Verwaltungsgericht Köln, 24 K 8133/04

T a t b e s t a n d

Die Klägerin ist Inhaberin der arzneimittelrechtlichen Zulassung für das apothe- kenpflichtige Fertigarzneimittel H. in der Darreichungsform Mi- schung mit dem Anwendungsgebiet Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehören: Beschwerden bei Hirnge- fäßverkalkung wie Schwindel, Kopfschmerzen. ..." Die arzneilich wirksamen Bestand- teile sind (bezogen auf 10 ml):

Cocculus Dil. D5 5 ml H. Dil. D6 5 ml.

Mit Bescheid vom 22.10.2004 erteilte die Beklagte die Verlängerung der Zulas- sung (Nachzulassung) des Arzneimittels. Dem Bescheid waren zahlreiche Auflagen beigefügt.

Am 17.11.2004 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie sich gegen eine Viel- zahl der Auflagen wendet. Mit Beschluss der Kammer vom 27.06.2006 ist das Ver- fahren getrennt worden. Im vorliegenden Verfahren allein streitig ist die nachstehen- de Auflage:

A.2 Dosierung Hier ist zu formulieren: Soweit nicht anders verordnet: Bei akuten Zuständen alle halbe bis ganze Stunde, höchstens 6 mal täglich, je 5 Tropfen einnehmen. Eine über 1 Woche hinausgehende Anwendung sollte nur nach Rücksprache mit einem homöopathisch erfahrenen Arzt oder Heilpraktiker erfolgen. Bei chronischen Verlaufsformen 1-3 mal täglich je 5 Tropfen einnehmen; Bei Besserung der Beschwerden ist die Häufigkeit der Anwendung zu reduzie- ren,"

Begründung: Die Formulierung entspricht der von der Kommission D auf der 18. Sitzung der Kommission D am 12.06.2002 verabschiedeten und auf der 20. Sitzung der Kommission D am 25.06.2003 überarbeiteten Dosierungsangabe für homöo- pathische Arzneimittel für die keine präparatespezifischen Untersuchungen zur Dosisfindung vorliegen. Abweichende Dosierungen können per Änderungsanzeige mitgeteilt werden. Hierbei ist die Unbedenklichkeit und Überlegenheit der abweichenden Dosie- rung durch präparatespezifische Untersuchungen zu belegen."

Zur Begründung der Klage macht die Klägerin im Wesentlichen folgendes gel- tend:

Die von ihr beantragte Dosierung orientiere sich an den Dosierungsempfehlun- gen der Kommission D vom 02.07.1993 (BAnz. Nr. 177 vom 29.09.1993). Diese sei- en von einer Kommission erarbeitet worden, die gemäß § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG a.F. den gesetzlichen Auftrag gehabt habe, das wissenschaftliche Erkenntnismaterial be- stimmter Arzneimittel aufzubereiten. Seit Inkrafttreten des 5. AMG Änderungsgeset- zes könne die zuständige Kommission nach § 25 Abs. 7 AMG n.F. aber nur noch zur Vorbereitung der Entscheidung über die Verlängerung von Zulassungen nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG beteiligt werden.

Die Dosierungsempfehlungen von 1993 hätten im Wesentlichen auch den ein- schlägigen Erfahrungen entsprochen und seien von den Therapeuten grundsätzlich akzeptiert worden und entsprechend dem stets geltenden Vorbehalt soweit nicht anders verordnet" den individuellen Gegebenheiten der Patienten angepasst worden. Demgegenüber werde die neue" Dosierungsempfehlung von den Therapeuten nicht akzeptiert. Sie weiche insbesondere hinsichtlich der Dosierungsmenge und - häufigkeit deutlich von der bisherigen Dosierungsrichtlinie ab. Auch beanspruche sie Geltung für alle homöopathischen Arzneimittel. Zu derart weitreichenden Änderun- gen sollten die Fachgesellschaften der Ärzte und Heilpraktiker sowie die Verbände der pharmazeutischen Industrie gehört werden. Auch hätte selbstverständlich das Erfahrungswissen der nicht in der Kommission D vertretenen Hersteller dieser Arz- neimittel berücksichtigt werden sollen. Hinzu komme, dass die Kommission nicht ordnungsgemäß besetzt gewesen sei; § 25 Abs. 7 Satz 2 i.V.m. Abs. 6 Sätze 4-6 AMG seien verletzt. Schließlich sei das Auswahlverfahren für die Kommissionsmit- glieder gesetzlich nicht hinreichend bestimmt.

Eine vorherige Möglichkeit zur Stellungnahme sei der Klägerin wie auch den an- deren Unternehmern nicht eingeräumt worden, weshalb die Auflage bereits wegen des Verstoßes gegen den Grundsatz rechtlichen Gehörs aufzuheben sei.

Ferner enthalte die neue Dosierungsempfehlung keinerlei fachliche Begründung. Soweit in dem im gerichtlichen Verfahren vorgelegten Protokoll über die Sitzung der Arbeitsgruppe Dosierung homöopathischer Arzneimittel" vom 11.06.12002 ausge- führt sei

Die Anwender sehen, gestützt auf die homöopathische Literatur und auf die therapeutische Erfahrung, ein erhebliches Gefährdungspotenzial durch zu große, zu häufige und zu langfristige Gabe homöopathischer Arzneimittel in Form von Erstverschlimmerungen und Auftreten einer Arzneimittelprüfsym- ptomatik. Dies gilt insbesondere für die unkontrollierte Einnahme i.R. einer Selbstmedikation, besonders von Hochpotenzen.",

gebe es für diese Behauptung keine Belege. Sie sei - wie sich aus den von der Klägerin eingeholten im gerichtlichen Verfahren vorgelegten Gutachten Dr. Mukerjee- Guzik und Dr. King ergebe - aus der Luft gegriffen.

Soweit die Beklagte die illegale" (neue) Dosierungsempfehlung der Kommission D bei Nachzulassungsentscheidungen pauschal übernehme, ohne die Gegebenheiten des betroffenen Arzneimittels zu berücksichtigen, stehe dies im Wi- derspruch zu § 25 Abs. 7 AMG n.F.. Im Übrigen könne die Beklagte, wie auch § 109a Abs. 4a AMG verdeutliche, stets von Empfehlungen der Kommission abweichen und habe dies nur zu begründen. Sie dürfe sich aber nicht bei der Beauflagung hinter einem illegalen" Votum der Kommission verstecken und die darin enthaltenen Vorgaben ungeprüft übernehmen. Dies komme einem Begründungsmangel gleich.

