Verwaltungsgericht Köln, 7 K 1408/04

Tatbestand: Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung des klägerischen Arzneimittels O. .

Die Rechtsvorgängerin der Klägerin zeigte das streitgegenständliche Arzneimittel gegenüber dem Bundesgesundheitsamt (BGA) nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) am 14. April 1978 an. Als Anwendungsgebiete wurden verschiedene Formen von Verdauungsbeschwerden beschrieben. Insgesamt wurden sechs wirksame Bestandteile nach Art und Menge angegeben, darunter Sennae folium pulv., 0,500 g, sowie Sennae fructus angustifoli- ae pulv., 0,500 g.

Am 13. November 1989 stellte die Rechtsvorgängerin der Klägerin den Antrag auf Verlängerung der Zulassung eines Arzneimittels nach Art. 3 § 7 AMNG.

Am 25. Juni 1990 stellte die Rechtsvorgängerin der Klägerin den sog. Langan- trag. Die Dauer der Haltbarkeit wurde in der beigefügten Fachinformation mit acht Monaten angegeben, ein besonderer Lager- und Aufbewahrungshinweis war nicht enthalten.

Mit Änderungsanzeige vom 20. Dezember 1996 wurden die Anwendungsgebiete in zur kurzfristigen Anwendung bei Verstopfung (Obstipation)" geändert.

Mit Schreiben vom 31. Januar 1997 zeigte die Klägerin an, dass die bisherige Zulassungsinhaberin durch Fusion in der Klägerin aufgegangen sei.

Mit Schreiben vom 15. Dezember 2000 reichte die Klägerin die Unterlagen nach der 10. AMG-Novelle unter Bezugnahme auf die Vorschrift des § 105 Abs. 4a AMG ein. Die Haltbarkeit wurde mit acht Monaten angegeben; als Lager- und Aufbewah- rungshinweis wurde angegeben: Nicht über + 20 °C lagern!"

Mit Mängelschreiben vom 23. August 2002 übersandte die Beklagte der Klägerin u. a. die Stellungnahme zur pharmazeutischen Qualität und setzte eine Frist von zwölf Monaten zur Beseitigung der darin aufgeführten Beanstandungen.

In der Stellungnahme wurde u. a. Folgendes beanstandet:

Die Haltbarkeit des Fertigarzneimittels sei nicht belegt. Es seien Haltbarkeitsun- tersuchungen gemäß der Guideline CPMP/QWP/556/96 vorzulegen, woraus sich mindestens eine Stabilität über 6 Monate ergeben müsse. Nach derzeitiger Datenla- ge sei bei 20 ° C und 60 % Luftfeuchtigkeit der Gehalt der Hydroxyanthracen- Glykoside auf 25,6 mg (= 85, 3 %) des Ausgangswertes abgesunken. Es sei weiter zu beanstanden, dass in der Laufzeitspezifikation des Fertigproduktes der Gehalt der Hydroxyanthracen-Glykoside mit + 10 %/- 20 % spezifiziert sei. Entsprechend der bereits genannten Guidelines sei jedoch eine Spezifikation von +/- 5 % festzuset- zen.

Am 26. August 2003 übersandte die Klägerin ihre Antwort zu dem Mängelschrei- ben. Ebenso legte sie neue Unterlagen zur pharmazeutischen Qualität vor.

Sie führte aus, dass die Haltbarkeit der optimierten Rezeptur des Fertigarzneimit- tels bereits bis zum sechsten Monat in einer neuen Langzeitstabilitätsstudie geprüft worden sei. Es seien drei Produktionschargen untersucht worden. Die Laufzeitspezi- fikationen würden grundsätzlich überarbeitet und durch HPLC-Bestimmungen der Sennoside A und B erweitert.

Auch sei die Spezifikation des Gehaltes der Hydroxyanthracenderivate mit 90 bis 105 % des normierten Gehalts (30 mg Hydroxyanthracenderivate) neu gefasst wor- den.

