Verwaltungsgericht Köln, 7 K 4160/04

Tatbestand: Die Rechtsvorgängerin der Klägerin zeigte das streitgegenständliche Arzneimittel am 30. Juni 1978 gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen Thymianöl, 15,0 g und Thymianextrakt wässeriger Auszug 1:1, 10,0 g, und den Anwendungsge- bieten unterstützende Therapie bei Erkrankungen der Atemwege, Bronchitis, Schnupfen" beim Bundesgesundheitsamt (BGA) an.

Am 19. Dezember 1986 wurden der Antrag auf Verlängerung der Zulassung und am 31. August 1990 der sog. Langantrag mit jeweils unveränderten Angaben zu den arzneilich wirksamen Bestandteilen und den Anwendungsgebieten gestellt. Der mit dem Langantrag eingereichte Textentwurf sah in der Rubrik Nebenwirkungen die Formulierung keine Angaben" vor.

Mit Änderungsanzeige vom 1. Oktober 1992 wurde der Übergang der Zulassung auf die seinerzeit als U1. GmbH bezeichnete Klägerin angezeigt.

Mit Änderungsanzeige vom 30. Oktober 1992 wurde die Eliminierung des arznei- lich wirksamen Bestandteils Thymianextrakt und die Reduzierung des arzneilich wirksamen Bestandteils Thymianöl auf 11,0 g angezeigt.

Mit Änderungsanzeige vom 25. Januar 1993 wurde der arzneilich wirksame Be- standteil Thymianöl auf 5,0 g reduziert.

Am 23. Februar 1993 wurden der Änderungsanzeige vom 25. Januar 1993 entsprechende Unterlagen erneut eingereicht.

Am 18. Dezember 2000 reichte die Klägerin die Unterlagen nach der 10. AMG- Novelle ein. In den vorgelegten Textentwürfen war unter der Überschrift Nebenwir- kungen die Formulierung Es sind bisher keine Nebenwirkungen bekannt" aufgeführt.

In der internen medizinischen Stellungnahme der Beklagten vom 30. Oktober 2003 wurde u. a. ausgeführt, dass zu Monopräparaten mit Thymiankraut bzw. Thymianöl in verschiedenen Darreichungsformen insgesamt neun Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) vorlägen. In acht Fällen werde ein Kausalzusammenhang für gegeben gehalten. Die Meldungen bezögen sich auf Überempfindlichkeitsreaktionen wie Dyspnoe, Exantheme, Urtikaria, Larynxödem, Quincke-Ödem sowie in fünf Fällen auf Magenbeschwerden wie Krämpfe, Übelkeit und Erbrechen. Mit Bescheid vom 28. April 2004 erteilte die Beklagte der Klägerin die Zulassung für das streitgegenständliche Arzneimittel U. . Als Anwen- dungsgebiete wurden angegeben zur unterstützenden Behandlung bei Erkältungs- krankheiten der Atemwege". Die Zulassung wurde unter Auflagen erteilt. Unter ande- rem war folgende Auflage enthalten:

A.20 Im Abschnitt Nebenwirkungen" sind diese wie folgt zu formulieren: Welche Nebenwirkungen können bei Anwendung von /.../ auftreten? Sehr selten können Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B. Luftnot, Haut- ausschläge, Nesselsucht sowie Schwellungen in Gesicht, Mund und/oder Ra- chenraum auftreten. Sehr selten kann es auch zu Magenbeschwerden wie Übelkeit und Erbrechen kommen. Wenn Sie Nebenwirkungen beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte ihrem Arzt oder Apotheker mit. Welche Gegenmaßnahmen sind bei Auftreten von Nebenwirkungen zu ergrei- fen? Bei Auftreten von Nebenwirkungen sollte das Präparat nicht mehr angewendet und ein Arzt aufgesucht werden. Dieser kann über den Schweregrad und ge- gebenenfalls erforderliche weitere Maßnahmen entscheiden. Bei den ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion darf /.../ nicht nochmals angewendet werden."

