1

Tatbestand: Im Juni 1978 zeigte die Fa. X. X1. das Arzneimittel U. in Dragees beim Bundesgesundheitsamt gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuord- nung des Arzneimittelrechts (AMNG) mit den Anwendungsgebieten Polyneuritiden und Neuralgien an. Als wirksame Bestandteile waren Vitamin B 1 100 mg, Vitamin B 6 200 mg und Vitamin B 12 0,2 mg je Stück angegeben. Mit Änderungsanzeige vom 20. April 1990 wurde die Änderung der Bezeichnung des Arzneimittels in N. O. , die Änderung der Darreichungsform in Filmtablette und die Reduzierung der Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils Pyrodoxin- hydrochlorid (Vitamin B 6) auf 100 mg pro Stück angezeigt. Am 26. April 1990 stellte die Klägerin für das Arzneimittel einen Antrag auf Verlänge- rung der Zulassung. Mit Änderungsanzeige vom 7. Juli 1993 zeigte die Klägerin den Wegfall des arznei- lich wirksamen Bestandteils Cyanocobalamin (Vitamin B 12) sowie eine Änderung der Bezeichnung in N. N O. an. Weiterhin wurden die Anwendungsgebiete nunmehr wie folgt bezeichnet: Neurologische Systemerkrankungen durch nachge- wiesenen Mangel der Vitamine B1 und B 6. Im Oktober 1993 stellte die Klägerin den sogenannten Langantrag. In diesem war als Dosierung 1-3mal täglich 1 Filmtablette angegeben. Am 22. Januar 2001 reichte die Klägerin die „Erklärung zum Einreichen der Unterla- gen gemäß 10. Änderungsgesetz zum AMG ein und beantragte eine Verlängerung der Zulassung unter Vorlage der Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG mit Bezug- nahme auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG. In der beigefügten Gebrauchsinformation sowie in der Fachinformation war die Dosie- rung für Erwachsene mit 3 x täglich eine Filmtablette angegeben. Mit Mängelschreiben vom 30. April 2003 übersandte das Bundesinstitut für Arznei- mittelwesen und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin eine pharmakologisch- toxikologische Stellungnahme. In dieser war unter anderem ausgeführt, die toxikolo- gischen Wirkprofile von Vitamin B 1 und B 6 seien unzureichend dargelegt. Die Do- sen lägen weit oberhalb der empfohlenen täglichen Zufuhr. Die potentiellen toxikolo- gischen Risiken bei wiederholter und chronischer Einnahme des Arzneimittels seien anhand verfügbarer Studienergebnisse, insbesondere unter neurotoxischen und re- produktionstoxikologischen Gesichtspunkten zu bewerten. Das pharmakologisch- toxikologische Gutachten sei entsprechend zu überarbeiten. Mit Mängelbeseiti- gungsschreiben vom 24. September 2003 legte die Klägerin unter anderem ein neu- es pharmakologisch-toxikologisches Sachverständigengutachten vor. Nach der inter- nen Stellungnahme zur Pharmakologie/Toxikologie vom 7. Januar 2004 wurden die gerügten Mängel zur Pharmakologie/Toxikologie als beseitigt angesehen.

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Die im Rahmen der Antragsprüfung (Phase 1) gefertigte interne medizinische Stellungnahme sah eine Änderung der von der Klägerin vorgesehenen Dosierung durch eine entsprechende Auflage vor. Ein Mängelschreiben erfolgte insoweit nicht.