Eine fachliche Bewertung der neuen Dosierungsempfehlungen scheitere, da zugrundeliegendes Erkenntnismaterial nicht bekannt gemacht worden sei. In der Mitteilung über die 18. Sitzung der Kommission D vom 12.06.2002 sei die Änderung lediglich wie folgt begründet worden: Eine Überarbeitung der bestehenden Dosierungsempfehlungen, BANZ. Nr. 177 vom 21. September 1993, wurde als notwendig angesehen, um sowohl die Aspekte des Selbstverständnisses und der Eigenerfahrung der Therapierichtung als auch die Belange des Patientenschutzes in der Selbstmedikation besser zu berücksichtigen." Welche Kriterien bei der Auswahl der herangezogenen Literatur angelegt worden seien und wie sichergestellt worden sei, dass die Erfahrungen mit homöopathischen Kombinationsarzneimitteln möglichst vollständig in die Beurteilung mit eingegangen seien, bleibe unklar. Die von der Beklagten im Klageverfahren vorgelegte Literatur beschäftige sich ausschließlich mit der Einzelmittelhomöopathie (klassischen Homöopathie), obwohl die Anwendungs- modalitäten für homöopathische Einzelmittel (klassische Homöopathie) nicht 1:1 auf homöopathische Kombinationsmittel (Komplexmittelhomöopathie) übertragen werden könnten. Bei den dargestellten Regeln der Dosierung homöopathischer Arzneimittel handele es sich um die Prinzipien der Dosierung nach § 38 AMG für registrierte homöopathische Einzelmittel ohne Indikationsangabe. Auch ansonsten sei die von der Beklagten vorgelegte Literatur nicht geeignet, die Änderung der Dosierungsempfehlungen zu begründen. Vor allem ließe sich das von der Beklagten postulierte Grundprinzip der möglichst kleinen Arzneimittelgabe der vorlegten Literatur so nicht entnehmen. Diese enthalte kaum Angaben zur Gabengröße. Die Beklagte stelle selbst fest, dass für homöopathische Arzneimittel keine allgemeingültigen Angaben dazu getroffen werden könnten, in welcher Dosierung das jeweilige Mittel wirksam und unbedenklich sei. Damit aber bedeute eine Einschränkung der Gabengröße sowie der Häufigkeit der zulässigen Einzelgabe pro Tag eine Einschränkung der therapeutischen Möglichkeiten in Bezug auf die optimale und individuelle Anpassung der Dosierung an den Patienten. Ferner untermauere die von der Beklagten angegebene Literatur nicht die für die beantragte höhere Dosierung postulierten Risiken. Inhaltlich sei weder nachvollziehbar noch belegt, dass sich das Selbstverständnis und die Eigenerfahrung in der homöopathischen Therapierichtung in den letzten 10 Jahren grundlegend gewandelt hätten. Vielmehr ergebe sich aus der homöopathischen Fachliteratur, dass eine Einschränkung der Dosierung insbesondere hinsichtlich der Häufigkeit der Gabe keineswegs der Eigenerfahrung der Therapierichtung entspreche, sondern der Behandlungserfolg entscheidend von der Anpassung der Dosierung an die jeweilige Reaktionslage des Organismus abhängig sei. Für jeden Patienten gebe es eine individuell unterschiedliche optimale Dosierung des zu seiner Krankheit passenden homöopathischen Arzneimittels. Dem entspreche die alte Dosierungsempfehlung von 1993 insoweit, als sie eine größere Variationsbreite (von 1 mal 5 Tropfen bis 12 mal 10 Tropfen) beinhalte.

Der Hinweis auf Belange des Patientenschutzes in der Selbstmedikation greife nicht. Das streitgegenständliche Arzneimittel sei seit mehr als 28 Jahren im Verkehr, ohne dass Risiken oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen bekannt geworden seien, obwohl es als apothekenpflichtiges Arzneimittel unter die Beratung durch die Apotheken und unter die Risikoüberwachung des BfArM falle. Auf die nach dem Selbstverständnis der Therapierichtung bestehenden spezifischen Risiken aus der Anwendung homöopathischer Arzneimittel werde in der Packungsbeilage hingewiesen. Die Anwendungssicherheit im Hinblick auf eine Selbstmedikation sei durch entsprechende Hinweise in der Packungsbeilage sichergestellt. Die langjährige Anwendungserfahrung (mit einer höheren als der beantragten Dosierung) belege zudem, dass das Risiko einer Erstverschlimmerung bei der beantragten Dosierung vernachlässigbar sei. Hinweise zum Auftreten einer Arzneimittelprüfsymptomatik lägen der Klägerin auch für die unkontrollierte Selbstmedikation" nicht vor.

Zahlreiche Anwenderbefragungen belegten zudem, dass homöopathische Kombinationsarzneimittel in einer Dosierung angewendet würden, die erheblich über der Dosierungsrichtlinie lägen. Keiner der befragten Therapeuten verabreiche diese Arzneimittel entsprechend der beauflagten Dosierung. Die im Mai 2006 für das streitgegenständliche Arzneimittel durchgeführte Therapeutenbefragung habe bei im Monat 1.495 mit H. Tropfen behandelten Patienten ergeben, dass die Dosierung pro Tag durchschnittlich 96 Tropfen in akuten Fällen und 39 Tropfen bei chronischen Fällen betrage. Keiner der Therapeuten habe die selbst verordnete Dosierung als zu hoch eingestuft. Die meisten Therapeuten hätten angegeben, das Therapieziel mit der verordneten Dosierung zu erreichen. Anders sehe es bei der Beurteilung der aktuellen Dosierungsempfehlungen aus. Von den 5 Therapeuten, die sich an diese hielten, hätten lediglich 1 Therapeut die Akutdosierung und 2 Therapeuten die chronische Dosierung als gut" beurteilt. Das Therapieziel sei jeweils nur in 20% der Fälle erreicht worden. Die Therapeutenbefragung sei geeignet, die beantragte Dosierung zu belegen. Der von der Beklagten geforderte Beleg für die therapeutische Überlegenheit der beantragten Dosierung sei unverhältnismäßig. Die Komplexmittelhomöopathie müsse aus dem Blickwinkel der Gesamtmedizin bewertet werden. Sie sei aus praktischer Erfahrung entstanden und biete dem Anwender eine Therapie, bei der bestimmte homöopathische Arzneimittel, die erfahrungsgemäß günstig auf ein bestimmtes Krankheitsbild ansprächen, zusammengestellt würden. In der Komplexmittelhomöopathie werde das Simile Prinzip nur auf der Ebene der Krankheitssymptome angewendet. Nach der Untersuchung und Grundanamnese werde eine klinische Diagnose gestellt. Anhand dieser erfolge die Verordnung eines homöopathischen Komplexmittels mit entsprechender Indikation. Dosierung, Art und Dauer der Therapie mit Komplexmitteln seien deshalb auf die zu behandelnde Erkrankung abzustimmen. Die Dosierungshäufigkeit und die -menge seien abhängig von der für die Kombination in Anspruch genommenen Indikation und von dem für die Einzelbestandteile gewählten Potenzspektrum. Im Allgemeinen werde ein homöopathisches Kombinationspräparat mehrmals täglich gegeben, bis eine Besserung der Symptome auftrete. Die oft gewählte Dosierung von 2 bis 4 mal täglich entspreche den Gewohnheiten des Patienten und solle die Compliance zwischen Therapeut und Patient erhöhen. Die von 13 Herstellern homöopathischer Arzneimittel initiierte Umfrage zur Dosierung flüssiger homöopathischer Kombinationsarzneimittel (Biometrischer Bericht zur Auswertung der statistischen Erhebung zur Dosierung von homöopathischen Komplexmitteln, ANFOMED, Juni 2005) komme zu folgendem Ergebnis:

Akutdosierung: - Im Akutfall sei das entsprechende Kombinationsarzneimittel im Mittel 4mal täglich eingenommen worden. - Die Anzahl der Tropfen pro Einnahme habe im Mittel bei 20 Tropfen gelegen. - Die mittlere Gesamtzahl der pro Tag eingenommenen Tropfen habe bei 90 gelegen. - Die am häufigsten angewendeten Dosierungsschemata seien 3 x 30 Tropfen und 3 x 20 Tropfen täglich gewesen. - Die Dauer der Akutdosierung habe im Mittel 7 Tage betragen.

Regeldosierung (chronische Erkrankung): - Die mittlere Einnahme habe bei 3mal täglich gelegen. - Die Anzahl der Tropfen je Einnahme habe im Mittel 20 Tropfen betragen. - Die mittlere Gesamtzahl der pro Tag eingenommenen Tropfen habe 60 betragen. - Die am häufigsten angewendeten Dosierungsschemata seien 3 x 30 Tropfen und 3 x 15 Tropfen gewesen. - Die Regeldosierung bis zur dokumentierten Wiedervorstellung habe zwischen 4 Tagen und 11 Jahren gelegen, im Mittel bei 49 Tagen.

Damit ergebe sich, dass die von den Therapeuten praktizierte Akutdosierung in 92,43% und bei der Regeldosierung in 96,69% der angegebenen Fälle über die Dosierungsempfehlung der Kommission D hinausgehe. Die Studie ANFOMED solle wissenschaftlich dokumentieren, dass das Expertenwissen der Kommission D nicht auf die Dosierung homöopathischer Kombinationsarzneimittel anwendbar sei. Darüber hinaus schaffe die Studie einen neuen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, der zu berücksichtigen sei. Sie belege die Dosierungspraxis und die allgemeine Erfahrung der Anwendung. Die Erfahrungen seien insgesamt gut und es werde eine positive Nutzen-Risiko-Bilanz gezogen. Als allgemeine Dosierungsempfehlung für flüssige homöopathische Kombinationsarzneimittel lasse sich aus der Studie herleiten: Bei akuten Erkrankungen bis 4x täglich bis 20 Tropfen und bei längerer Anwendung bis 3x täglich bis 20 Tropfen oder aber Tagesmaximalgaben von 90 Tropfen bzw. 60 Tropfen. Der wissenschaftliche Wert der Untersuchung sei höher einzustufen als eine allgemeine Empfehlung einer Expertenkommission, die nicht zwischen den Charakteristika von Einzel- und Komplexmitteln unterschieden habe. Ein nennenswertes Risiko durch die dokumentierten Dosierungen sei nicht beobachtet worden.

