Verwaltungsgericht Köln, 18 K 6695/03

T a t b e s t a n d

Im Juni 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin bei dem damals zuständigen Bundesgesundheitsamt nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24.08.1976 (AMNG) das Arzneimittel mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen Baldrianextrakt und Hopfenextrakt an. Im April 1990 beantragte die Klägerin, die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels nach Art. 3 § 7 AMNG. Im Dezember 1993 stellte sie den sogenannten Langantrag.

Mit Bescheid vom 02.09.2003 verlängerte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) gemäß § 105 AMG die Zulassung für das Fertigarzneimittel unter der Bezeichnung "B. N". Die Anwendungsgebiete des freiverkäuflichen Arzneimittels lauten: "Das Arzneimittel wird angewendet bei Unruhezuständen und nervös bedingten Einschlafstörungen." Die Nachzulassung ist mit verschiedenen Auflagen verbunden, die, soweit sie hier von Belang sind, lauten:

"A.20

Der chargenspezifische Gehalt der Leitsubstanz für den nativen Trockenextrakt in der Spezifikation für den arzneilich wirksamen Bestandteil Trockenextrakt aus Hopfenzapfen und Trockenextrakt aus Baldrianwurzeln ist mit einem angemessenen und begründeten Toleranzbereich innerhalb der Bestimmungsgrenze der analytischen Methode zu spezifizieren".

Begründung: Die Forderung erfolgt gemäß Rdn 622-625. Es handelt sich bei diesem Parameter um eine qualitätsbestimmende Größe, die zur Freigabe des arzneilich wirksamen Bestandteils erforderlich ist. Der in der Spezifikation für den Trockenextrakt aus Hopfenzapfen gegebene Hinweis, dass der Gehalt der Leitsubstanz im Rahmen der Untersuchung des Fertigarzneimittels untersucht wird, kann nicht zugestimmt werden. Der Parameter ist in der Spezifikation für den arzneilich wirksamen Bestandteil aufzunehmen und eine entsprechende Spezifikation anzugeben.

A.25

Für jeden arzneilich wirksamen Bestandteil sind zwei Analysenzertifikate vorzulegen, mit denen die Qualität des verwendeten Trockenextraktes belegt wird. Die Analysenzertifikate müssen zu allen in der Spezifikation festgelegten Qualitätsparametern Ergebnisse enthalten, die Korrekturen sind zu beachten. Es sind konkrete Prüf- bzw. Messergebnisse anzugeben. Die Ergebnisse chromatographischer Verfahren sind mit den entsprechenden Chromatogrammen zu belegen. Für die untersuchten Chargen sind die Chargengröße und Herstellungs- und Prüfungsdatum anzugeben.

Begründung: Die Forderung erfolgt gemäß Rdn 652-655.

A.34 Legen Sie zwei aktuelle Analysenzertifikate für das Fertigarzneimittel vor. Alle chromatographischen Methoden sind mit den entsprechenden Chromatogrammen zu belegen. Es sind die Ergebnisse aller in der Spezifikation festgelegten Qualitätsparameter anzugeben. Die Angabe "entspricht" ist nicht ausreichend. Es sind konkrete Messergebnisse anzugeben. Beachten sie die Korrekturen und Ergänzungen.

Begründung: Die Forderung erfolgt gemäß Rdn 652-655."

Die Klägerin hat am 13.10.2003 rechtzeitig Klage erhoben und die Aufhebung der Auflagen A.2, A.10, A.15, A.16, A.17, A.19, A.20, A.21, A.22, A.23, A.24, A.25, A.32, A.34, A.37, A.38 und A.41 begehrt.

Mit Bescheid vom 04.01.2006 hob das BfArM die Auflagen A.21, A.23 und A.32 auf. Insoweit haben die Beteiligten die Hauptsache übereinstimmend für erledigt erklärt. Im Erörterungstermin vom 19.06.2006 haben die Beteiligten den Rechtsstreit hinsichtlich der Auflagen A.2, A.10 a und c, A.15, A.16, A.17, A.19, A.22, A.24, A.37, A.38 und A.41 sowie hinsichtlich der Auflage A.10 b nach Abschluss eines außergerichtlichen Vergleichs übereinstimmend für erledigt erklärt.