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Durch Bescheid vom 12. Februar 2004 verlängerte das BfArM die Zulassung für das Arzneimittel N. N O. mit dem Anwendungsgebiet „Neurologische Systemerkrankungen durch nachgewiesenen Mangel der Vitamine B 1 und B 6". Der Bescheid enthielt unter anderem in den Auflagen M.2 und M.4 folgende Regelung: Der Text „Soweit nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene 3 x täglich 1 Filmtablette unzerkaut nach den Mahlzeit mit etwas Flüssigkeit ein" sei in der Gebrauchs- und der Fachinformation durch folgenden Text zu ersetzen: „Soweit nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene 1 x täglich eine Filmtablette N. N O. ein. Bei manifestem nachgewiesenem Mangel kann nach Rücksprache mit dem behandelndem Arzt die Dosis auf bis zu 3 x täglich eine Filmtablette erhöht werden." Zur Begründung dieser Regelung führte das BfArM unter Verweis auf drei Quellen aus, nach den ihr vorliegenden Unterlagen könne Pyrodoxinhydrochlorid bei langfristiger Einnahme bereits in Dosierungen ab 50 mg periphere sensorische Störungen hervorrufen. Die Umsetzung der Auflage werde in Übereinstimmung mit der Aufbereitungsmonographie gefordert. Der Bescheid enthielt weiterhin in der Auflage M.3 eine Änderung zur Art und Dauer der Anwendung sowie in der Auflage F.1.3 für den Fall, dass die Dosierung weiterhin auf der äußeren Umhüllung aufgeführt werden sollte, die Anordnung, die Dosierung entsprechend der Auflage M.2 anzugeben.

4

Mit ihrer am 10. März 2004 erhobenen Klage begehrt die Klägerin die Verpflichtung der Beklagten zur teilweisen Neubescheidung ihres Antrags unter Aufhebung der Auflagen M.2 und M.4 und F.1.3, soweit in diesen die beantragte Dosierung abgelehnt worden ist. Zur Begründung führen ihre Prozessbevollmächtigten im Wesentlichen aus: Die An- nahme der Beklagten, Dosierungen von 300 mg Vitamin B 6 bei der Therapie von B 1/ B 6 Mangelerkrankungen seien bei einer zeitlich begrenzten Einnahmedauer mit einem nicht vertretbaren Risiko von neuropatischen Nebenwirkungen verbunden, sei unrichtig. Neurotoxische Effekte von Vitamin B 6 zeigten eine strenge Abhängigkeit von Dosierung und Therapiedauer. Die von der Beklagten genannten Studien seien methodisch bedenklich und bezögen sich auf eine längerfristige Einnahme. Zahlrei- che andere Studien, in denen über nur geringe oder keine Nebenwirkungen berichtet werde, habe das BfArM nicht berücksichtigt. Im Übrigen werde das Neuropathierisiko durch die in der Gebrauchsinformation enthaltenen Hinweise weiter gesenkt. Dem- gegenüber könne sich die Beklagte nicht auf Quellen berufen, die allgemein von gro- ßen individuellen Unterschieden in der Empfindlichkeit gegenüber der neurotoxi- schen Wirkung von Vitaminen ausgingen. Aus wissenschaftlichen Veröffentlichungen ergebe sich vielmehr, dass keine Subgruppen bekannt seien, die gegenüber Vitamin B 6 ungewöhnlich empfindlich seien. Schließlich sei der Faktor, um den die therapeu- tische Vitamindosis den täglichen Bedarf überschreite, kein Indiz für das Über- oder Unterschreiten einer medizinisch sinnvollen Dosierung. Die von der Beklagten be- fürchteten Auswirkungen auf den Folsäurespiegel im Plasma seien nach den ge- nannten Quellen offensichtlich dosisunabhängig und daher irrelevant.

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Die Klägerin beantragt,

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die Auflagen M.2, M.4 sowie die Auflage F.1.3 des Bescheides über die Verlängerung der Zulassung gemäß § 105 AMG für N. N O. insoweit aufzuheben, als dort die Zulassungsverlängerung teilweise versagt wird, und die Beklagte zu verpflichten, insoweit über den Nachzulassungsantrag für N. N O. unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

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Die Beklagte beantragt,

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die Klage abzuweisen.

9

Zur Begründung führt sie im Wesentlichen ergänzend aus: Die von der Klägerin begehrte Dosierung sei zurückzuweisen, weil der begründete Verdacht bestehe, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen. Zwar könne im Grundsatz eine Dosis von 100 mg Vitamin B 6 täglich als unbedenklich angesehen werden, wenn die Einnahme nicht längerfristig erfolge; diese Dosis sei aber nicht sicher abzuleiten, da große individuelle Unterschiede in der Empfindlichkeit gegenüber der neurotoxischen Wirkung von Vitaminen existierten. Die Berücksichtigung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses spreche für die angeordnete Dosierung, weil der Bedarf an Vitamin B 6 unter 2 mg pro Tag liege. Es gebe keine Erkenntnisse dafür, dass zur Therapie eines Mangels an Vitamin B 6 eine Dosis erforderlich sei, die den täglichen Bedarf um mehr als den Faktor 50 übersteige. Der Tagesbedarf an Vitamin B 1 liege noch niedriger als der für Vitamin B 6.