Mit Bescheid vom 23. Januar 2004 versagte die Beklagte die Verlängerung der Zulassung. Zur Begründung wurde ausgeführt, dass die Haltbarkeit des Fertigpro- duktes nicht belegt sei. Die vorgelegten Unterlagen zeigten, dass die Haltbarkeit in der im Rahmen der Mängelantwort geänderten Zusammensetzung über einen Zeit- raum von sechs Monaten gemäß der einschlägigen Guidelines der EMEA nicht ge- währleistet sei. Die Spezifikation für den Gehalt der arzneilich wirksamen Bestandtei- le des Fertigproduktes sei auf 95-105 % vom chargenspezifischen Ausgangswert festzulegen. Bei einer Lagerung des Fertigproduktes bei 2-8 °C würden für die Char- ge P0010 nach sechs Monaten mit 28,5 mg Hydroxyanthracenderivate, berechnet als Sennosid B unter Zugrundelegung des Startwerts von 30,5 mg mit 100 %, 93,44 % des Ausgangswertes analysiert. Für die Charge P0011 seien zum Zeitpunkt drei Monate ein Wert von 92,5 % des Ausgangswertes ermittelt worden.

Die Spezifikation mit Hydroxyanthracen-Glykosiden berechnet als Sennosid B von 90 bis 105 % des Startwertes entspreche nicht den Anforderungen der einschlägigen Leitlinien. Die Spezifikation sei auf 95 bis 105 % des chargenspezifischen Startwerts festzulegen.

Die Klägerin hat am 20. Februar 2004 Klage erhoben, die sich zunächst vollumfänglich gegen den Bescheid gerichtet hat.

Mit dem Klagebegründungsschriftsatz vom 28. Mai 2004 hat die Klägerin ausgeführt, dass sie per Änderungsanzeige die Lagerungsbedingungen geändert habe in: Nicht über 8 °C lagern!"

Zur Begründung der Klage trägt sie Folgendes vor: Sie habe die Spezifikation auf 90 bis 105 % gesetzt. Diese sei von der Beklagten ohne ausreichende rechtliche Grundlage auf 95 bis 105 % gekürzt worden, obwohl sie zuvor darauf verwiesen habe, dass in begründeten Fällen eine Spezifikation von 90 bis 110 % zulässig sei. Vorliegend sei infolge des Stufenplanverfahrens zu antranoid-(hydroxyanthracenderi- vat-) haltigen Pflanzengattungen (Bescheid vom 21. Juni 1996, Bundesanzeiger Nr. 123, S. 7581) die photometrische Methode zur Gehaltsbestimmung verwendet worden. Diese Methode berge aber von sich aus bereits eine systemimmanente Streuung der Werte von rund 3,5 %, so dass die Einhaltung einer Spezifikation von 95 bis 105 % kaum realisiert werden könne. Die photometrische Bestimmung von Hydroxyanthracen-Glykosiden sei zudem nicht als stabilitätsindizierend anzusehen. Deshalb sei die HPLC-Methode in die Laufzeitbestimmung aufgenommen worden. Im Übrigen sei darauf hinzuweisen, dass die Stabilitätsuntersuchungen unter mehreren Lagerungsbedingungen auch über den Abgabetermin beim BfArM hinaus fortgeführt worden seien. Die unterdessen über einen Zeitraum von zwölf Monaten Lagerungsdauer gewonnenen Daten zeigten eindeutig, dass das BfArM eine Fehlinterpretation vorgenommen habe. Im Lagerungsschema 2-8°C werde die Haltbarkeit in Echtzeit über zwölf Monate innerhalb der vom BfArM geforderten engen Grenzen von 95-105 % des Startwertes belegt. Die Werte ließen nach den einschlägigen Guidelines sogar eine Extrapolation auf 16 Monate Haltbarkeit zu.

Aus der überarbeiteten Guideline CPMP/QWP/2819/00 Rev 1 vom 30. März 2006, welche einen länger schon bestehenden wissenschaftlichen Erkenntnisstand schließlich umgesetzt habe, ergebe sich zudem eine aktualisierte Berechnungsmethode für die Stabilitätsprüfung. Danach sei die für die Haltbarkeitsbestimmung maßgebliche Vergleichsgröße, der 100 %-Wert, nicht mehr der chargenspezifische Freigabewert, sondern der deklarierte Wert. Unter Berücksichtigung dieser neuen Berechnungsmethode würden für die umstrittenen Chargen ein Gehalt von 95 % bzw. 94,7 % ermittelt, wobei der letzte Wert nach anerkannten Rundungsmethoden als innerhalb der Spezifikation von +/- 5 % anzuse- hen sei.