Begründung: Die aufzunehmenden Nebenwirkungen entsprechen dem neuesten Erkennt- nisstand und sind inzwischen durch Meldungen zu vergleichbaren Präparaten belegt. Nach § 11 Abs. 1 Nr. 13 AMG sind bei Angaben von Nebenwirkun- gen" auch die erforderlichen Gegenmaßnahmen aufzuführen. Die Änderung in dem Satz Wenn Sie Nebenwirkungen beobachten..." erfolgt aus redaktionel- len Gründen. Alle Auflagen sollen darüber hinaus die Vereinheitlichung der Packungsbeilagen für diesen Anwendungsbereich gemäß § 28 Abs. 2 Nr. 3 AMG gewährleisten."

Die Klägerin hat am 7. Juni 2004 Klage erhoben, mit der sie sich zunächst gegen die Auflagen A.5, A.14, A.15, A.17 und A.20 gewendet hat. Zur Begründung trägt sie im Hinblick auf die Auflage A.20 vor, dass in der Monographie der Kommission B 8 zu Thymianbädern zu Nebenwirkungen ausgeführt werde, dass keine bekannt seien. Ein Entwurf sogenannter Core-Data zu Thymian, welcher von der Europäischen Arzneimittelbehörde EMEA im Jahre 2004 erstellt worden sei, sehe Nebenwirkungen, welche in etwa denjenigen entsprechen, welche die Beklagte in Auflage A.20 von der Klägerin verlange, nur bei der oralen Anwendung von Thymianpräparaten vor. Eine ESCOP-Monographie aus dem Jahr 2004, welche den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand darstelle, sehe Nebenwirkungen allenfalls im Hinblick auf Überempfindlichkeitsreaktionen vor. Die bekannten Nebenwirkungen, auf welche sich die Beklagte beziehe, seien auf die systemische Anwendung des Thymian bzw. auf den Kontakt mit dem Arzneimittel bei der Einnahme zur systemischen Anwen- dung (Mund-/Rachenschleimhaut) zurückzuführen. Eine entsprechende Reaktion bei der Badeanwendung bestehe nicht. Bei den fünf mit dem Arzneimittel Penaten Baby Erkältungsbad vorgelegten UAW-Meldungen falle auf, dass diese sämtlich aus dem Jahr 1997 stammten und dass die fünf UAW-Meldungen auch lediglich bei einem einzigen Präparat aufgetreten seien; von anderen Thymianpräparaten lägen offenbar keine UAW-Meldungen vor. Das nähre den Verdacht, dass die fünf Meldungen nicht auf den Bestandteil Thymian zurückzuführen seien. Im Übrigen seien die fünf UAW- Meldungen auch nicht ausreichend aussagekräftig, um eine entsprechende Nebenwirkungsanzeige rechtfertigen zu können. So sei in einem Fall bei der oralen Einnahme des Penaten Baby Erkältungsbades nicht einmal eine unerwünschte Arzneimittelwirkung von der behandelnden Ärztin beobachtet worden. Dies sei umso beachtlicher, als es sich bei der akzidentiellen oralen Einnahme um eine Einnahme außerhalb des bestimmungsgemäßen Gebrauchs gehandelt habe. Bei den anderen Fällen handele es sich um solche, bei denen die betroffenen Patienten jeweils Begleiterkrankungen wie Allergien, Unverträglichkeiten oder Neurodermitis auf- wiesen. Die Kausalität der unerwünschten Wirkungen durch das Thymianöl sei daher nicht belegt.

Mit Bescheid vom 23. März 2005 hat die Beklagte den streitgegenständlichen Bescheid im Hinblick auf die Auflagen A.5, A.14 und A.17 abgeändert. Daraufhin haben die Beteiligten übereinstimmend das Verfahren in der Hauptsache für erledigt erklärt. Am 8. November 2006 haben die Beteiligten das Verfahren nach einer textlichen Einigung auch im Hinblick auf die Auflage A.15 in der Hauptsache für erledigt erklärt.