Zu den weiterhin angefochtenen Auflagen A.20, A.25 und A.34 führt die Klägerin aus:

Die Voraussetzungen für den Erlass der Auflage A.20 lägen nicht vor. Die Anwendung der Randnummern 622 bis 625 der Erläuterungen zum Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels scheide aus, weil es sich nicht um einen Wirkstoff handele, dessen biologische Aktivität bestimmend sei. Trockenextrakte aus Baldrianwurzel oder Hopfenzapfen seien nicht mit chemisch definierten Substanzen vergleichbar, weil sie in ihrer Gesamtheit als arzneilich wirksamer Bestandteil angesehen würden. Auch die "Note for Guidance on Quality of Herbal Medicinal Products" (CPMP/QWP/2819/00) sei keine tragfähige Grundlage für die Forderung, den Gehalt an Leitsubstanz in der Freigabespezifikation für den Trockenextrakt festzulegen. Ihr sei nicht zu entnehmen, dass eine Spezifikation des Gehaltes an Leitsubstanz im Wirkstoff erforderlich wäre. Die Guideline sehe eindeutig vor, dass bei anderen Extrakten ausschließlich die Extraktmenge als Gehalt zu deklarieren sei und nicht wie bei standardisierten oder quantifizierten Extrakten darüber hinaus der Gehalt eines Inhaltsstoffes. Die Erwägung der Beklagten, die Spezifikation einer Unter- und Obergrenze sei zur Sicherstellung der Qualität erforderlich, sei unzutreffend.

Die Auflagen A.25 und A.34 seien ebenfalls rechtswidrig. Den Erläuterungen seien in den von der Beklagten in Bezug genommenen Randnummern 652 bis 655 nicht zu entnehmen, dass Chromatogramme vorzulegen und konkrete Ergebnisse anzugeben seien.

Die Klägerin beantragt sinngemäß,

die Auflagen A.20, A.25 und A.34 im Bescheid über die

Nachzulassung für das Arzneimittel B. N vom

02.09.2003 aufzuheben.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung führt sie aus:

Die Auflage A.20 sei rechtmäßig. Die Randnummern 622 bis 655 der Erläuterungen zum Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels gälten auch für pflanzliche Arzneimittel. Auch wenn der Extrakt in seiner Gesamtheit angesehen werde, sei die Bestimmung der Leitsubstanzen ein wichtiges Qualitätskriterium. In der Guideline 2819/00 vom 30.03.2006 werde unter 5.1 näher ausgeführt, dass eine Spezifikation bezogen auf die Leitsubstanz im Wirkstoff erforderlich sei. Es solle ein unterer und oberer Gehalt festgelegt werden, der sich an dem validierten Bereich orientiere.

Auch die Auflagen A.25 und A.34 seien rechtlich nicht zu beanstanden. Die Vorlage von Chromatogrammen sei für eine eigene Bewertung der zwei beispielhaften Zertifikate erforderlich. Es gehe um die Gewährleistung, dass die von der Klägerin vorgenommene Auswertung in der Zukunft eine gleichmäßige Qualität garantiere. Das pflanzliche Ausgangsmaterial weise gewisse natürliche Schwankungen im Inhaltsstoffspektrum auf. Deshalb müsse dem BfArM die Möglichkeit gegeben sein, selbst zu prüfen, ob und inwieweit ein spezifikationskonformer Fingerprint detektiert werde.

Der Berichterstatter hat im Rahmen eines Erörterungstermins am 19.06.2006 die Sach- und Rechtslage mit den Beteiligten erörtert; wegen der Einzelheiten wird auf das Protokoll Bezug genommen.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes im übrigen wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Im Einverständnis der Beteiligten entscheidet der Berichterstatter gemäß § 87 a Abs. 2 und 3 der Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO) anstelle der Kammer und gemäß § 101 Abs. 2 VwGO ohne mündliche Verhandlung.

Das Verfahren ist gemäß § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO in entsprechender Anwendung einzustellen, soweit die Beteiligten den Rechtsstreit übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt haben.

Im übrigen hat die Klage keinen Erfolg. Der angefochtene Bescheid vom 02.09.2003 ist insoweit rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in eigenen Rechten (§ 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO).

Es bestehen keine durchgreifenden Bedenken gegen die formelle Rechtmäßigkeit der Auflagen. Zwar hat das BfArM die Klägerin entgegen § 28 Abs. 4 Satz 1 AMG und § 28 Abs. 1 des Verwaltungsverfahrensgesetzes - VwVfG - vor dem Erlass der Auflagen nicht angehört. Dieser Verfahrensfehler ist aber geheilt. Die Anhörung ist im Sinne von § 45 Abs. 1 Nr. 3 VwVfG nachgeholt worden, weil die Klägerin im Klageverfahren ausreichend Gelegenheit hatte, zu dem Inhalt der Auflagen Stellung zu nehmen.

Die Auflage A.20 ist materiell rechtmäßig.