Die HPLC-Gehaltsbestimmung anhand der Sennoside A und B sei für die Stabilitätsprüfung auch als angemessen anzusehen. Eine Bestimmung der Hydroxyanthracen-Glykoside mittels der photometrischen Methode sei nur deswegen durchzuführen, weil der Stufenplanbescheid insoweit eine absolute Höchstmenge vorsehe. Die Stabilitätsprüfung könne hingegen nach den allgemeinen Regeln anhand der geeigneten Leitsubstanzen der Sennoside A und B durchgeführt werden.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 23. Januar 2004 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung begrenzt, auf eine Lagerung des Arzneimittels bei 2 bis 8 Grad Celsius, unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie führt ergänzend zu ihrer Bescheidbegründung aus, dass die Klägerin nicht die Spezifikation von +/- 5 % einhalte. Um im Rahmen der EMEA-Guideline eine Ausnahmeklausel im Hinblick auf die Spezifikation in Anspruch nehmen zu können, hätte die Klägerin darlegen müssen, dass das Präparat einen extern instabilen arzneilich wirksamen Bestandteil enthalte. Unabhängig von der Frage, ob die HPLC-Methode der photometrischen Methode vorzuziehen sei, bleibe zu beanstanden, dass der Auswertmodus bei der verwendeten HPLC-Methode so gewählt sei, dass nicht alle im Fertigarzneimittel vorliegenden Hydroxyanthracen-Glykoside erfasst würden, sondern nur die Sennoside A und B.

Hinsichtlich der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten.

Entscheidungsgründe:

Soweit die Klägerin die Klage mit Schriftsatz vom 28. Mai 2004 zurückgenommen hat, war das Verfahren einzustellen, § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO. Mit dem in diesem Schriftsatz enthaltenen Hinweis auf die Änderung der Lagerungsbedingungen hat die Klägerin die zunächst gegen den Versagungsbescheid in seiner Gesamtheit gerichtete Klage insoweit durch schlüssiges Verhalten zurückgenommen, als sie sich auf eine Lagerung des Arzneimittels über 8 Grad Celsius bezogen hat.

Im Übrigen ist die zulässige Verpflichtungsklage in der Form der Bescheidungsklage begründet. Der ablehnende Bescheid ist im tenorierten Umfang rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten; sie hat einen Anspruch auf Neubescheidung ihres Zulassungsverlängerungsantrags, § 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 VwGO.

Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist die Zulassung nach Absatz 1 dieser Vorschrift um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Die nach Auffassung der Beklagten vorliegenden Mängel in der pharmazeutischen Qualität des Arzneimittels (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG) rechtfertigen vorliegend keine Versagung der Zulassungsverlängerung. Denn unabhängig von der Frage, ob die pharmazeutische Qualität des streitgegenständlichen Arzneimittels tatsächlich als mangelbehaftet anzusehen ist, kann nach der gesetzlichen Regelung des § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG im Nachzulassungsverfahren - anders als im Neuzulassungsverfahren - eine Versagung nur dann auf einen Mangel in der pharmazeutischen Qualität gestützt werden, wenn der Mangel als gravierend anzusehen ist. Anderenfalls ist ihm mit einer geeigneten Auflage zu begegnen. Die genannte Regelung stellt die Verhängung von Auflagen zwar in das Ermessen der Behörde. Aus Gründen der Verhältnismäßigkeit wird aber immer von einer Zulassungsversagung abzusehen sein, wenn der Mangel nicht im Sinne des § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG als gravierend anzusehen ist und Gegenstand einer Auflage sein kann.

Das ist hier der Fall. Es spricht schon viel dafür, dass im Hinblick auf die von der Beklagten beanstandete Stabilität des Fertigarzneimittels kein Mangel besteht. Jedenfalls kann dieser nicht als gravierend angesehen werden.

Offen bleiben kann zunächst die Frage, ob die Anforderung der Beklagten nach einer Spezifikation von 95 bis 105 % anstatt der von der Klägerin beanspruchten Spezifikation von 90 bis 105 % gerechtfertigt ist. Auch ist vom Gericht nicht auf die Forderung der Beklagten einzugehen, dass neben der Gehaltsbestimmung der Sennoside A und B mittels der HPLC-Methode zur Bestimmung der Stabilität des Fertigarzneimittels auch eine Haltbarkeitsuntersuchung anhand der Gesamthydroxyanthracen-Glykoside mit Erfolg durchzuführen ist.