Die Klägerin beantragt,

im Bescheid der Beklagten vom 28. April 2004 die Auflage A.20 insoweit aufzuheben, als diese die Formulierungen

Sehr selten können Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B. Luftnot, Hautausschläge, Nesselsucht sowie Schwellungen in Gesicht, Mund und/oder Rachenraum auftreten. Sehr selten kann es auch zu Magenbeschwerden wie Übelkeit und Erbrechen kommen."

enthält.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie trägt zu Begründung vor, dass im Hinblick auf die Auflage A.20 zu beachten sei, dass die UAW-Meldungen nicht nur die orale Anwendung beträfen. Es sei zudem zu berücksichtigen, dass die verwendete Formulierung lediglich die Überempfindlichkeitsreaktionen, welche die Klägerin ihrerseits bereits zugestanden habe, konkretisiere. Dabei sei zu beachten, dass Thymian über die Haut resorbiert und bei der Badeanwendung zudem inhaliert werde, so dass die Nebenwirkungen, welche mit solchen Zubereitungen, die oral eingenommen werden, erzielt würden, auch auf andere Präparate, wie das von der Klägerin vertretene, übertragbar sei- en.

Auf Nachfrage des Gerichts hat die Beklagte angegeben, dass neben den genannten UAW-Meldungen keine wissenschaftlichen Erkenntnisse über schädliche Wirkungen von Thymianpräparaten bestünden.

Hinsichtlich der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten.

Entscheidungsgründe:

Soweit die Beteiligten den Rechtsstreit in der Hauptsache für erledigt erklärt haben, ist das Verfahren entsprechend § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen.

Die im Übrigen auf die teilweise Aufhebung der im Zulassungsbescheid der Beklagten vom 28. April 2004 enthaltenen Auflage A.20 gerichtete zulässige Anfechtungsklage (§ 42 Abs. 1 1. Var. VwGO) ist begründet.

Die Auflage A.20 ist im tenorierten Umfang rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Mit dem angefochtenen Teil der Auflage wird der Klägerin aufgegeben, eine bestimmte Angabe zu den Nebenwirkungen des Arzneimittels in die Packungsbeilage aufzunehmen. Die Voraussetzungen der einzig hierfür in Betracht kommenden Ermächtigungsgrundlage, §§ 105 Abs. 5a Satz 1 und 2, 28 Abs. 2 Nr. 2 Halbsatz 1 AMG in Verbindung mit § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 13 Halbsatz 1 AMG, sind nicht erfüllt.

Gemäß den §§ 105 Abs. 5a Satz 1 und 2, 28 Abs. 2 Nr. 2 Halbsatz 1 AMG können Auflagen im Nachzulassungsverfahren angeordnet werden, um sicherzustellen, dass die Packungsbeilage den Vorschriften des § 11 AMG entspricht. § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 13 Halbsatz 1 AMG sieht vor, dass in der Packungsbeilage die Nebenwirkungen eines Arzneimittels anzugeben sind. Nebenwirkungen sind gemäß § 4 Abs. 13 Satz 1 AMG die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftretenden schädlichen unbeabsichtigten Reaktionen.

Es ist für das Gericht nicht erkennbar, dass es sich bei Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B. Luftnot, Hautausschläge, Nesselsucht so- wie Schwellungen in Gesicht, Mund und/oder Rachenraum bzw. bei Magenbeschwerden wie Übelkeit und Erbrechen um derartige Nebenwirkungen des streitgegenständlichen Arzneimittels handelt. Das dem Gericht vorliegende Erkenntnismaterial, namentlich die Thymianmonographie der Kommission E (BAnz. vom 5. Dezember 1984), die Monographie für Thymian-Bäder der Kommission B8 (BAnz. vom 26. Juni 1990), die sog. Core-Data zu Thymian in der Entwurfsfassung der EMEA vom 3. März 2004, die ESCOP-Monographie zu Thymian aus dem Jahre 2004 sowie die neun von der Beklagten vorgelegten UAW-Meldungen lassen den Schluss nicht zu, dass die genannten Nebenwirkungen bei bestimmungsgemäßem Gebrauch des Arzneimittels auftreten.

