliche Arzneimittel gemäß Artikel 3 § 7 Abs. 2 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) beim Bundesgesundheitsamt mit insgesamt 20 wirk- samen Bestandteilen und Anwendungsgebieten im Bereich von Magen- und Darm- beschwerden an.

3

Nach Stellung eines Antrages auf Verlängerung der Zulassung im Dezember 1989 wurde am 18. Februar 1994 der sogenannte Langantrag gestellt. In der geän- derten Zusammensetzung war nunmehr neben zwei weiteren arzneilich wirksamen Bestandteilen Kamillenfluidextrakt 1 : 1 enthalten.

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Am 29. Januar 2001 wurden die Unterlagen entsprechend der 10. AMG-Novelle eingereicht.

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Mit Änderungsanzeige vom 26. Juni 2001 wurde der Übergang der Zulassung auf die Klägerin angezeigt.

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Mit Bescheid vom 30. Oktober 2003 wurde die Zulassung unter Auflagen er- teilt.

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Unter anderem enthielt der Bescheid die folgende Auflage A.25:

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„Bestimmung des Kamillenextrakts im FAM/Stabilitätsprüfung Der Gehalt an Kamillenöl aus dem Kamillenextrakt im FAM ist zusätzlich, be- rechnet über eine geeignete Leitsubstanz (Leitsubstanz „Kamillenöl" (Levo- menol oder Bisabolol (oxide) o.ä.)) in einer Spanne von +/- 5 % bezogen auf den chargenspezifischen Ausgangswert zu spezifizieren und zu prüfen."

9

Zur Begründung der Auflage wurde ausgeführt, dass wertmitbestimmender, aber besonders instabiler Teil der Kamille die enthaltenen ätherischen Öle seien. Es sei daher erforderlich neben den Flavonoiden auch ein Maß für den Gehalt an ätheri- schem Kamillenöl einzuführen.

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Die Klägerin hat am 5. Dezember 2003 Klage erhoben, die sich zunächst gegen die Auflagen A.9, A.13, A.14, A.15, A.17, A.18, A.20, A.25 sowie gegen die zur Frist- umsetzung gewährten Fristen gerichtet hat.

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Zur Begründung der Anfechtung der Auflage A.25 trägt sie vor, dass es genüge, den Gehalt des Kamillenfluidextrakts im Fertigarzneimittel anhand von einer Leitsub- stanz zu bestimmen. Das folge daraus, dass es sich bei dem Extrakt unstreitig um einen im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur. 4.03) beschriebenen sogenannten „an- deren Extrakt" handele, der insbesondere nicht auf die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe einzustellen sei. Auch aus der Leitlinie der Europäischen Arzneimittel- behörde (EMEA) zur Qualität pflanzlicher Arzneimittel (CPMP/QWP/2819/00 Rev 1 vom 30. März 2006) ergebe sich, dass die Verwendung einer einzelnen Leitsubstanz ausreichend sei. Die Klägerin führe bereits eine Gehaltsbestimmung mit der Leitsub- stanz Apigenin-7-Glucosid durch, welche eine Bestimmung des Gehalts an im Kamil- lenfluidextrakt enthaltenen Flavonoiden ermögliche. Darüber hinaus werde ein Fin- gerprintchromatogramm erstellt.

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Es sei auch zu berücksichtigen, dass nach dem Arzneibuch der Einsatz unter- schiedlicher Kamillearten zulässig sei. Faktisch führe der Einsatz der vorgeschriebe- nen Leitsubstanz Bisabolol oder Levomenol jedoch dazu, dass nicht mehr alle Kamil- learten verwendet werden können, weil es auch Arten gebe, in denen entweder kaum Bisabolol oder kaum Levomenol vorkomme.

13

Mit Apigenin-7-Glucosid werde die Gehaltsbestimmung anhand eines Stoffes vorgenommen, der für die beanspruchten Anwendungsgebiete von besonderer Be- deutung sei. Die Kamillenölkomponente sei demgegenüber im Hinblick auf die Wirk- samkeit des Arzneimittels zu vernachlässigen.

14

Die Beteiligten haben den Rechtsstreit am 29. April 2005 im Hinblick auf die Fristen zur Umsetzung der Auflagen, am 15. Mai 2006 im Hinblick auf die Auflage A.20, am 6. Juni 2006 im Hinblick auf die Auflagen A.14, A.15, A.17 und A.18 und am 24. November 2006 im Hinblick auf die Auflage A.13 übereinstimmend für erledigt erklärt. Am 4. Dezember 2006 hat das Gericht das Verfahren betreffend die Auflage A.9 abgetrennt und unter dem neuen Aktenzeichen 7 K 5147/06 fortgeführt.