Vielmehr steht zur Überzeugung des Gerichts fest, dass auch bei Zugrundelegung der enger gefassten Spezifikation von 95 bis 105 % die von der Klägerin mittels photometrischer Methode ermittelten und mit der Mängelantwort vorgelegten Werte der Gesamthydroxyanthracen-Glykoside den Anforderungen an die Stabilität jedenfalls insoweit genügen, dass etwaige Mängel nicht gravierend sind.

Die Klägerin hat mit der Mängelantwort die Werte der Gesamtmenge von Hydroxyanthracen-Glykosiden, welche mittels der photometrischen Methode ermittelt wurden, vorgelegt. Diese Werte wurden anhand von drei Chargen über einen Zeitraum von sechs Monaten zu den Zeitpunkten erster, dritter, fünfter und sechster Monat ermittelt. Von diesen Werten lagen bei Zugrundelegung der von den Beteiligten seinerzeit übereinstimmend verwendeten Berechnungsmethode zwei Einzelwerte außerhalb der Spezifikation von 95 bis 105 %. Hierbei handelt es sich um den Sechs-Monats-Wert der Charge P0010, welcher mit 28,5 mg (93,44 %) bei einem Ausgangswert von 30,5 mg ermittelt wurde. Ebenso ist der Drei-Monats-Wert der Charge P0011 betroffen, welcher mit 28,4 mg 92,5 % des Ausgangswertes (30,7 mg) entspricht. Diese Abweichungen von der Spezifikation sind allerdings vor dem Hintergrund einer anderen Berechnungsmethode, welche nicht den tatsächlichen Gehalt der Freigabe- spezifikation, sondern den deklarierten Wert als Ausgangswert ansieht, zu relativieren. Nach der Darlegung der Klägerin in der gutachterlichen Stellungnahme vom 13. November 2006 stellt diese andere Berechnungsmethode den neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisstand dar, wie er in der Leitlinie der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) CPMP/QWP/2819/00 Rev 1 vom 30. März 2006 Niederschlag gefunden hat. Diese Darlegung hat die Beklagte in der mündlichen Verhandlung bestätigt. Die Verwendung der neuen Berechnungsmethode ist auch nicht nach § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG ausgeschlossen; sie ist, da sie unwidersprochen den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand widerspiegelt, sogar angezeigt. Mit der Anwendung der anderen Berechnungsmethode werden keine neuen Unterlagen zur Mängelbeseitigung vorgelegt, was nach der genannten Vorschrift nicht möglich ist. Es werden vielmehr die rechtzeitig vorgelegten Unterlagen in einem neuen, dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entsprechendem Lichte betrachtet.

Nach den insoweit von der Klägerin ermittelten und von der Beklagten inhaltlich nicht angegriffenen Werten ist der Sechs-Monats-Wert der Charge P0010 mit 95,0 % und der Drei-Monats-Wert der Charge P0011 mit 94,7 % anzugeben. Der erstgenannte Wert liegt innerhalb, der zweitgenannte um 0,3 Prozentpunkte außerhalb der von der Beklagten geforderten Spezifikation.

Es kann offen bleiben, ob der Klägerin darin Recht zu geben ist, dass dieser Einzelwert nach anerkannten Rundungsregeln auf 95,0 % zu runden ist. Auch ansonsten ist der Wert nach Auffassung der Kammer nicht geeignet, eine unzureichende Stabilität anzuzeigen. Denn einerseits hat die Klägerin unwidersprochen ausgeführt, dass der photometrischen Methode eine Messungenauigkeit von ca. 3,5 % anhafte. Andererseits liegen die ebenfalls vorgelegten Fünf- und Sechs-Monats-Werte derselben Charge deutlich innerhalb der Spezifikation, was an der Präzision des abweichenden Werts zweifeln lässt. Denn sollte der nach unten abweichende Wert tatsächlich auf die mangelnde Stabilität des Fertigarzneimittels zurückzuführen sein, wäre kaum zu erwarten, dass der Gehalt zu den späteren Messzeitpunkten wieder ansteigt.

Ungeachtet dieser Frage ist nichts dafür ersichtlich, dass diese minimale Abweichung von dem Sollwert zu einem Stabilitätsmangel führen kann, der als gravierend anzusehen ist und dem folglich nicht in angemessener Weise mit einer Auflage, sondern einzig mit der Versagung der Zulassungsverlängerung begegnet werden kann.

Die Kostenentscheidung folgt aus den §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 1 Satz 3, Abs. 2 VwGO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf den §§ 167 Abs. 2 und 2 VwGO sowie 709 ZPO.