Eine höhere Dosierung homöopathischer Kombinationsarzneimittel lasse sich außerdem auch noch wie folgt begründen: Wenn in der klassischen Homöopathie zwei Stoffe nacheinander gegeben würden, würden zwei volle Einzeldosen verordnet und nicht zwei halbe Dosen. Entsprechend könnten für Kombinationsmittel, die häufig Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirkungsansätzen (Organspezifisch, symptomatisch, konstitutionell etc.) enthielten, die in den Aufbereitungsmonographien angegebenen Dosierungen der Bestandteile daher addiert werden.

Soweit die Beklagte in Aussicht stelle, dass Abweichungen von der Dosierungsempfehlung der Kommission D bei Vorliegen von präparatespezifischem Erkenntnismaterial möglich seien, verlange die Beklagte i.E. den Nachweis der Überlegenheit der präparatespezifischen Dosierung gegenüber den allgemeinen Empfehlungen der Kommission D. Dies sei nicht zu akzeptieren. Da die Monographien der Kommission D ohne Dosisfindungsstudien erstellt worden seien und hinsichtlich der Dosierungsangaben auf der persönlichen Erfahrung und der Literaturkenntnis der Kommissionsmitglieder basierten, könnten von den pharmazeutischen Unternehmern nicht qualitativ hochwertige Belege für jedes einzelne Präparat verlangt werden.

Rechtlich trage schließlich die Beklagte die Darlegungslast dafür, dass ihre Auflage fachlich zutreffend sei und insbesondere die frühere Dosierungsempfehlung von 1993 unrichtig gewesen sei.

Die Beklagte verletze ferner die Grundsätze des Urteils des EuGH vom 26.11.2002, Rechtssache T-74/00 u.a. Anorektika". Danach sei der Widerruf oder die Rücknahme einer Zulassung nur dann gerechtfertigt, wenn dies auf neuen Daten beruhe, die zum Zeitpunkt der ursprünglichen Entscheidung noch nicht zur Verfügung gestanden hätten. Eine neue Bewertung alter Daten reiche hierzu nicht aus. Die Einschränkung der Dosierung, die bei Tropfen besonders drastisch ausfalle, komme unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten für viele Produkte einem Widerruf der Zulassung gleich.

Die Prozessbevollmächtigten der Klägerin beantragen,

die Auflage A.2 zum Nachzulassungsbescheid vom 22.10.2004 für das Fertigarzneimittel H. aufzuheben,

hilfsweise,

die Beklagte unter Aufhebung der Auflage A.2 zum Nachzulassungsbescheid vom 22.10.2004 für das Fertigarzneimittel H. zu verpflichten, nachstehende Dosierungsvorgabe zu akzeptieren: Soweit nicht anders verordnet: Bei akuten Zuständen alle halbe bis ganze Stunde, höchstens 12-mal täglich, je 10 Tropfen einnehmen. Bei chronischen Verlaufsformen 3-mal täglich 10 Tropfen einnehmen.".

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie ist der Auffassung, die Klägerin könne ihr tatsächliches Begehren nicht mit der Anfechtungsklage erreichen, da sie der Sache nach eine Verlängerung der Zulassung mit der von ihr beanspruchten höheren Dosierung anstrebe, wozu es einer Teilverpflichtungsklage bedürfe.

In der Sache gelte folgendes:

Mit der beanspruchten Dosierung sei die Klägerin der Forderung der Beklagten im Mängelschreiben vom 22.04.2002 gefolgt. Dort sei ihr aufgegeben worden, den therapeutischen Nutzen der (ursprünglich) beanspruchten Dosierung präparatespezi- fisch zu belegen oder die Dosierungsangaben an die Empfehlungen der Kommission D anzupassen. Die Klägerin habe sich für Letzteres entschieden und die Dosierung an die Dosierungsempfehlung der Kommission D aus dem Jahre 1993 angepasst. Bei diesen Empfehlungen handele es sich um Rahmenvorgaben für homöopathische Arzneimittel, für die kein präparatespezifisches Erkenntnismaterial zum Beleg ihrer Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in einer bestimmten Dosierung vorhanden sei. Die Dosierungsempfehlung sei von der Kommission D inzwischen einer Überprüfung durch eine von ihr gebildete Arbeitsgruppe unterzogen worden. Diese sei zu dem Ergebnis gelangt, dass die Dosierungsempfehlung nicht in jeder Hinsicht mit den in der Homöopathie gemachten Erfahrungen und dem Selbstverständnis der Therapie- richtung vereinbar sei. Sie habe geänderte und auch die Potenzstufen differenzierend berücksichtigende Dosierungsvorgaben empfohlen, die die Kommission D in der Sitzung vom 12.06.2002 angenommen habe. Die Formulierung der Dosierungsempfehlungen sei nochmals überarbeitet worden (aktuelle Fassung: Stand 17.03.2004). Zum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels könne die Klägerin sich damit nicht mehr auf die Dosierungsempfehlungen 1993 berufen. Sofern sie eine höhere als die von der Kommission D aktuell empfohlene Dosierung vorgeben wolle, müsse sie deren therapeutischen Nutzen durch entsprechendes Erkenntnismaterial belegen. Auf dieser Basis könne dann im Wege einer Änderungsanzeige nach § 29 Abs. 2a AMG eine höhere Dosierung und damit eine Abänderung der streitigen Auflage beansprucht werden. Einer Auseinandersetzung mit der mit Schriftsatz der Klägerin vom 01.06.2006 vorgelegten Therapeutenbefragung und der ANFOMED-Studie im vorliegenden Verfahren bedürfe es deshalb nicht.

Streitgegenstand des vorliegenden Verfahrens sei ausschließlich, ob die Beklagte zu Recht angeordnet habe, dass die Klägerin, die unter Verzicht auf eine eigene präparatespezifische Begründung die Dosierung an die Dosierungsempfehlungen 1993 angepasst hat, nunmehr die aktuellen Empfehlungen der Kommission D zu übernehmen habe. Grundsätzlich obliege es der Klägerin, den Nachweis zu erbringen, dass das beantragte Arzneimittel hinsichtlich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft wurde und die therapeutische Wirksamkeit danach zureichend begründet ist. Die Dosierung als Bindeglied zwischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit müsse so gewählt werden, dass die beanspruchten therapeutischen Erfolge erzielt werden können, dürfe aber wegen der mit der Anwendung von Arzneimitteln potentiell verbundenen Risiken nicht über das dazu erforderliche Maß hinausgehen. Wenn der pharmazeutische Unternehmer - wie hier die Klägerin - anstelle der Vorlage eigener Prüfergebnisse oder bibliografischer Unterlagen auf eine allgemeine Empfehlung einer Sachverständigenkommission zurückgreife, verstehe es sich von selbst, dass die jeweils aktuelle Empfehlung zum Tragen kommen müsse.

