Verwaltungsgericht Köln, 7 K 10399/02

Tatbestand:

Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung des klägerischen Arzneimittels "U. Badekonzentrat S. " sowie um die Einrichtung einer diesem Arzneimittel entsprechenden Listenposition in der Aufstellung nach § 109a Abs. 3 AMG.

Am 07. Juni 1978 zeigte die Klägerin das im August 1972 im Spezialitätenregister registrierte Arzneimittel mit dem Anwendungsgebiet "Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, wie Muskel-, Rücken-, Schulter- und Armschmerzen, Muskelkrämpfe und Muskelkater) funktionelle Durchblutungsstörungen (wie Kältegefühl, einschlafende Arme und Beine)" sowie den wirksamen Bestandteilen nach Art und Menge:

Campher DAB 7, 1,2 g, Nikotinsäuremethylester, 1,6 g, Äthylenglycolmonosalicylsäureester, 1,2 g, Eucalyptusöl DAB 7, 0,8 g, Oleum Rosmarini DAB 6, 4,0 g

nach Artikel 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) bei der Beklagten an.

Unter dem 07. Dezember 1989 stellte die Klägerin den Antrag auf Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG und gab zur Zusammensetzung des Arzneimittels an: "100 g Badekonzentrat enthalten: (2-Hydroxyethyl)-Salicylat, 1,20 g, Methylnicotinat, 1,60 g, Eucalyptusöl, 0,80 g, Rosmarinöl, 4,00 g, Campher, 1,20 g. Die Anwendungsgebiete wurden der Anzeige aus dem Jahr 1978 entsprechend formuliert.

Der am 14. Dezember 1992 gestellte sogenannte Langantrag enthielt im Hinblick auf die Anwendungsgebiete und die Zusammensetzung der wirksamen Bestandteile Angaben, die denjenigen des Antrags aus dem Jahr 1989 entsprachen. Als Darreichungsform wurde "flüssiges Badekonzentrat" und als Art der Anwendung "zur Bereitung von Bädern" genannt.

Mit Mängelschreiben vom 27. September 1993 übersandte die Beklagte der Klägerin u.a. die medizinische Stellungnahme, Phase I. Darin wurde auf folgende Mängel hingewiesen: Es fehle an einer überzeugenden Begründung für die Kombination der arzneilich wirksamen Bestandteile. Dem Bestandteil Kampfer könne aufgrund der durch die Monographie belegten Anwendungsgebiete kein therapeutischer Beitrag zu der beanspruchten Indikation beigemessen werden. Der entsprechenden Monographie der Kommission B8 sei für Kampfer das Anwendungsgebiet "Zur unterstützenden Behandlung von Katarrhen der Atemwege" zu entnehmen. Bezüglich der Bestandteile Rosmarinöl und Eucalyptusöl könne diesen zwar unter Umständen eine hyperämisierende Wirkung zugemessen werden. Insoweit sei Methylnicotinat jedoch wesentlich potenter, sodass es unwahrscheinlich sei, dass Rosmarinöl und Eucalyptusöl diese Wirkung noch steigern könnten. Salicylsäureester wirke antiphlogistisch. Eine Wirksamkeit bei rheumatischen Erkrankungen und Schmerzzuständen sei jedoch nur vorstellbar, wenn eine adäquate Konzentration am Wirkort erreicht würde, was nachzuweisen sei. Der Klägerin wurde eine Frist zur Mängelbeseitigung von drei Jahren gesetzt.

Mit Schreiben vom 14. Dezember 1995 nahm die Klägerin den Antrag auf Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 5cSatz 1 AMG zurück.