Dabei ist zunächst festzuhalten, dass keinerlei Nebenwirkungsmeldungen bestehen, die das konkrete Arzneimittel betreffen. Sodann lässt auch das genannte Erkenntnismaterial nicht den Schluss zu, dass anderweitige Erkenntnisse auf das klägerische Arzneimittel übertragbar sind.

Beide Monographien, welche von den beim BfArM angesiedelten Kommissionen (E und B 8) erstellt worden sind, benennen keine Nebenwirkungen. Die Angaben lauten hierzu keine bekannt" bzw. bisher keine bekannt".

Hingegen führt der Entwurf der sog. Core-Data, welcher von der EMEA erstellt worden ist, Nebenwirkungen auf, die weitgehend dem Inhalt der streitgegenständlichen Auflage entsprechen. Dabei ist allerdings zu berücksichtigen, dass diese Core-Data als Art der Anwendung ausschließlich die orale Einnahme der Droge bzw. ihrer Extraktzubereitungen beschreibt. Das Gericht muss sich nicht mit der Frage befassen, welche Bedeutung der von der EMEA erstellten sog. Core-Data beizumessen ist, solange sie sich im Entwurfsstadium befindet. Denn jedenfalls ist eine Übertragbarkeit der hierin enthaltenen Erkenntnisse auf die von der Klägerin beanspruchte Badeanwendung im konkreten Fall nicht erkennbar. Es muss nach gegenwärtigem Erkenntnisstand als ungewiss gelten, auf welche pharmakologischen Vorgänge die beschriebenen Nebenwirkungen zurückzuführen sind. Die sog. Core- Data enthalten hierzu keine Angaben. Auch die Beklagte hat diese Erkenntnislücke nicht schließen können. Noch mit Schriftsatz vom 10. November 2006 hat sie betont, dass die Erkenntnisse der EMEA Core-Data zur oralen Anwendung deswegen auf thymianhaltige Badezusätze zu übertragen seien, weil bei der Badeanwendung wegen des lipophilen Charakters des Thymianöls von einer hohen Resorptionsrate auszugehen sei, sodass durchaus therapeutische Mengen des Thymianöls über die Haut in den Körper gelangten. Allerdings seien klinische Daten zur Penetration, Permeation und Resorption von Thymianbädern nicht bekannt. Sodann hat sie in der mündlichen Verhandlung vom 14. November 2006 hervorgehoben, dass sie deswegen von einer Übertragbarkeit der Erkenntnisse zur oralen Anwendung auf die Badeanwendung ausgehe, weil bei Thymianbädern die inhalative Wirkung gegenüber der dermalen Anwendung, also der Resorption durch die Haut, deutlich überwiege.

Diese unterschiedlichen Ansätze unterstreichen letztlich nur, dass wissenschaftliche Erkenntnisse zu den Nebenwirkungen einer Thymian- Badeanwendung schlicht fehlen. Das ist auch von der Beklagten auf Nachfrage des Gerichts mit Schriftsatz vom 18. Oktober 2006 ausdrücklich bestätigt worden. Die Übertragbarkeit möglicher Erkenntnisse zur oralen Anwendung kann allenfalls spekulativ erfolgen und ist somit vom Gericht nicht zu berücksichtigen.