15

Die Klägerin beantragt nunmehr sinngemäß,

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im Bescheid vom 30. Oktober 2003 die Auflage A.25 aufzuheben.

17

Die Beklagte beantragt,

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die Klage abzuweisen.

19

Sie führt in Ergänzung zur Bescheidbegründung aus, dass die Arzneibuchmonographie „Kamillenfluidextrakt" (Ph.Eur. 4.05) einen Mindestgehalt von 0,3 % blauen, ätherischen Öls vorschreibe. Nur bei ausreichendem Gehalt des ätherischen Öls sei die Wirksamkeit gewährleistet. Der Einsatz einer der genannten Leitsubstanzen sei erforderlich, weil die einfacheren Methoden der Wasserdampfdestillation und der Gravimetrie nicht speziell den Ölanteil des Kamillenfluidextrakts bestimmen könnten, weil in dem Fertigarzneimittel andere arzneilich wirksame Bestandteile enthalten seien, die ebenfalls ätherische Ölkomponenten enthielten. Auch die von der Klägerin verwandte Methode könne dies nicht gewährleisten, weil sie nur wasserlösliche, nicht aber ölhaltige Stoffe erfasse.

20

Hinsichtlich der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsakten der Beklagten Bezug genommen.

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Entscheidungsgründe:

22

Die Kammer konnte im Einverständnis mit den Beteiligten ohne mündliche Verhandlung entscheiden, § 101 Abs. 2 VwGO.

23

Soweit die Beteiligten den Rechtsstreit in der Hauptsache für erledigt erklärt haben, war das Verfahren entsprechend § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen.

24

Die gegen die Auflage A.25 gerichtete, zulässige Anfechtungsklage ist unbegründet. Der angefochtene Bescheid ist insoweit rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO.

25

Die angefochtene Auflage findet ihre Rechtsgrundlage in § 105 Abs. 5a Satz 2 des Arzneimittelgesetzes (AMG). Danach können Auflagen auch die Gewährleistung von Anforderungen an die Qualität eines Arzneimittels zum Inhalt haben, es sei denn, dass wegen gravierender Mängel die Zulassung zu versagen ist.

26

Das klägerische Arzneimittel weist in diesem Sinne nicht eine nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln angemessene Qualität auf. Gemäß § 55 Abs. 1 Satz 1 AMG ist eine Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Qualität und Prüfung von Arzneimitteln u. a. im Arzneibuch enthalten. Darüber hinaus können sich entsprechende Erkenntnisse aus gemeinschaftsrechtlichen Leitlinien ergeben. Diese genießen zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung. Sie spiegeln aber wieder, was auf europäischer Ebene dem gegenwärtigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entspricht.

27

Vgl. Oberverwaltungsgericht Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 -.

28

Das klägerische Arzneimittel genügt nicht den sich aus dem Europäischen Arzneibuch in Verbindung mit der Leitlinie CPMP/QWP/2819/00 Rev 1 ergebenden Anforderungen an die Stabilität von Arzneimitteln. Wegen der zum Teil großen Anzahl von Inhaltstoffen in pflanzlichen Arzneimitteln wird im Rahmen der Stabilitätsprüfungen ein Stabilitätsnachweis, der jeden einzelnen Inhaltsstoff erfasst, nicht verlangt. Die bereits zitierte Leitlinie CPMP/QWP/2819/00 Rev.1, die in den hier relevanten Passagen mit ihrer Vorfassung CPMP/QWP/2819/00 vom 26. Juli 2001 übereinstimmt, führt unter Punkt 7 (Kontrollprüfungen am pflanzlichen Arzneimittel) vielmehr aus, dass bei pflanzlichen Stoffen oder pflanzlichen Zubereitungen mit bekannten wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffen diese spezifiziert und quantita- tiv bestimmt werden müssen. Demgegenüber soll in Fällen, in denen die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe nicht bekannt sind - um einen solchen handelt es sich nach dem übereinstimmenden Vortrag der Beteiligten bei dem Kamillenfluidextrakt - die Spezifikation die Verwendung von Leitsubstanzen beinhalten. Eine Begrenzung auf eine einzige Leitsubstanz, wie sie die Klägerin anführt, ist weder der Leitlinie noch der ebenfalls von der Klägerin zitierten Extrakt- Monographie des Europäischen Arzneibuchs (Ph.Eur. 4.03) zu entnehmen.