Die aktuellen Empfehlungen seien auf das in der einschlägigen Literatur nachzulesende Selbstverständnis und die Erfahrungen der homöopathischen Therapie gestützt. Sie berücksichtigten stärker als die Empfehlungen von 1993 das in der Homöopathie geltende Prinzip der möglichst kleinen Arzneimittelgabe. Die Homöopathie verstehe sich als Regulationstherapie. Mit Hilfe der individuell ausgewählten Arznei sollten die körpereigenen Heilungskräfte mobilisiert werden. Diese werde in kleinstmöglicher Menge und passender Potenz (Verschüttelungsgrad) verabreicht. Die Wirkung homöopathischer Arzneimittel werde nicht als Substanzwirkung begriffen, sondern als spezifischer Anstoß an den Organismus, eine Zustandsänderung aus eigener Kraft herbeizuführen. Bestimmend für die erforderliche Intensität des therapeutischen Reizes sei damit nicht nur die Schwere des Symptoms, sondern wesentlich auch die Reaktionsfähigkeit und individuelle Empfindlichkeit des zu behandelnden Organismus. Der Reiz sei so zu wählen, dass er gerade ausreiche, eine Eigenregulation zu initiieren. Damit handele es sich bei der Homöopathie um eine ausgesprochene Individualtherapie. Ein allgemeingültiges Anwendungsgebiet, für das die Wirksamkeit des jeweiligen Mittels anhand in der Allopathie geltender Kriterien belegt werden könne, lasse sich daher i.d.R. nicht festlegen. Auch für die Dosierung homöopathischer Arzneimittel könnten keine allgemeingültigen Angaben getroffen werden. Gleichwohl lägen in der Homöopathie Erfahrungen vor, aus denen Regeln zur Dosierung abgeleitet werden könnten. Als Indikator für die richtige Wahl des Arzneimittels sowie die angemessene Potenzhöhe und Gabengröße diene die Reaktion des Patienten auf die erste Gabe. Fehle es an der deshalb erforderlichen sorgfältigen homöopathischen Evaluation mit Überprüfung der Mittelwahl, ggf. Antidotierung und werde die Arzneimittelgabe fortgesetzt, führe dies zu einer Verstärkung der Kunstkrankheit, woraus sich die für homöopathische Arzneimittel spezifischen Risiken ergäben:

- Überforderung der Regulationsfähigkeit - Manifestation einer arzneimittelbedingten Kunstkrankheit (Arzneimittelprüfsymptomatik) - Überlagerung der Symptomatik der Primärerkrankung durch eine Prüfsymptomatik und damit Maskierung des Fortschreitens der Erkrankung - Zunehmende Schwierigkeit der homöopathischen Arzneimittelfindung durch Mischung von Arzneimittel- und Krankheitssymptomatik.

Da grundsätzlich davon ausgegangen werde, dass homöopathische Arzneimittel bei jedem wirken, würde bei der Gabe eines falsch gewählten Arzneimittels oder einer falsch gewählten Dosierung oder Potenz die Reaktion nicht zum Aufheben einer Erkrankungssymptomatik führen, sondern zur Ausbildung eines pathologischen Reaktionsmusters. Die Beklagte führt weiter aus:

Zusammenfassend lassen sich folgende Aussagen bezüglich der Anwendungsmodalitäten homöopathischer Arzneimittel machen (die Zahlenangaben beziehen sich auf die in der Folge zitierte Literatur gemäß der Literaturliste - Anlage B 4 -):

1. Die Gabengröße und Potenzhöhe muss an die Reaktionslage des Patienten angepasst werden (2, 3, 6, 8, 9, 10, 11, 14, 16, 17, 24, 25, 28) 2. eine einmalige Arzneimittelgabe ist zunächst ausreichend (2, 3, 4, 8, 10, 11, 14, 15, 16, 17, 18, 21, 24, 25, 27, 28) 3. eine genaue Beobachtung der Reaktion auf die Arzneimittelgabe ist unver- zichtbar und Voraussetzung einer weiteren Arzneimittelgabe (2, 3, 8, 9, 10, 11, 14, 17, 24, 25, 28) 4. solange eine Beschwerdenbesserung anhält, ist eine Gabenwiederholung kontraproduktiv (2, 3, 4, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 24, 25, 27, 28) 5. während einer Verschlechterung darf keine Gabenwiederholung erfolgen (2, 3, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 24, 27, 28) 6. zu große Dosen und zu hohe Potenzen können den Patienten überfordern und zu gravierenden Reaktionen führen (2, 3, 6, 8, 9, 10, 11, 14, 16, 17, 22, 23, 24, 25, 28) 7. die Gabe eines für den Einzelfall ungeeigneten Arzneimittels führt zur Ausbildung einer arzneimittelbedingten Symptomatik, hieraus können sich bei fortgesetzter Gabe Organmanifestationen entwickeln (2, 3, 4, 8, 9, 11, 12, 18, 24, 25, 28) 8. der Abstand zwischen zwei Arzneimittelgaben muss umso größer sein, je höher die Potenz gewählt wurde (5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 15, 17, 21, 22, 23, 25) 9. die Gabe von Hochpotenzen setzt eine sorgfältige homöopathische Fallaufnahme voraus (3, 6, 8, 10, 11, 17, 19, 22, 26, 27, 28)."

Daraus ergäben sich folgende Regeln für die Anwendung homöopathischer Arzneimittel: Die Anwendung erfolge in Einzelgabe, bei richtiger Mittelwahl und träger Reaktionslage könnten mehrere Gaben angezeigt sein; bei der Anwendung hoher Potenzen ab D30 sei in der Regel eine Einmalgabe ausreichend. Die Wiederholung sei von der Wirkung der ersten Gabe abhängig, solange eine Reaktion anhalte (Besserung oder Verschlimmerung) sei keine weitere Arzneimittelgabe angezeigt. Diese Regeln würden auch praktisch von einer Vielzahl von Therapeuten erfolgreich umgesetzt. Die Gabengröße liege zwischen 1 und 5 Globuli bzw. Tropfen. Für die Fälle, in denen eine häufigere Anwendung erforderlich erscheine, seien LM (Q- )Potenzen gebräuchlich. Würden die Regeln nicht eingehalten, könnten die genannten spezifischen Risiken auftreten. Die vergleichsweise geringe Zahl der Veröffentlichungen erkläre sich zum Einen daraus, dass es sich hier um Behandlungsfehler handele, die ungern publiziert würden. Zum Anderen - so die ergänzenden Ausführungen der Beklagten dazu in der mündlichen Verhandlung - sei für die Selbstmedikation schon deshalb kaum mit Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu rechnen, weil homöopathische Arzneimittel vom Patienten i.d.R. als unschädlich" angesehen würden, eine Verschlechterung des ge- sundheitlichen Zustands also kaum auf die Anwendung des homöopathischen Mittels zurückgeführt würde. Das Vorhandensein solcher Risiken sei jedoch auch in kontrollierten Studien erkennbar, so z.B. in der Studie Homeopathy for Menopausal Symptoms in Brest Cancer Survivors: A Preliminary Randomized Controlled Trial (j. Jacobs et al.); bei der nur die Teilnehmerinnen an der mit einem homöopathischen Komplexmittel behandelten Gruppe über vermehrte Kopfschmerzen geklagt hätten, wobei alle drei Bestandteile des Komplexmittels nach ihrem Arzneibild hätten Kopfschmerzen auslösen können.

Bei der Kommission D handele es sich um eine Kommission nach § 25 Abs. 6 und 7 AMG. Sie sei ein Fachgremium, dessen Mitglieder auf Vorschlag der Kammern der Heilberufe, der Fachgesellschaften der Ärzte, Zahnärzte, Tierärzte, Apotheker, Heilpraktiker sowie der pharmazeutischen Unternehmer berufen würden. Die Beklagte könne deshalb zu Recht davon ausgehen, dass die Kommissionsempfehlung zur Dosierung dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse in der homöopathischen Therapierichtung entsprächen, zumal sich die Empfehlungen mit der aufgeführten Literatur untermauern ließen.

Wieso im Übrigen die für homöopathische Einzelmittel geltenden Grundsätze für die fixen Kombinationen der Einzelmittel nicht gelten sollten, sei nicht nachvollziehbar.

Soweit die Klägerin schließlich geltend mache, dass sich die beanspruchte Dosierung auch aus einer Addition der Dosierungsangaben der Aufbereitungsmonographien für die Einzelstoffe ableiten lasse, könne dem nicht gefolgt werden. Voraussetzung dafür wäre, dass die Wirksamkeit des streitbefangenen Arzneimittels auf der additiven Wirkung der Einzelstoffe beruhe. Dies sei von der Klägerin bislang jedoch weder vorgetragen noch wissenschaftlich nachvollziehbar begründet worden. Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes im Übrigen wird Be- zug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte einschließlich der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Die Klage bleibt im Hauptantrag (I.) wie im Hilfsantrag (II.) erfolglos.