Mit Schreiben vom 5. Januar 1996 schlug die Klägerin das Arzneimittel zur Aufnahme in die sogenannte Traditionsliste nach § 109a Abs. 3 AMG vor. Das vorgeschlagene Anwendungsgebiet lautete "Als mild wirkendes Arzneimittel zur Linderung rheumatischer Beschwerden im nicht akuten Stadium". Gleichzeitig wurde eine Kombinationsbegründung vorgelegt, in der u.a. folgende Ausführungen gemacht wurden: Alle Inhaltsstoffe des Bades seien gleichgerichtet zur Linderung rheumatischer Beschwerden bestimmt. Durch die Kombination chemisch-synthetischer Stoffe mit aromatisch riechenden ätherischen Ölen erhöhe sich die Akzeptanz und damit die Compliance des Badekonzentrats. Für jeden Bestandteil seien rheumatische Beschwerden monographiert. Die Dosierung beruhe auf dem additiven Wirkbeitrag der Einzelkomponenten. Für Eukalyptusölbäder sei die schwach hyperämisierende, gering lokal anästhesierende, muskelentspannende und im Bereich des Bewegungsapparates schmerzlindernde Wirkung monographisch belegt. Rosmarinöl entfalte bei äußerlicher Anwendung laut Monographie eine durchblutungsfördernde Wirkung auf die peripheren Hautgefäße. Auch Kampfer sei im Hinblick auf die hyperämisierende Wirkung monographiert. Methylnicotinat wirke laut Monographie lokal hyperämisierend. 2-Hydroxyethylsalicylat trage infolge der antiphlogistischen und analgetischen Wirkung zu einer unterstützenden Therapie bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises bei. Die Kombination habe sich auch klinisch als wirksam erwiesen. Da für die Einzelbestandteile die hyperämisierenden Wirkungen ausreichend belegt seien, sei auch davon auszugehen, dass jeder Kombinationspartner die positive Bewertung der Indikation mittrage.

Mit Schreiben vom 20. Juli 2000 beantragte die Klägerin das Wiederaufgreifen des Nachzulassungsverfahrens nach § 105 Abs. 5c AMG. Zugleich erklärte sie, dass sie eine Verlängerung der Zulassung als traditionelles Arzneimittel gemäß § 105 Abs. 3 AMG nach Maßgabe der Absätze 2 und 3 des § 109a AMG anstrebe.

Mit Schreiben vom 24. Juli 2000 schlug die Klägerin das Arzneimittel erneut zur Aufnahme in die Traditionsliste mit dem Anwendungsgebiet "Als mild wirkendes Arzneimittel zur Linderung rheumatischer Beschwerden im nicht akuten Stadium" vor.

Mit Schreiben vom 18. September 2000 teilte die Beklagte der Klägerin die Gründe mit, warum die beantragte Listenposition nicht eingerichtet worden sei. Hierzu wurde ausgeführt, dass die systemische Verfügbarkeit von Salicylat nicht abschätzbar sei und dass der positive Beitrag der Kombinationspartner Rosmarinöl und Kampfer gegenüber demjenigen von Methylnicotinat bedeutungslos sei. Mit Schreiben vom 18. Oktober 2000 erhob die Klägerin Widerspruch gegen den "Bescheid vom 18. September 2000". Diesen begründete sie wie folgt: Die Liste nach § 109a AMG enthalte bereits Positionen, welche Badezusätzen mit ätherischen Ölen das Anwendungsgebiet "Zur Linderung rheumatischer Beschwerden im nicht akuten Stadium" zuordne. Es bestünden zudem keine Risiken im Hinblick auf den Wirkstoff Salicy-latester. Dies werde durch die Monographie für Salicylsäureesterbäder bestätigt. Auch bestünden schon andere Listenpositionen, welche die beanspruchte Indikation ätherischen Ölen wie etwa Eucalyptusöl, Menthol, Salizylsäure oder Rosmarinöl zuordne. Auch der Wirkstoff Kampfer sei in Flüssigkeiten zur äußerlichen Anwendungen in mehreren Listenpositionen aufgeführt, sodass von dessen Unbedenklichkeit auszugehen sei.

Mit Schreiben vom 10. Januar 2001 reichte die Klägerin die Erklärung gemäß dem 10. AMG Änderungsgesetz ein und beantragte die Verlängerung der Zulassung im Verfahren nach § 109a AMG.

Mit Schreiben vom 29. Juli 2002 teilte die Beklagte der Klägerin mit, dass sie beabsichtige den Antrag auf Verlängerung der Zulassung zurückzuweisen, weil einerseits eine Listenposition, auf die sich die Klägerin beziehen könne, nicht bestehe und andererseits die nach § 109a Abs. 2 AMG erforderliche eidesstattliche Versicherung zur Qualität des Arzneimittels nicht vorliege.

Mit Bescheid vom 14. November 2002 wies die Beklagte den Antrag auf Verlängerung der Zulassung mit entsprechender Begründung zurück.

Hiergegen hat die Klägerin am 09. Dezember 2002 Klage erhoben (7 K 10399/02).