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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte sowie die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

11

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

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Die Klage ist zulässig und begründet.

13

Die Klägerin hat zutreffend eine Teilbescheidungsklage erhoben, da die als Auflagen gemäß § 28 Abs. 2 AMG bezeichneten Anordnungen unter M.2, M.4 und F.1.3 aus der Sicht eines objektiven Empfängers des Nachzulassungsbescheides den Willen der Beklagten erkennen lassen, die beantragte Dosierung teilweise abzulehnen. Zwar ist eine Ablehnung nicht ausdrücklich erfolgt; außerdem beziehen sich die genannten Auflagen nach ihrem Wortlaut nur auf die Texte für die Gebrauchs- und Fachinformation sowie die äußere Umhüllung; ein objektiver Empfänger des Zulassungsbescheides kann aber jedenfalls dann, wenn, wie hier, im verfügenden Teil (S. 1 bis 3 des Bescheides) direkte oder indirekte Aussagen zur Dosierung fehlen, nicht davon ausgehen, dass abweichend vom vorgeschriebenen Inhalt der Informationstexte die beantragte Dosierung genehmigt ist. Vielmehr ist den Auflagen zu den Informationstexten konkludent der Wille der Zulassungsbehörde zu entnehmen, das Arzneimittel nur mit der in den Informationstexten vorgesehenen Dosierung zuzulassen, auch wenn ein entsprechender ausdrücklicher Ausspruch fehlt. Dies wird dadurch bestätigt, dass die Begründung der angefochtenen Auflagen M.2 , M.4 allein Erwägungen enthält, die materielle Zulassungsvoraussetzungen nach § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG in der Fassung der Bekanntmachung vom 11. Dezem- ber 1998 (AMG a.F.) betreffen.

14

Die Klage ist auch begründet. Soweit das BfArM mit den Auflagen M.2, M.4 und F.1.3 im Bescheid vom 12. Februar 2004 den Nachzulassungsantrag der Klägerin hinsichtlich der Dosierung teilweise abgelehnt hat, ist der Bescheid rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Da die Sache nicht spruchreif ist, hat die Klägerin einen Anspruch auf erneute Bescheidung unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts, soweit die von ihr beantragte Dosierung abgelehnt worden ist (§ 113 Abs. 5 VwGO). Die im gerichtlichen Verfahren auf § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG a.F. gestützte Teilablehnung ist rechtswidrig, weil das BfArM entgegen § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG nicht die zur Dosierung eingereichten Unterlagen beanstandet und der Klägerin die Gelegenheit gegeben hat, darzulegen und zu belegen, dass bei der von der Klägerin gewünschten Dosierung nicht der begründete Verdacht besteht, dass das Arz- neimittel schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Ein Mängelschreiben ist insoweit nicht ergangen, da sich das Mängelschreiben vom 30. April 2003 nur auf pharmakologisch-toxikologische Aspekte von Vitamin B 6, nicht aber auf mit der beantragten Dosierung möglicherweise verbundene schädliche Wirkungen und nicht auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis bezog. Ein Mängelschreiben ist nach § 105 Abs. 1 Satz 1 AMG erforderlich, wenn der gestellte Antrag zu beanstanden ist und der Mangel nicht durch Auflagen nach § 105 Abs. 5a Satz 1 und 2 AMG behoben werden kann. Gemäß § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG können Auflagen auch die Gewährleistung von Anforderungen an die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit zum Inhalt haben. Diese Vorschrift ermächtigt das BfArM, zur Behebung von Mängeln Auflagen zu machen, wenn die bestehenden Mängel nicht gravierend sind und daher bis zur Erfüllung der Auflagen toleriert werden können.

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Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelgesetz, § 105 AMG, Anm. 74 ff; Sander, Arzneimittelrecht, § 105 AMG, Anm. 17.