I. Der Hauptantrag ist zulässig aber unbegründet.

1. Die Klage ist als (isolierte) Anfechtungsklage gemäß § 42 Abs. 1 1. Alt. VwGO gegen die Auflage A.2 statthaft und zulässig. Die Auflage betrifft nach der auf S. 3 des angefochtenen Bescheides wiedergegebenen Überschrift Auflagen nach § 28 Abs. 2 AMG: A.1-A.4 der Anlage 1", dem Wortlaut der Auflage A.2 selbst wie auch der in der Anlage 3 zum angefochtenen Bescheid erfolgten Um- setzung der Auflage lediglich den Inhalt der Packungsbeilage gemäß § 11 AMG, was der Annahme einer sog. modifizierenden Auflage entgegen steht,

vgl.: OVG NRW, Urteil vom 07.10.2005 - 13 A 4378/03 -, a.A. VG Köln, Urteile vom 25.07.2006 - 7 K 1908/04 - und vom 24.10.2006 - 7 K 7817/01 - und - 7 K 566/02 -.

Auch kann nicht entgegen diesem eindeutigen Wortlaut angenommen werden, dass mit der Auflage A.2 integrativ in die mit dem Verwaltungsakt verbundene, dessen Inhalt betreffende Regelung eingegriffen werden sollte (sog. modifizierende Auflage). Dagegen spricht, dass Aussagen zur Dosierung nicht Gegenstand des verfügenden Teils des Zulassungsbescheides sind. Die Dosierung gehört nach der Auffassung der Kammer, anders als z.B. die Bezeichnung des Arzneimittels, die Zusammensetzung der arzneilich wirksamen Bestandteile nach Art und Menge und die Anwendungsgebiete auch nicht zum Kernbereich der arzneimittelrechtlichen Zulassung. So ist z.B. eine Änderung der Angaben nach den §§ 10, 11, und 11 a AMG über die Dosierung nach § 29 Abs. 2 a Nr. 1 AMG nur zustimmungspflichtig, führt aber nicht zur Neuzulassungspflicht. Ob im Übrigen die Auflage zur Dosierung von der im Ge- setz der Bundesoberbehörde eingeräumten Auflagenbefugnis (§§ 28, 105 Abs. 5 a AMG) gedeckt ist, ist eine Frage der Begründetheit der Klage nicht aber der Statthaftigkeit der Anfechtungsklage.

2. Die Klage ist aber unbegründet. Die Auflage A.2 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO).

Die Auflage ist nicht formell rechtswidrig. Insbesondere ist die Klägerin nicht in ihrem Anspruch auf Gewährung rechtlichen Gehörs verletzt. Ein Anspruch auf Gewährung rechtlichen Gehörs besteht erst im verwaltungsgerichtlichen Verfahren, nicht aber im vorgeschalteten Verwaltungsverfahren. Insoweit könnte die Klägerin allenfalls in einem allgemeinen Anhörungsrecht aus § 28 VwVfG verletzt sein. Ein solcher Verfahrensfehler wäre aber inzwischen gemäß § 45 Abs. 1 Nr. 3 VwVfG geheilt. Die Auflage ist auch nicht aus sonstigen Gründen formell fehlerhaft. Soweit die Klägerin geltend macht, die Kommission D sei fehlerhaft besetzt gewesen sei und habe keine Kompetenz mehr zum Erlass neuer Dosierungsempfehlungen gehabt, betrifft dies nicht die formelle Rechtmäßigkeit der hier streitigen Auflage. Die Auflage hat nicht die Kommission D, sondern das BfArM als zuständige Bundesoberbehörde angeordnet. Ein Begründungsmangel in formeller Hinsicht ist ebenfalls nicht ersichtlich. Das BfArM hat die Auflage damit begründet, dass die beauflagte Dosierung den ak- tuellen Dosierungsangaben der Kommission D für homöopathische Arzneimittel ohne präparatespezifische Untersuchungen zur Dosisfindung entspreche. Diese Begründung ist angesichts des Mängelschreibens des BfArM vom 22.04.2002 und die nachfolgende Entscheidung der Klägerin, sich an die (frühere) Dosierungsempfehlung der Kommission D anzupassen, als formell ausreichend anzusehen.

Materiellrechtlich ist die angefochtene Auflage ebenfalls nicht zu beanstanden.

Gemäß § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG können bei der Nachzulassung Auflagen neben der Sicherstellung der in § 28 Abs. 2 AMG genannten Anforderungen - wozu gemäß § 28 Abs. 2 Nr. 2, 1. Halbsatz i.V.m. § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 11 AMG eine den Erfordernissen der Arzneimittelsicherheit genügende Dosierungsanleitung in der Packungsbeilage zählt - auch die Gewährleistung von Anforderungen an die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit zum Inhalt haben, es sei denn, dass wegen gravierender Mängel der pharmazeutischen Qualität, der Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit Beanstandungen nach § 105 Abs. 5 AMG mitgeteilt oder die Verlängerung der Zulassung versagt werden muss,

zur Auflagenbefugnis des BfArM vgl. z.B. Urteile der Kammer vom 10.05.2006 - 24 K 384/02 - und vom 24.09.2003 - 24 K 7898/00 -, Pharma Recht 2003, 390-398 sowie OVG NRW, Urteil vom 27.09.2005 - 13 A 4378/03 -.

Dass die hier beauflagte Dosierung des streitbefangenen Arzneimittels im Interesse der Arzneimittelsicherheit und zur Gewährleistung der Unbedenklichkeit der Anwendung des Präparates geboten ist, hat die Beklagte dargelegt.

Sie geht zutreffend davon aus, dass die Dosierung als Bindeglied zwischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels einerseits geeignet sein muss, die beanspruchten therapeutischen Erfolge zu erzielen, sie aber andererseits wegen der mit der Anwendung von Arzneimitteln potentiell verbundenen Risiken nicht über das erforderliche Maß hinausgehen darf. Die Beklagte hat weiter nachvollziehbar dargelegt, dass die beauflagte Dosierung dem Selbstverständnis und den Erfahrungen der homöopathischen Therapie entspricht.

So hat die Beklagte die beauflagte Dosierung auf die aktuellen Dosierungsempfehlungen der Kommission D gestützt und es ist davon auszugehen, dass die Kommission D den homöopathischen Sachverstand repräsentiert. Die Kommission D setzt sich nach § 25 Abs. 7 Satz 2 i.V.m. Abs. 6 Sätze 4 bis 6 AMG aus Sachverständigen zusammen, die auf den jeweiligen Anwendungsgebieten und in der jeweiligen Therapierichtung über wissenschaftliche Kenntnisse verfügen und praktische Erfahrungen gesammelt haben. Das Bundesministerium beruft die Mitglieder der Kommissionen ausschließlich auf Vorschlag der für die Therapierichtungen kompetenten und repräsentativen Fachgesellschaften. Hierdurch wird eine hohes Maß an Spezi- alwissen und praktischer Erfahrung wie auch eine hinreichende Pluralität der vertretenen wissenschaftlichen Auffassungen gewährleistet,

vgl. Urteil der Kammer vom 27.08.2003 - 24 K 5366/00 -, m.w.N..

Davon ist auch die Klägerin ausgegangen, als sie in Beantwortung des Mängelschreibens des BfArM vom 22.04.2002 die alte Dosierungsempfehlung (1993) der Kommission D übernommen hat, statt den therapeutischen Nutzen der von ihr ursprünglich beantragten (höheren) Dosierung präparatespezifisch zu belegen. Der Annahme der Klägerin, dass der Kommission D nunmehr für die aktuellen Dosierungsempfehlungen der ihr zuvor zugestandene repräsentative Sachverstand fehle, kann nicht gefolgt werden. Zwar hat die Kommission D nicht mehr den gesetzlichen Auftrag (§ 25 Abs. 7 Satz 1 AMG a.F.), das wissenschaftliche Erkenntnismaterial bestimmter Arzneimittel aufzubereiten. Dass sie gleichwohl immer noch den homöopathischen Sachverstand repräsentiert, ergibt sich aus den ihr in § 25 Abs. 7 Sätze 3 und 4 AMG n.F. neu zugewiesenen Aufgaben. Sie kann vom BfArM an der Vorbereitung der Entscheidung über die Verlängerung von Zulassungen nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG beteiligt werden; ihre Beteiligung ist zwingend dann vorgesehen, wenn eine vollständige Versagung der Verlängerung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG beabsichtigt ist oder die Entscheidung grundsätzliche Bedeutung hat. Gerade Letzteres zeigt, dass der Gesetzgeber die Kommission immer noch als ein Gremium versteht, das den Sachverstand der Therapierichtung repräsentiert. Dies erweist sich auch daran, dass nach § 25 Abs. 7 Satz 5 AMG die Bundesoberbehörde eine von dem nach § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG einzuholenden Votum der Kommission abweichende Entscheidung begründen muss.