Mit Widerspruchsbescheid vom 10. Januar 2005 wies die Beklagte den Widerspruch vom 18. Oktober 2000 gegen den Bescheid vom 18. September 2000 zurück. Zur Begründung führte sie aus, dass für den arzneilich wirksamen Bestandteil Kampfer für das beanspruchte Anwendungsgebiet keine Erkenntnisse vorlägen, die die tradierte Anwendung belegten. Als traditionelle Anwendung für Kampfer könne lediglich die Indikation "Zur Unterstützung der Hautdurchblutung" abgeleitet werden. Die beanspruchte hyperämisierende Wirkung des Kampfer habe in Untersuchungen auch bei hohen Konzentrationen nicht bestätigt werden können. Aus der durchblutungsfördernden Wirkung des Kampfer auf die Haut eine Wirkannahme im Hinblick auf rheumatische Beschwerden abzuleiten, sei nicht nachvollziehbar. Unter dem Begriff der rheumatischen Beschwerden werde ein breites Spektrum verstanden, das sich sowohl auf die Beschwerden (Schmerz und/oder Funktionseinschränkungen) als auch auf deren Ursache (entzündliche oder degenerative Erkrankungen der Muskeln, Sehnen, Knochen und Gelenke) beziehe. Im Volksmund würden darunter überwiegend Schmerzen in den Gelenken verstanden. Die Monographie der Kommission E zu Kampfer nenne unter Anwen- dungsgebieten jedoch nur die Indikation Muskelrheumatismus. Dabei handele es sich definitionsgemäß um eine nicht das Gelenk betreffende Entzündung der Muskeln, Sehnen und Schleimbeutel. Kampferhaltige Präparate der Traditionsliste beanspruchten zudem keine vergleichbaren Anwendungsgebiete. Die antientzündliche Wirkung des Bestandteils 2-Hydroxyethylsalicylat sei zwar plausibel, vor dem Hintergrund der bestehenden Risiken jedoch nicht ausreichend. Es sei bekannt, dass im Hinblick auf die Magenschleimhaut negative Wechselwirkungen von Salicylaten mit einer Reihe von Schmerzmitteln bestünden. Auch mit anderen häufig verwendeten Arzneimitteln gebe es negative Wechselwirkungen. Nach der Monographie der Kommission B 8 seien diese Wechselwirkungen bei Badeanwendungen nicht bekannt. Dies sei jedoch nicht ohne weiteres auf die streitgegenständliche Kombination von arzneilich wirksamen Bestandteilen übertragbar. Methylnicotinat könnte die Hautdurchblutung steigern, und die ätherischen Öle könnten eine Schlepperwirkung entfalten, was die systemische Resorption von 2-Hydroxyethylsalicylat erhöhen könnte. Deshalb seien präparatespezifische Untersuchungen erforderlich, welche einer Zulassung im Verfahren nach § 109a AMG entgegenstünden.

Der Bestandteil Methylnicotinat sei zudem in monographiekonformer therapeutischer Dosierung enthalten. Dessen Risiken seien bei der Badeanwendung nicht abschätzbar. Auch sei bei der perkutanen Resorption die systemische Verfügbarkeit dieses Bestandteils nicht abschätzbar. Für beide Fragen seien Untersuchungen erforderlich. Wechselwirkungen könnten nicht ausgeschlossen werden.

Auch die Kombinationspartner Eukalyptusöl und Rosmarinöl besäßen hautreizende Eigenschaften. Wechselwirkungen dieser Bestandteile seien nicht zu beurteilen.

Hiergegen hat die Klägerin am 27. Januar 2005 Klage erhoben (7 K 724/05).

Zur Begründung beider Klagen trägt die Klägerin ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren Folgendes vor:

Die traditionelle Wirksamkeit sei schon dadurch belegt, dass das Arzneimittel seit Jahrzehnten in großem Umfang verkauft werde. Allein in den letzten drei Jahren sei das Arzneimittel in einem Umfang von mehr als 3,5 Millionen Anwendungen verkauft worden. Trotz dieser hohen Verkaufszahlungen sei bei der Klägerin nicht eine einzige unerwünschte Arzneimittelwirkung gemeldet worden. Dies spreche auch für die Unbedenklichkeit des Arzneimittels.