29

Welche und wie viele Leitsubstanzen zu verwenden sind, lässt die Leitlinie an dieser Stelle offen. Im Hinblick auf die Stabilität von Arzneimitteln schreibt die Leitlinie unter Punkt 8 vor, dass neben der Stabilität der wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe auch die Stabilität sonstiger Inhaltsstoffe soweit wie möglich gezeigt werden solle. Ohne abschließend beurteilen zu müssen, welchen Umfang diese erweiterte Stabilitätsprüfung einzunehmen hat, steht zur Überzeugung der Kammer jedenfalls fest, dass solche Stoffe, die nach wissenschaftlichem Erkenntnisstand einen wesentlichen, im Sprachgebrauch der Beklagten „wertmitbestimmenden" Bestandteil bilden, zu erfassen sind. Das trifft vorliegend auf das in der Kamille enthaltene ätherische Öl zu. Der besondere Wert des ätherischen Öls der Kamille im Kamillenfluidextrakt ergibt sich insoweit mehrfach aus dem Europäischen Arzneibuch. Die Monographie „Kamillenfluidextrakt" (Ph. Eur. 4.05) nennt in der Definition des Kamillenfluidextrakts einzig das enthaltene blaue, ätherische Öl als Bestandteil mit Mindestmenge. Die Monographie „Kamillenblüten" (Ph.Eur. 4.06) nennt als Gehalt neben dem blauen, ätherischen Öl das Gesamt-Apigenin-7- Glucosid und betont somit die Bedeutung dieser beiden Komponenten. In ähnlicher Weise nennt auch die Monographie „Matricariae flos" (Kamillenblüten) der Kommission E (BAnz. vom 5. Dezember 1984) als Bestandteile das ätherische Öl sowie die Flavonoide.

30

Es ist auch nichts dafür ersichtlich, dass die Gehaltsbestimmung des Anteils an ätherischem Öl eine übertriebene Förmelei darstellt, etwa weil die Stabilität auch dieses Inhaltsstoffs durch die Stabilität der von der Klägerin anhand der Leitsubstanz Apigenin-7-Glucosid untersuchten Flavonoide indiziert würde. Das Gegenteil ist der Fall. Der Anteil ätherischen Öls stellt sich nach dem unwidersprochenen Vortrag der Beklagten als besonders instabil dar und wird mangels Wasserlöslichkeit des Öls nicht von den klägerischen Untersuchungsmethoden erfasst.

31

Die in der angefochtenen Auflage exemplarisch genannten Leitsubstanzen Bisabolol und Levomenol sind auch zur Gehaltsbestimmung geeignet. Richtig ist zwar der klägerische Einwand, dass nicht jede einzelne dieser Substanzen für jede an sich zulässige Kamilleart geeignet ist, weil bestimmte Kamillearten kaum Bisabolol oder kaum Levomenol enthalten. Unstreitig ist aber für jede Kamilleart entweder die eine oder die andere Leitsubstanz zur Durchführung der Stabilitätsprüfung geeignet. Soweit die Klägerin verschiedene Kamillearten flexibel einsetzen möchte, wird sie auch die Leitsubstanzen flexibel einzusetzen haben, was nach dem Auflagentext nicht unzulässig ist und aus Sicht des Gerichts nicht unverhältnismäßig erscheint.

32

Schließlich entspricht die in der Auflage vorgeschriebene Gehaltsspanne von +/- 5 % dem Regelfall der genannten Leitlinie. Für pflanzliche Zubereitungen, bei denen die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe nicht bekannt sind, kann zwar auch eine Gehaltsspanne von +/- 10 % zulässig sein. Das setzte nach dem Wortlaut der Leitlinie jedoch eine entsprechende Begründung des Antragstellers voraus, die vorliegend nicht erfolgt ist.

33

Die Kostenentscheidung folgt im Hinblick auf die Auflage A.25 aus § 154 Abs. 1 VwGO. Im Übrigen entspricht es billigem Ermessen im Sinne von § 161 Abs. 2 VwGO die Kosten im tenorierten Umfang zu verteilen, weil die Beklagte im Hinblick auf die Fristenregelung und die Auflage A.13 dem klägerischen Anliegen vollständig und im Hinblick auf die Auflagen A.17 und A.18 teilweise nachgekommen ist. Im Hinblick auf die übrigen streitgegenständlichen Auflagen entspricht die getroffene Einigung inhaltlich weitgehend den angefochtenen Auflagen, sodass die Klägerin die Kosten insoweit zu tragen hat.

34

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO sowie den §§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.