Soweit die Klägerin außerdem geltend macht, dass das Besetzungsverfahren für die Kommissionen nicht ausreichend festgelegt sei, es insbesondere einer über § 25 Abs. 7 i.V.m. Abs. 6 AMG hinausgehenden gesetzlichen Regelung bedürfe, vermag die Kammer dem nicht zu folgen. Zutreffend ist, dass das Bundesverfassungsgerichts mit der von der Klägerin in Bezug genommenen Entscheidung vom 27.11.1990 (BVerfGE 83, 130) für die Zusammensetzung der Bundesprüfstelle für jugendgefährdende Schriften, hinsichtlich des Auswahlverfahrens der Beisitzer, das von der Klägerin beschriebene im Einzelnen gesetzlich bestimmte Verfahren gefordert hat. Dies kann jedoch nicht auf die Kommissionen übertragen werden, weil zwischen der Bundesprüfstelle und den Kommissionen wesentliche Unterschiede bestehen. Anders als der Bundesprüfstelle, die als Gremium mit unmittelbarer Außenwirkung über die Indizierung entscheidet, kommt den Kommissionen im Nachzulassungsverfahren nur eine ausschließlich beratende Funktion zu. Die Entscheidung über die Nachzulassung wird von der Bundesoberbehörde getroffen. Diese ist - wie schon oben dargestellt - nicht an das Votum der Kommission gebunden. Dass an- gesichts der ausschließlich beratenden Tätigkeiten der Kommissionen das Auswahlverfahren für die Kommissionsmitglieder in allen Einzelheiten dem Gesetzesvorbehalt unterliegt, ergibt sich nicht. Durch Voten der Kommissionen wird nämlich gerade nicht unmittelbar in ggf. auch grundrechtlich geschützte Belange der pharmazeutischen Unternehmer im Nachzulassungsverfahren eingegriffen.

Das BfArM hat darüber hinaus im gerichtlichen Verfahren unter Hinweisen auf die einschlägige Literatur dargelegt, warum die aktuelle Dosierungsempfehlung der Kommission D dem Selbstverständnis und den Erfahrungen der homöopathischen Therapie entspricht und geeignet ist, den mit der Anwendung homöopathischer Arzneimittel verbundenen Risiken entgegenzuwirken. Sie hat unwidersprochen ausgeführt, dass nach dem Selbstverständnis der Homöopathie die Wirkung homöopathischer Arzneimittel nicht als Substanzwirkung begriffen wird, sondern als spezifischer Anstoß an den Organismus, eine Zustandsänderung aus eigener Kraft herbeizuführen. Dabei seien bestimmend für die erforderliche Intensität des Reizes nicht nur die Schwere des Symptoms, sondern wesentlich auch die Reaktionsfähigkeit und individuelle Empfindlichkeit des Organismus. Bei der Homöopathie handele es sich dem Grunde nach um eine ausgesprochene Individualtherapie, weshalb sich ein allgemeingültiges Anwendungsgebiet für die Wirksamkeit des jeweiligen Mittels anhand in der Allopathie geltender Kriterien i.d.R. nicht festlegen lasse. Für die Dosierung homöopathischer Arzneimittel könnten ebenfalls keine allgemeingültigen Aussagen getroffen werden. Maßgeblich für die richtige Wahl des Arzneimittels sowie die angemessene Potenz und Gabengröße sei die Reaktion des Patienten auf die erste Gabe. Die verschiedenen von der Beklagten aufgezählten, im Tatbestand wiedergegebenen Formen der Erstreaktion verdeutlichten das Erfordernis einer sorgfältigen homöopathischen Evaluation mit Überprüfung der Mittelwahl, ggf. auch der Antidotierung. Erfolge dies nicht und werde die Arzneimittelgabe fortgesetzt, so führe dies zu einer Verstärkung der sog. Kunstkrankheit, woraus sich die für homöopathische Arzneimittel spezifischen Risiken - Überforderung der Reaktionsfähigkeit, Manifestation einer arzneimittelbedingten Kunstkrankheit (Arzneimittelprüfsymptomatik), Über- lagerung der Symptomatik der Primärerkrankung durch eine Prüfsymptomatik und damit Maskierung des Fortschreitens der Erkrankung, zunehmender Schwierigkeit der homöopathischen Arzneimittelfindung durch Mischung von Arzneimittel- und Krankheitssymptomatik - ergäben. Dies alles ist in sich schlüssig und nachvollziehbar. Es wird durch die von der Beklagten angegebenen Literaturstellen auch gestützt. Die Beklagte hat weiter dargelegt, weshalb aus dem Umstand, dass für die genannten Risiken kaum Falldokumentationen vorliegen, nicht darauf geschlossen werden kann, dass die aufgezeigten spezifischen Risiken sich nicht verwirklichten und nur theoretischer Natur seien. Im Falle der therapeutischen Verordnung sei i.d.R. keine Meldung zu erwarten, weil das Auftreten einer Erstverschlimmerung oder einer Arzneimittelprüfsymptomatik immer einem Behandlungsfehler des Therapeuten gleichkomme. Die spezifischen Risiken ergäben sich nicht aus den Arzneimitteln, sondern aus ihrer fehlerhaften Anwendung (falsches Mittel, falsche Potenz, falsche Dosierung etc.). Im Falle der Selbstmedikation würden die Patienten i.d.R. die Folgen einer unbeachtet gebliebenen Erstverschlimmerung oder Arzneimittel- prüfsymptomatik nicht auf das homöopathische Medikament zurückführen, weil der Laie meist von einer Unschädlichkeit homöopathischer Mittel ausgehe. Beides ist für die Kammer nachvollziehbar. Dies insgesamt zugrundelegend, ist es nicht willkürlich, dass die Kommission D im Interesse der Arzneimittelsicherheit ihre Dosierungsempfehlung wie geschehen geändert hat. Die von der Beklagten aufgezeigten für homöopathische Arzneimittel spezifischen Risiken lassen nämlich einerseits auf ein erhöhtes Gefährdungspotential durch zu große, zu häufige und zu langfristige Gaben homöopathischer Arzneimittel in Form von Erstverschlimmerung und Auftreten einer Arzneimittelprüfsymptomatik gerade für die Selbstmedikation schließen. Der therapeutisch nicht begleitete Patient steht in der Gefahr, die Symptome einer bedenklichen Erstverschlimmerung und einer Arzneimittelprüfsymptomatik nicht zu erkennen und deshalb auch nicht in der nach dem Selbstverständnis der Therapierichtung gebotenen Weise, nämlich durch Absetzen des Arzneimittels, zu reagieren. Es ist vielmehr zu befürchten, dass er die Einnahme des Arzneimittels fortsetzt, was zu einer weiteren Verschlechterung seines Zustands in der von der Beklagten aufgezeigten Art und Weise führen kann. Soweit demgegenüber die therapeutische Verordnung von der Dosierungsempfehlung unberührt bleibt, wird dem Selbstverständnis der Therapierichtung und dem damit einhergehenden Anspruch an eine In- dividualtherapie Rechnung getragen. Im Rahmen der therapeutischen Verordnung kann davon ausgegangen werden, dass die erforderliche sorgfältige homöopathische Evaluation stattfindet und der Patient so vor den spezifischen Risiken homöopathischer Arzneimittel hinreichend geschützt bzw. auf eine gleichwohl auftretende Erstverschlimmerung oder Arzneimittelprüfsymptomatik in der nach dem Selbstverständnis der Therapierichtung gebotenen Art und Weise reagiert wird.

Dem hat die Klägerin nichts Konkretes entgegengesetzt.