Der Bestandteil Kampfer werde in der Traditionsliste mit der Indikation "Zur Unterstützung/Förderung der Hautdurchblutung" in den laufenden Nummern 17, 31, 184, 185, 186, 682, 942 und 943 aufgeführt. Soweit die Beklagte auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen abstelle, handele es sich hierbei nahezu ausnahmslos um Fälle, in denen Säuglinge oder Kleinkinder versehentlich kampferhaltige Zubereitungen verschluckt bzw. deren Dämpfe eingeatmet hätten. Hierbei handele es sich jedoch um eine bestimmungswidrige Anwendung der Arzneimittel, auf die es nicht ankomme.

Im Hinblick auf den Bestandteil 2-Hydroxyethylsalicylat könne neben der Monographie der Kommission B 8 für Salicylsäureesterbäder auch auf die laufenden Nummern 226 und 296 der Traditionsliste verwiesen werden, welche Salicylsäure in der Darreichungsform Badezusatz für die Indikation "als mildwirkendes Arzneimittel zur Linderung rheumatischer Beschwerden im nicht akuten Stadium" aufführe. In der Monographie für Salicylsäureesterbäder werde ausgeführt, dass bei der Badeanwendung im Gegensatz zur topischen Anwendung weder Nebenwirkungen, Wechselwirkungen noch Überdosierungen bekannt seien.

Für den Bestandteil Nicotinsäuremethylester seien ausweislich des von der Klägerin zur Begründung der Listenposition vorgelegten pharmakologisch-toxikologischen Gutachtens von Kabelitz weder unerwünschte Arzneimittelwirkungen noch - für die Darreichungsform Bad - Wechselwirkungen mit anderen Stoffen bekannt. Bekannte unerwünschte Wirkungen bestünden nur bei oraler Behandlung mit Nicotinsäure, welcher jedoch eine um das Zehnfache höhere Konzentration zugrundeliege. Im Hinblick auf die von der Beklagten angeführten Wechselwirkungen betreffend Eukalyptusöl sei darauf hinzuweisen, dass diese sich auf eine vielfach höhere Dosierung bezögen.

Die von der Beklagten verlangte Kombinationsbegründung verkenne den Charakter der Zulassung nach § 109a AMG, welche auf einen präparatespezifischen Nachweis verzichte. Deshalb könne auch nicht auf dem Umweg über die Kombinationsbegründung dieser Wirksamkeitsnachweis wieder in das Verfahren aufgenommen werden.

Für sämtliche in dem Arzneimittel enthaltenen arzneilich wirksamen Bestandteile seien - zum Teil in Kombinationen zwischen diesen Bestandteilen und zum Teil in Kombination mit anderen arzneilich wirksamen Bestandteilen - in der Roten Liste aus dem Jahr 1974 zudem zahlreiche Arzneimittel für Badeanwendungen im Bereich rheumatischer Erkrankungen aufgeführt. Auch hieraus ergebe sich die im Rahmen des § 109a Abs. 3 AMG erforderliche traditionelle Anwendung.

Die Kammer hat mit Beschluss vom 5. Dezember 2005 die Verfahren 7 K 10399/02 und 7 K 724/05 zur gemeinsamen Entscheidung und Verhandlung verbunden und unter dem Aktenzeichen 7 K 10399/02 fortgeführt.

Die Klägerin beantragt,

1. die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 18. September 2000 in Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 10. Januar 2005 zu verpflichten, in der Aufstellung nach § 109a Abs. 3 AMG eine Listenposition einzurichten, die den Stoffen Eukalyptusöl (0,8g/100g Badekonzentrat), Rosmarinöl (4,0g/100g Badekonzentrat), Kampfer (1,2g/100g Badekonzentrat), Nicotinsäuremethylester (1,6g/100g Badekonzentrat) und 2-Hydroxyethylsalicylat (1,2g/100g Badekonzentrat) bei einer Dosierung von 30g Badekonzentrat in 100l Wasser das Anwendungsgebiet "Als mild wirkendes Arzneimittel zur Linderung rheumatischer Beschwerden im nicht akuten Stadium" zuordnet,

2. die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 14. November 2002 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie führt ergänzend aus, dass Kampfer als hochtoxisch gelte. Die Tatsache, dass der Klägerin keine Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen bekannt geworden seien, heiße nicht, dass es solche Fälle nicht gegeben habe. Erfahrungsgemäß würden nur ca. 5% der "schwerwiegenden" unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemeldet.