Im Hinblick auf die in der ESCOP-Monographie beschriebenen Nebenwirkungen in Form von Überempfindlichkeitsreaktionen" bestehen schon deutliche Zweifel, ob eine derart pauschale Angabe inhaltlich überhaupt mit den konkreten Nebenwirkungen, welche in der angefochtenen Auflage beschrieben werden, übereinstimmt und ob folglich die beschriebene Auflage hierauf zumindest teilweise gestützt werden könnte. Jedenfalls ergibt sich auf dem Fundstellennachweis zu der genannten Monographie, dass die Nebenwirkungsangabe auf zwei Veröffentlichungen zurückzuführen ist, deren Ergebnisse zumindest dem Titel nach (die Beiträge liegen dem Gericht nicht vor) in gleicher Weise wie schon zur oralen Anwendung ausgeführt an der Übertragbarkeit der Erkenntnisse auf die Badeanwendung zweifeln lassen. So geht es in einem Beitrag um Kontaktdermatitis, ausgelöst durch die Übertragung von Thymianstaub durch die Luft auf die Haut (Spiewak et al., Occupational airborne contact dermatits caused by thyme dust. Contact Dermatitis 2001, S. 215) und in einem anderen um systemische Reaktionen, verursacht durch die Nahrungsaufnahme (Ingestion) von Oregano und Thymian (Benito et al., Labiatare allergy: systemic reactions due to ingestion of oregano and thyme. Ann Allergy Asthma Immunol 1996, S. 416). Dass sich dennoch aus dieser Monographie bzw. aus den ihr zugrunde liegenden Erkenntnisquellen Hinweise auf Nebenwirkungen von thymianhaltigen Badezusätzen ergeben, ist nicht ersichtlich und auch nicht von der Beklagten vorgetragen worden.

Schließlich enthalten auch die neun von der Beklagten vorgelegten UAW- Meldungen keine ausreichenden Hinweise auf Nebenwirkungen des streitgegenständlichen Arzneimittels. Vier dieser Meldungen sind schon aufgrund der zuvor angestellten Überlegungen nicht aussagekräftig, weil sie die orale bzw. rektale Anwendung betreffen.

Die übrigen fünf Meldungen beziehen sich hingegen auf einen thymianölhaltigen Badezusatz eines anderen Herstellers. Eine dieser Meldungen ist für das Verfahren ohne Bedeutung, weil sie die bestimmungswidrige orale Einnahme des Badezusatzes durch ein Kind betrifft, die jedoch symptomfrei verlief. Von den verbleibenden vier Meldungen beschreiben zwei Hautreaktionen und zwei Übelkeit und Erbrechen jeweils nach der Anwendung des Bades. Die weiteren in der angefochtenen Auflage enthaltenen Nebenwirkungen wie Atemnot und Schwellungen werden von den UAW-Meldungen nicht erfasst. Soweit sich aus diesen vier Meldungen ein Nebenwirkungspotential des betroffenen Arzneimittels für einen Teil der streitgegenständlichen Nebenwirkungen ergeben sollte, ist dieses nach dem dem Erkenntnisstand des Gerichts nicht auf das klägerische Arzneimittel übertragbar.

Zunächst bestehen deutliche Zweifel an der Vergleichbarkeit der Badezusätze. Während es sich bei dem klägerischen Arzneimittel um ein Ölbad handelt, sind die Nebenwirkungen bei einem Schaumbad mit einer anderen Zusammensetzung und Galenik aufgetreten. Auch ist das Schaumbad, welches Gegenstand der UAW- Meldungen war, um ca. 60 Prozent höher dosiert als das klägerische Arzneimittel. Das Gericht kann nicht ausschließen, dass dennoch eine Vergleichbarkeit der Badezusätze besteht. Angesichts der offensichtlich bestehenden unterschiede im Hinblick auf Galenik, Zusammensetzung und Dosierung hätte es allerdings der Beklagten oblegen aufzuzeigen, dass diese Unterschiede im Hinblick auf das Nebenwirkungspotential beider Badezusätze ohne Bedeutung sind. Das ist nicht geschehen.