16

Zu einer teilweisen Ablehnung eines Antrags ermächtigt § 105 Abs. 5a AMG das BfArM aber nicht. Da der nach Ansicht des BfArM in Bezug auf den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG a.F. ein gravierender Mangel bestand, war grundsätzlich das Verfahren nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG durchzuführen, denn eine Ablehnung oder Teilablehnung ohne Mängelschreiben sieht der Wortlaut des § 105 Abs. 5 AMG nicht vor. Ob abweichend vom Wortlaut des § 105 Abs. 5 AMG ein Mängelschreiben dann entbehrlich ist, wenn auszuschließen ist, dass den Beanstandungen im Rahmen des höchstens einzuräumenden Zeitraums von 12 Monaten abgeholfen werden kann, kann dahinstehen. Da die Beklagte für eine solche Ausnahme jedenfalls darlegungs- und beweispflichtig ist, müsste das BfArM - bei einem bibliographischen Antrag nach § 22 Abs. 3 AMG - im Einzelnen ausführen, dass nach genauer Auswertung der weltweit vorhandenen Literatur die Voraussetzungen des § 25 Abs. 2 Nr. 5 a.F. AMG nur für die von ihr als genehmigungsfähig angesehene Dosierung gegeben sind und dies entsprechend belegen. Diese Anforderungen sind nicht erfüllt. Vielmehr hat sich die Beklagte im angefochtenen Bescheid und im gerichtlichen Verfahren nur auf einige dem BfArM vorliegende Quellen berufen, die ihren Standpunkt stützen sollen. Eine umfassende Auswertung aller Quellen ist weder vorgetragen noch ersichtlich. So hat sich die Beklagte z.B. nicht mit der von der Klägerin mit Schriftsatz vom 6. Dezember 2004 vorgelegten Stellungnahme des Scientific Committee on Food vom 28. November 2000 zu Vitamin B 6 auseinander gesetzt. Der Verstoß des BfArM gegen § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG ist auch nicht nach § 46 des Verwaltungsverfahrensgesetzes (VwVfG) unbeachtlich. Gemäß § 46 VwVfG kann die Anfechtung eines Verwaltungsaktes nicht allein deshalb beansprucht werden, weil er unter Verletzung der Vorschriften über das Verfahren zustande gekommen ist, wenn offensichtlich ist, dass die Verletzung die Entscheidung in der Sache nicht beeinflusst hat. Es kann dahinstehen, ob diese Vorschrift nur auf Anfechtungsklagen oder auch auf Bescheidungsklagen Anwendung findet.

17

Vgl. zum Anwendungsbereich des § 46 VwVfG Kopp/Ramsauer, Verwaltungsverfahrensgesetz, 9. Aufl., § 46, Rdnr. 44; Knack, Verwaltungsverfahrensgesetz, 5. Aufl., § 46, Anm. 2.4 .

18

Aus den oben dargelegten Gründen ist nämlich nicht offensichtlich, dass der Verstoß gegen § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Entscheidung in der Sache nicht beeinflusst hat.

19

Die Sache ist wegen des fehlenden Beanstandungsverfahrens und der sich daraus ergebenden ungenügenden Sachaufklärung im Sinne des § 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 VwGO nicht spruchreif. Das Verwaltungsgericht ist auch nicht verpflichtet, die Sache spruchreif zu machen. Dies folgt bereits daraus, dass aufgrund der Komplexität der mit der Dosierung einer Kombination von B 1 und B 6 verbunden Fragen dem Gericht keine ausreichenden Mittel für die Aufklärung der Entscheidungsgrundlagen zur Verfügung stehen.

20

Vgl. Kopp/Schenke, Verwaltungsgerichtsordnung, 14. Auflage, § 113 Rdnr. 198 f.; Redeker/von Oertzen, Verwaltungsgerichtsordnung, 12. Aufl., § 113 Rdnr. 39, jeweils mit weiteren Nachweisen.

21

Hinzu kommt, dass es gerade Sinn und Zweck des Beanstandungsverfahrens nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG ist, die Sachaufklärung im Verwaltungsverfahren zu konzentrieren und das Gerichtsverfahren von dieser Aufgabe zu entlasten, damit das Nachzulassungsverfahren insgesamt zu beschleunigt durchgeführt werden kann.

22

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.

23

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit ergibt sich aus § 167 VwGO, § 708 Nr. 11, 711 ZPO.