Rechtsgrundlage für die Auflage A.20 ist § 105 Abs. 5 a Satz 1 und 2 des Arzneimittelgesetzes (AMG) in der Fassung des 11. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 21.08.2002 (BGBl. I S. 3348). Danach kann die zuständige Bundesoberbehörde die Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG mit Auflagen verbinden (Satz 1). Auflagen können neben der Sicherstellung der in § 28 Abs. 2 AMG genannten Anforderungen auch die Gewährleistung von Anforderungen an die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit zum Inhalt haben, es sei denn, dass wegen gravierender Mängel der pharmazeutischen Qualität, der Wirksamkeit oder der Unbedenklichkeit Beanstandungen nach § 105 Abs. 5 AMG mitgeteilt oder die Verlängerung versagt werden muss (Satz 2). Die Auflagenbefugnis dient der Arzneimittelsicherheit und als Ausdruck des Verhältnismäßigkeitsgrundsatzes auch den privaten Interessen der pharmazeutischen Unternehmer, denen hierdurch die Möglichkeit der Verlängerung der Zulassung eröffnet wird, statt deren Versagung.

Vgl. Brixius/Schneider, Nachzulassung und AMG-Einreichungsverordnung, 2004, § 105 Abs. 5 a Anm. 10.1.

Die Voraussetzungen des § 105 Abs. 5 a Satz 2 AMG sind gegeben. Die mit der Auflage A.20 geforderte Vorlage von Prüfungen der Ausgangsstoffe steht in unmittelbarem Zusammenhang mit den anerkannten pharmazeutischen Regeln zur angemessenen Qualität. Insofern kommt der jeweils gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse zum Tragen.

Der gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ist unter anderem in den Arzneibüchern dokumentiert (vgl. § 55 AMG). Sie enthalten eine Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Prüfung von Arzneimitteln und der bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffe. Die in ihnen enthaltenen pharmazeutischen Regeln genießen den Charakter von antizipierten Sachverständigengutachten und können gerichtlich nur mit dem substanziierten Vorbringen angegriffen werden, dass sie nicht mehr dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen.

Vgl. OVG Berlin, Beschluss vom 04.04.2001 - 5 N 13.00 -, JURIS; VG Köln, Urteil vom 21.02.2006 - 7 K 850/03 -.

Der gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse wird ferner in so genannten Leitlinien (Guidelines) gemeinschaftsrechtlichen Ursprungs ausgedrückt. Diese von der Kommission der Europäischen Union oder der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) herausgegebenen Leitlinien genießen zwar keine unmittelbare rechtliche Bendungswirkung. Sie spiegeln aber wieder, was auf europäischer Ebene dem gegenwärtigen oder dem zum Zeitpunkt ihrer Erstellung geltenden Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht.

Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B 11.98 - JURIS; VG Köln, Urteil vom 21.02.2006 - 7 K 850/03 -.

Für die Qualitätskontrolle im Zulassungsverfahren sind außerdem die maßgeblichen anerkannten pharmazeutischen Regeln der Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 Abs. 1 Satz 1 AMG und des gleichlautenden zweiten Teils der europäischen Arzneimittelprüfrichtlinien 91/507/EWG maßgeblich. Danach sind die Qualitätskontrollen entsprechend den Regeln des europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs des jeweiligen Mitgliedstaates durchzuführen.

Vgl. OVG Berlin, Beschluss vom 04.04.2001 - 5 N 13.00 -, JURIS.

Daran gemessen ist die Auflage A.20 rechtlich nicht zu beanstanden.

Mit der Auflage A.20 wird der Klägerin zur Gewährleistung der Anforderungen an die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit aufgegeben, die Leitsubstanz in der Freigabespezifikation für den arzneilich wirksamen Bestandteil mit einem angemessenen und begründeten Toleranzbereich zu spezifizieren. Das BfArM hat in dem Nachzulassungsbescheid zur Begründung der Auflage auf die Randnummern 622 bis 625 der Erläuterungen zum Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels vom 31.10.1996 abgestellt und sie entsprechend angewendet. Hiernach ist - nach Maßgabe näherer Bedingungen zum Prüfverfahren - der Gehalt der arzneilich wirksamen Bestandteile durch einen angemessenen und begründeten Toleranzbereich zu spezifizieren. In dem Erörterungstermin vom 19.06.2006 hat das BfArM auch auf 5.1 der Leitlinie zur Qualität pflanzlicher Arzneimittel (CPMP/QWP/2819/00) vom 30.03.2006 verwiesen, die sich ausdrücklich zu einer Prüfung der hier in Rede stehenden pflanzlichen Stoffe und pflanzlichen Zubereitungen verhält. Danach ist - wie es die Auflage A.20 anordnet - eine Spezifikation der Leitsubstanz in den Extrakten erforderlich und es ist ein unterer und oberer Gehalt festzulegen, der sich an dem validierten Bereich orientiert.