Im Nachzulassungsverfahren hat sie die (ursprünglich) beantragte Dosierung nicht präparatespezifisch belegt. Von dieser den pharmazeutischen Unternehmer originär treffenden Verpflichtung hat sie sich dadurch befreit, dass sie in Beantwortung des Mängelschreibens vom 22.04.2002 der Anregung der Beklagten gefolgt ist, die Dosierungsempfehlung der Kommission D zu übernehmen. Ob die Klägerin - wie die Beklagte meint - schon deshalb auch die aktuelle Dosierungsempfehlung hätte nachvollziehen müssen, soll dahinstehen. Insoweit ist nur - wie schon in der mündlichen Verhandlung - anzumerken, dass das Mängelschreiben nicht die Dosierungsempfehlung der Kommission von 1993 - in Bezug genommen hat, sondern ausgeführt worden ist bitten wir die Dosierungsrichtlinien den von der Kommission D vorgeschlagenen anzupassen, oder den therapeutischen Nutzen der höheren Dosierung präparatespezifisch zu belegen.". Die Klägerin durfte aber keinesfalls auf den Bestand der Dosierungsempfehlungen der Kommission D von 1993 vertrauen. Ähnlich wie eine nicht mehr aktuelle Monographie nicht mehr den Nachweis der Wirksamkeit erbringen kann (vgl. § 109 a Abs. 4 a AMG n.F.), kann auch eine Dosie- rungsempfehlung überholt sein, womit die ursprüngliche Verpflichtung der Klägerin ihre (beantragte) Dosierung präparatespezifisch zu belegen wiederauflebt. Eines Aufhebens" der inzwischen überholten Dosierungsempfehlungen bedarf es dabei ebenso wenig wie des Aufhebens" einer nicht mehr anerkannten Monographie. Die Frage nach der Rechtsgrundlage für ein Aufheben" stellt sich deshalb nicht.

Gegen die beauflagte Dosierung wendet die Klägerin wesentlich ein, dass die spezifischen Risiken homöopathischer Arzneimittel für die Komplexmittelhomöo- pathie keine Rolle spielten und präparatespezifische Risiken für das hier streitgegenständliche Arzneimittel nicht bekannt geworden seien ohne die von der Beklagten dargestellten Grundsätze der Homöopathie als Individualtherapie und das allgemeine Wirkprinzip homöopathischer Arzneimittel in Frage zu stellen.

Dabei beruft sie sich zunächst darauf, dass für das seit mehr als 28 Jahren in Verkehr befindliche streitgegenständliche Arzneimittel keine Risken oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen bekannt geworden seien. Dies überzeugt nicht. Die Beklagte hat - wie oben ausgeführt -, weshalb gerade im Bereich homöopathischer Arzneimittel aus fehlenden Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen nicht darauf geschlossen werden kann, dass die aufgezeigten spezifischen Risiken sich nicht auch tatsächlich verwirklichen. Wieso dies für das streitgegenständliche Arzneimittel anders sein sollte, ergibt sich aus dem Vorbringen der Klägerin nicht und ist auch nicht sonst ersichtlich.