Auffallend und ohne Erklärung bleibt auch die Tatsache, dass sämtliche der Behörde vorliegenden UAW-Meldungen zu thymianhaltigen Badezusätzen ein und denselben Badezusatz betreffen und ausschließlich aus dem Jahr 1997 stammen. Allein mit dem in der mündlichen Verhandlung erfolgten Hinweis auf eine französische Studie, wonach nur ca. fünf Prozent aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen auch tatsächlich gemeldet würden, lässt sich nach Auffassung des Gerichts bei der Vielzahl von Badeanwendungen und dem langen Zeitraum zumindest seit 1997 diese Auffälligkeit nicht erklären.

Abschließend ist darauf hinzuweisen, dass auch bei unterstellter Vergleichbarkeit der Arzneimittel die vier verbleibenden UAW-Meldungen keine ausreichende Hinweise auf Nebenwirkungen enthalten. In einem Fall nächtlichen Erbrechens (Nr. 98001579) bei einem neunjährigen Jungen lag als Grunderkrankung ein allergisches Asthma bronchiale sowie eine bekannte Unverträglichkeit ätherischer Öle vor. Selbst wenn hier eine Kausalität des Thymianöls bestanden haben sollte - der behandelnde Arzt sah die Ursache daneben im Baden an sich - sind diese Erkenntnisse wegen der Vorerkrankung des Patienten nicht verallgemeinerungsfähig. Im Hinblick auf die in der Auflage enthaltene Nebenwirkung Übelkeit und Erbrechen reduziert sich das Erkenntnismaterial damit auf eine einzige UAW-Meldung (Nr. 98001578) betreffend ein zweijähriges Mädchen, das mehrfach nach der Anwendung des Bades erbrochen hat. Angesichts des Alters des Mädchens und der Singularität des Falles kann nicht mit ausreichender Sicherheit geschlossen werden, dass es sich hierbei um grundsätzlich - wenn auch in sehr seltenen Fällen - auftretende schädliche unbeabsichtigte Reaktionen im Sinne des § 4 Abs. 13 Satz 2 AMG handelt.

Ähnliches gilt für die beschriebenen Hautreaktionen. Die zwei gemeldeten Fälle betreffen Hautrötungen bzw. -ausschläge nach der Anwendung des genannten Schaumbades. In einem Fall (Nr. 98001577) war ein einjähriges Mädchen, welches unter Neurodermitis litt, betroffen. Abgesehen von der Vorerkrankung spricht auch das Alter des Mädchens gegen eine Verallgemeinerungsfähigkeit des Falles, da das klägerische Arzneimittel eine Anwendung erst ab Vollendung des dritten Lebensjahres vorsieht. Auch bezüglich der Hautreaktionen verbleibt es damit bei einem einzigen Fall (Nr. 98001576), der - wie bereits zu Übelkeit und Erbrechen ausgeführt - keine ausreichende Grundlage für die Annahme bestehender Nebenwirkungen bildet.

Die Kostenentscheidung beruht auf den Vorschriften der §§ 154 Abs. 1, 161 Abs. 1 und 155 Abs. 1 Satz 3 VwGO. Dabei entsprach es billigem Ermessen im Sinne des § 161 Abs. 1 VwGO der Beklagten die vollständigen Kosten, welche für die erledigten Auflagen A.5 A.14 und A.17 anfallen, aufzuerlegen, weil sie dem klägerischen Begehren nachgekommen ist und damit das erledigende Ereignis herbeigeführt hat. Im Hinblick auf die Auflage A.15 ist die Erledigung durch beiderseitiges Nachgeben herbeigeführt worden, sodass eine gleichmäßige Kostenteilung billigem Ermessen entspräche. Da der dann auf die Klägerin entfallende Betrag im Verhältnis zu den Gesamtkosten jedoch als geringfügig anzusehen ist, fällt der Beklagten die vollständige Kostenlast gemäß § 155 Abs. 1 Satz 3 VwGO zu.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 2 VwGO i. V. m. § 709 Satz 1 und 2 ZPO.