Ermessenfehler und namentlich ein Verstoß gegen den Verhältnismäßigkeitsgrundsatz sind weder ersichtlich noch von der Klägerin schlüssig dargetan. Der verfügende Teil der Auflage ist erforderlich und angemessen. Es ist daher rechtlich nicht zu beanstanden, dass das BfArM der Klägerin aufgegeben hat, den Gehalt der Leitsubstanz in dem Trockenextrakt und nicht erst im Rahmen der Untersuchung des Fertigarzneimittels zu spezifizieren. Die Leitsubstanzen in den Extrakten schwanken von Charge zu Charge. Deshalb ist auch die Spezifikation (zur Definition siehe Seite 21 der Guideline) einer Spanne erforderlich, mit der sichergestellt wird, dass der zu bestimmende Gehalt innerhalb der analytischen Bandbreite der Methode liegt. Das BfArM durfte die Auflage A.20 auch ergänzend begründen. Im Bereich der Ermessenverwaltung darf die Verwaltungsbehörde ihre Erwägungen zu dem Verwaltungsakt auch noch im verwaltungsgerichtlichen Verfahren gemäß § 114 Satz 2 VwGO ergänzen. Dies ist hier geschehen, indem das BfArM seinen Erwägungen den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, der nunmehr in der Guideline vom 30.03.2006 seinen hinreichenden Ausdruck gefunden hat, hinzugefügt hat.

Auch die Auflagen A.25 und A.34 sind rechtmäßig. Ermächtigungsgrundlage für diese Auflagen ist § 105 Abs. 5 a Satz 1 und 2 AMG.

Das BfArM fordert unter Angabe von konkreten Ergebnissen die Vorlage von zwei aktuellen Analysenzertifikaten, mit denen die Qualität des verwendeten Trockenextrakts belegt wird (A.25), sowie die Vorlage von zwei aktuellen Analysenzertifikaten für das Fertigarzneimittel (A.34) und stellt hierzu auf die Randnummern 652 bis 655 der Erläuterungen zum Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels ab. Der maßgebliche Abschnitt in den Erläuterungen betrifft die Prüfung verschiedener Chargen. Nach Randnummer 655 sind im Einzelfall im Analysenzertifikat immer konkrete Angaben oder exakte Prüf- oder Messergebnisse erforderlich, so dass die Angabe "entspricht" nicht ausreichend ist. Diese Notwendigkeit stellt die Klägerin aber in Abrede. Sie stimmt zwar mit dem BfArM insoweit überein, als die Erläuterungen und die hier einschlägigen Randnummern Ausdruck des gesicherten Standes der wissenschaftlichen Erkenntnisse sind, meint aber, ihre Voraussetzungen lägen nicht vor. Ein Einzelfall, auf den die Randnummer 655 unter Verweis auf die Randnummern 619, 623 und 646 abstelle, sei nicht gegeben. Das Gericht folgt dieser Auffassung indes nicht. Die Randnummern 619, 623 und 646 behandeln die Bereiche der Reinheitsprüfungen, der Gehaltsbestimmung und Bestimmung der biologischen Aktivität sowie Verunreinigungen. Ein Einzelfall in diesem Sinne liegt demnach vor, weil das pflanzliche Ausgangsmaterial natürliche Schwankungen im Inhaltsstoffspektrum aufweist und deshalb die Bestimmung des Gehalts in Frage steht. Vor diesem Hintergrund unterliegen die Auflagen A.25 und A.34 in ihrer konkreten Gestalt keinen durchgreifenden rechtlichen Bedenken; sie sind insbesondere auch erforderlich und angemessen.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 155 Abs. 1 und § 161 Abs. 2 Satz 1 VwGO. Dabei entspricht es billigem Ermessen, die Kosten des für erledigt erklärten Verfahrens hinsichtlich der Auflagen A.2, A.10 a, A.15, A.16, A.17, A.19, A.22, A.24, A.37, A.38 und A.41 den Beteiligten jeweils zur Hälfte aufzuerlegen, weil die Erfolgsaussichten offen waren. Hinsichtlich der Auflage A.10 b hat das Gericht berücksichtigt, dass die Beteiligten in einem außergerichtlichen Vergleich vereinbart haben, die Kosten gegeneinander aufzuheben. Hinsichtlich der Auflage A.10 c trifft die Beklagte die Kostenlast, weil sie diese Auflage entsprechend dem Klagebegehren abgeändert hat. Die Kosten des Verfahrens hinsichtlich der Auflagen A.21, A.23, A.32 trägt die Beklagte, weil sie an diesen Auflagen nicht mehr festhält und sie aufgehoben hat. Soweit die Auflagen A.20, A.25 und A.34 anfochten sind, hat die Klägerin die Kosten des Verfahrens zu tragen, weil sie mit der Anfechtungsklage unterliegt.