Weiter beruft die Klägerin sich auf die Ausführungen in den Gutachten Dr. Mukerjee-Guzik und Dr. King. Auch dies verhilft nicht zum Erfolg. Dr. Mukerjee- Guzik führt in ihrem Gutachten aus, dass es unter bestimmten Voraussetzungen während einer Behandlung mit homöopathischen Einzel- oder Kombinationsmitteln zum Auftreten neuer Symptome kommen kann, die nicht primär dem Krankheitsbild des Patienten, sondern dem Wirkungsspektrum der Arznei angehören und bejaht damit ausdrücklich eines der von der Beklagten aufgeführten speziellen Risiken homöopathischer Arzneimittel auch für die Gruppe der homöopathischen Kombinationsarzneimittel. Sie führt weiter aus, dass das Auftreten von Arzneimittelprüfsymptomen von mehreren Faktoren abhängt, benennt dabei die Zubereitungsform/Potenz, die Menge der verabreichten Substanz, die Häufigkeit der Verabreichung sowie die Empfänglichkeit des Patienten und zieht daraus den Schluss, dass die Möglichkeit des Auftretens einer Prüfsymptomatik nicht allein von der Dosierung des homöopathischen Arzneimittels beeinflusst werde. Wichtigster Faktor sei vielmehr die Empfänglichkeit des Patienten für entsprechende Reize. Damit vollzieht sie aber im Ergebnis den von der Beklagten aufgezeigten möglichen Zusammenhang zwischen der Dosierung und dem Auftreten einer Arzneimittelprüfsymptomatik nach. Denn der von ihr als wichtigsten Faktor aufge- zeigten Empfänglichkeit des Patienten für entsprechende Reize kann in diesem Schema nur durch Anpassung der übrigen Faktoren, u.a. der Menge der verab- reichten Substanz und der Häufigkeit der Gabe - das ist die Dosierung -begegnet werden. Gleichwohl stuft sie die von der Beklagten angestellten Überlegungen zu dem Risiko einer Arzneimittelprüfsymptomatik als überwiegend theoretisch" ein. Dies deswegen, weil keine dokumentierten Fälle auffindbar seien, in denen es nach Verabreichung eines homöopathischen Kombinationsarzneimittels nachweislich zu einer Erstverschlimmerung oder Prüfsymptomatik gekommen sei. Dieser Schluss überzeugt nicht. Wie bereits dargelegt kann vorliegend aus dem Fehlen dokumentierter Fälle wie auch aus dem Fehlen von Meldungen über uner- wünschte Arzneimittelwirkungen nicht auf das Fehlen bzw. Nichtauftreten der spezifischen Risiken geschlossen werden. Auch Dr. King bejaht in ihrer gutachterlichen Stellungnahme ausdrücklich die Möglichkeit des Auftretens einer Arzneimittelprüfsymptomatik. Als diskutierte Ursachen gibt sie an: falsche Mittelwahl, unsachgemäße, d.h. zu häufige oder lang anhaltende Anwendung sowie die besonders sensible Reaktion eines Patienten. Sie kommt zu dem Schluss, dass ein direkter Kausalzusammenhang des Auftretens einer Arzneimittelprüfsymptomatik mit der Potenzhöhe, der Höhe der verabreichten Einzeldosis oder der Häufigkeit der Verabreichung im Rahmen einer sachgerechten Anwendung nicht zu begründen sei. Zur homöopathischen Erstverschlimmerung führt Dr. King aus, dass diese zwar therapeutisch keine Gefahr darstelle, sich aber u.U. als sehr belastend für den Patienten darstelle, weswegen von den meisten Therapeuten die Arznei abgesetzt werde. Über die Ursachen für das Auftreten von homöopathischen Verschlimmerungen würden immer noch verschiedenste Überlegungen angestellt, ohne dass bislang eine abschließende Klärung habe erreicht werden können. Eine direkte Abhängigkeit des Auftretens einer Erstreaktion von der verabreichten Einzeldosis bzw. der Häufigkeit der Arzneimittelgabe sei der homöopathischen Fachliteratur aber nicht zu entnehmen. Diese gutachterliche Stellungnahme ist nicht geeignet, die Sinnhaftigkeit der neuen Dosierungsempfehlungen zur Vermeidung bzw. Minderung des Risikos des Auftretens einer Arzneimittelprüfsymptomatik bzw. Erstverschlimmerung zu widerlegen. Zu der von Dr. King hinsichtlich der Arzneimittelprüfsymptomatik in den Vordergrund gerückten sachgerechten Anwendung gehört auch die Höhe der Einzeldosis und die Häufigkeit der Ein- nahme (= Dosierung). Hinsichtlich der Erstverschlimmerung ist festzustellen, dass nach ihrer Stellungnahme die Ursachen ungeklärt sind. Für beides erscheint es deshalb auch unter Berücksichtigung dieser Ausführungen nicht unsinnig, für den Bereich der Selbstmedikation - und nur in diesen greift die neue Dosierungsempfehlung ein - die Größe der einzelnen Gabe und die Häufigkeit der Anwendung einzuschränken. Ein Zusammenhang zwischen Größe der Gabe sowie Häufigkeit der Anwendung und dem Auftreten der spezifischen Risiken homöopathischer Medikamente wird durch die gutachterliche Stellungnahme Dr. King nicht widerlegt. Die weiter von der Klägerin (auszugsweise) vorgelegte Dissertation von Sahler Homöopathische Komplexmittel" erweist sich im Hinblick auf die von der Klägerin vertretene Auffassung, dass spezifische Risiken homöopathischer Arzneimittel bei der Anwendung homöopathischer Komplexmittel keine wesentliche Rolle spielen als unergiebig. Sahler legt zwar den unterschiedlichen Ansatz dieser an sog. bewährte Indikationen" anknüpfende Therapieform zu der auf der Simile-Regel" basierenden Therapie mit Einzelmitteln dar und vergleicht die Vor- und Nachteile beider Therapieformen. Mit der hier interessierenden Frage nach einem möglichen Zusammenhang zwischen Dosierung und homöopathischen Arzneimittelrisiken setzt er sich jedoch an keiner Stelle auseinander. Er führt lediglich aus, dass im Allgemeinen ein homöopathisches Kombinationspräparat mehrmals täglich gegeben werde, bis eine Besserung der Symptome auftrete. Im Übrigen könnten allgemeingültige Aussagen zur Dosierung nicht gemacht werden, da jedes Komplexmittelsystem seine individuelle Dosierung angebe. Die Angaben über die Dosierung, Art und Dauer der Therapie seien meist auf den Beipackzetteln der Hersteller vermerkt. Diese Daten beruhten weitgehend auf langjähriger Erfahrung und auf experimentellen Ergebnissen der einzelnen Anbieter. Dass gerade dies nicht zutreffen muss, zeigt das vorliegende Verfahren. Die Klägerin hat die weder die früher noch die aktuell beanspruchte Dosierung jemals durch präparatespezifische experimentelle Untersuchungen belegt. Die von der Klägerin ebenfalls vorgelegten Artikel von Wiesenauer u.a. Homöopathische Komplexmittel" (DAZ 1993, 17 ff) und Zur Akzeptanz von Arzneimitteln der besonderen Therapierichtungen - am Beispiel fixer Kombinationen homöopathischer Einzelmittel" (HZ 1994, 12 ff) verhalten sich ausschließlich zum Stellenwert und zur Akzeptanz homöopathischer Einzel- und Komplexmittel zueinander. Fragen der Dosierung und spezifischer Risiken homöopathischer Arzneimittel werden in beiden Artikeln nicht angesprochen. Soweit die Klägerin zum Beleg ihrer Behauptung schließlich wesentlich auf die Anwenderbefragung zur Dokumentation therapeutischer Erfahrung mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel aus April 2006 und die ANFOMED Studie aus Juni 2005 verweist, hilft ihr dies ebenfalls nicht. Zwar können auch Sammlungen von Einzelfallberichten oder Anwendungsbeobachtungen anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial" i.S.d. § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG sein. Dieses kann jedoch im vorliegenden Verfahren schon deshalb keine Berücksichtigung finden, weil die Befragungen erst nach Ergehen der hier streitigen Auflage durchgeführt und vorgelegt worden sind. Im Übrigen gilt aber, dass , selbst wenn unterstellt würde, dass beide Studien eine langjährige (schon im Zeitpunkt der Beauflagung) bestehende Anwendungspraxis repräsentierten, diese ohne weitere wissenschaftliche Aufbereitung so nicht geeignet wären, die Sinnhaftigkeit der beauflagten Dosierung zu erschüttern. Ungeachtet dessen, dass bereits die Zweckmäßigkeit der Frage nach der eigenen Zufriedenheit des Therapeuten mit der verordneten Dosierung unter Berücksichtigung des möglichen Zusammenhangs zwischen Verordnung und Behandlungsfehler höchst zweifelhaft erscheint, ist nicht ersichtlich, dass die Angaben zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der verordneten Dosierung über ein reines Dafürhalten hinaus nachvollziehbar begründet sind. So ist z.B. nicht danach gefragt worden, warum keine niedrigere Dosierung gewählt wurde. Auch ergibt sich nicht, dass die Einschätzung derjenigen wenigen Therapeuten, die ihre Verordnung an den neuen Dosierungsempfehlungen ausgerichtet haben, repräsentativ ist. Im Übrigen greift aber, und das ist maßgeblich, die beauflagte Dosierung gar nicht in die therapeutische Verordnung ein. Den Therapeuten steht es nach wie vor frei, eine höhere als die für die Selbstmedikation mit der aktuellen Dosierungs- empfehlung der Kommission D vorgesehene Dosierung zu verordnen. Aus dem selben Grund kommt es auch nicht auf die von der Klägerin im Verfahren vorgelegten Auswertung der RoteListe 1993 für homöopathische Lösungen zur oralen Anwendung von Diefenbach an. Ungeachtet dessen, dass dem Schluss Diefenbachs, dass in der Praxis die Dosierungsempfehlungen der Gebrauchsinformationen auch von Therapeuten gefolgt werde, nicht ohne weiteres nachvollziehbar ist, vermutet er den Grund für die zuvor festgestellte hohe Variabilität der laut Gebrauchsinformation möglichen Dosierungsschemata nicht in der Zusammensetzung der Präparate, sondern in dem Erfordernis dieses an die individuelle Sensibilität und Reaktionslage des Patienten anzupassen. Der von ihm deshalb aufgestellten Forderung, im Interesse der Möglichkeit einer individuellen Therapie, die er als sicheren Teil des Selbstverständnisses der Homöopathie ansieht, einen weiten Dosierungsrahmen zu gewährleisten widerspricht die beauflagte Dosierung nicht. Sie greift nur in die Selbstmedikation ein. Soweit die Klägerin sich schließlich noch darauf beruft, die beantragte Dosierung lasse sich damit begründen, dass die in den Aufbereitungsmonographien für die Einzelstoffe angegebenen Dosierungen addiert werden könnten, vermag die Kammer dem nicht zu folgen. Dass die Wirksamkeit des streitbefangenen Kombinationsmittels gerade auf der additiven Wirkung der darin enthaltenen Einzelstoffe beruht hat die Klägerin - wie die Beklagte zutreffend ausführt - weder vorgetragen noch wissenschaftlich nachvollziehbar begründet.

Nach Allem werden die grundlegenden Aussagen der Beklagten zur Wirkweise homöopathischer Arzneimittel von der Klägerin für homöopathische Kombinationsarzneimittel und damit auch das hier streitgegenständliche Arzneimittel nicht in Frage gestellt, vielmehr durch die von ihr vorgelegten gutachterlichen Stellungnahmen und Literaturstellen teilweise sogar ebenfalls in Anspruch genommen. Die Darlegung der Beklagten, dass mithin auch für Kombinationsarzneimittel die spezifischen Risiken homöopathischer Arzneimittel zu berücksichtigen sind und ein Zusammenhang zur Dosierung nicht unwahrscheinlich ist, hat die Klägerin nicht allgemein widerlegt. Konkrete präparatespezifische Untersuchungen zum Nutzen-Risiko-Verhältnis der beantragten Dosierung wurden von der Klägerin nicht vorgelegt. Die beauflagte Dosierung war deshalb im Interesse der Arzneimittelsicherheit und zur Gewährleistung der Unbedenklichkeit des Präparates in der Selbstmedikation ge- boten.

Sonstige Umstände, aus der sich eine Rechtswidrigkeit der Auflage ergeben könnte, sind nicht ersichtlich. Insbesondere kann die Klägerin sich nicht auf das Urteil des EuGH vom 26.11.2002, Rechtssache T-74/00 u.a. Anorektika" berufen. Vorliegend steht nicht die Rücknahme oder der Widerruf der Zulassung, sondern eine im Rahmen der Nachzulassung erlassene Auflage im Streit. Ferner ist nicht ersichtlich, dass die streitige Auflage unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten einem Widerruf der Zulassung gleichkommt. Die Auflage greift - wie schon mehrfach dargelegt - nur in die Dosierung bei der Selbstmedikation ein. Eine höhere Verordnung durch einen Therapeuten ist jederzeit möglich und das streitige Arzneimittel wird , wie sich aus der von der Klägerin vorgelegten Anwenderbefragung von April 2006 ergibt, in ganz erheblichem Umfang therapeutisch verordnet.

II. Hilfsantrag

Der Hilfsantrag ist unzulässig. Auf die Ausführungen zur Zulässigkeit des Hauptantrags wird insoweit verwiesen.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.