Die Übertragung der Erkenntnisse der Monographie zu Kampfer der Kommission E sei nicht auf das klägerische Arzneimittel möglich, weil eine entsprechende Bädermonographie der Kommission B für Kampfer nicht vorliege. Im Hinblick auf Methylnicotinat werde nicht die Wirkannahme als solche, sondern lediglich die Begründung für einen positiven Beitrag für das streitgegenständliche Präparat in Zweifel gezogen.

Auch bei Präparaten nach § 109a AMG sei eine plausible Dosis und Kombinationsbegründung unverzichtbare Voraussetzung.

Hinsichtlich der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug genommen. Entscheidungsgründe:

Die Klage hat in vollem Umfang Erfolg.

Die Klage ist im Hinblick auf den Klageantrag zu 1. als Verpflichtungsklage gemäß § 42 Abs. 1 2. Alt. VwGO zulässig. Bei der von der Klägerin begehrten Entscheidung über die Einrichtung einer Listenposition in der sogenannten Traditionsliste nach § 109a Abs. 3 AMG handelt es sich um einen feststellenden Verwaltungsakt. Mit der Entscheidung über die Einrichtung einer Listenposition entscheidet die Behörde verbindlich darüber, für welche Stoffe bzw. Stoffkombinationen im Hinblick auf welches Anwendungsgebiet die Anforderungen an die Wirksamkeit erfüllt sind.

Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 20. November 2003 - 3 C 29/02 - NVwZ 2004, 349, Pharma Recht 2004, 195.

Die Klage ist insoweit auch begründet.

Der ablehnende Bescheid vom 18. September 2000 und der Widerspruchsbescheid vom 10. Januar 2005 sind rechtswidrig und verletzen die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Sie hat einen Anspruch auf Einrichtung der beantragten Listenposition in der Aufstellung nach § 109a Abs. 3 AMG.

Gemäß § 109a Abs. 3 Satz 1 AMG sind die Anforderungen an die Wirksamkeit eines Arzneimittels erfüllt, wenn das Arzneimittel Anwendungsgebiete beansprucht, die in einer von der zuständigen Bundesoberbehörde nach Anhörung von einer vom Bundesministerium berufenen Kommission, für die § 25 Abs. 6 Satz 4 bis 6 entsprechende Anwendung findet, erstellten Aufstellung der Anwendungsgebiete für Stoffe oder Stoffkombinationen anerkannt sind. Nach Satz 2 dieser Vorschrift werden diese Anwendungsgebiete unter Berücksichtigung der Besonderheiten der Arzneimittel und der tradierten und dokumentierten Erfahrung festgelegt. Ein Anspruch auf die Einrichtung einer bestimmten Listenposition besteht demnach dann, wenn sich aus der tradierten und dokumentierten Erfahrung ergibt, dass bestimmten Stoffe oder Stoffkombinationen traditionell im Hinblick auf bestimmte Anwendungsgebiete als wirksam angesehen wurden und die Unbedenklichkeit gewährleistet ist (Traditionsnachweis).

Das Gesetz sieht für traditionelle Arzneimittel im Sinne des § 109a AMG von einem herkömmlichen Wirksamkeitsnachweis, der im regulären Nachzulassungsverfahren durch die Vorlage von Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG zu erbringen wäre, ab. Mit dem allein erforderlichen Traditionsnachweis ist danach nicht der naturwissenschaftliche Nachweis der Wirksamkeit des Arzneimittels erbracht, sondern es sind die gesetzlichen Anforderungen an die Wirksamkeit des Arzneimittels - gewissermaßen im Sinne einer Wirksamkeitsfiktion - erfüllt.

Der Traditionsnachweis erschöpft sich dabei nicht in der bloßen Zuordnung von Stoffen bzw. Stoffkombinationen zu Anwendungsgebieten. Auch wenn der Wortlaut des § 109a Abs. 3 Satz 1 AMG ausdrücklich keine weiteren Anforderungen nennt, folgt aus seiner Funktion als Wirksamkeitsnachweis, dass sich die tradierte und dokumentierte Erfahrung zumindest auch auf eine bestimmte Dosierung und Darreichungsform des Arzneimittels beziehen muss. Ohne die Kenntnis von Dosierung und Darreichungsform lässt sich keine verbindliche Aussage zur Wirksamkeit eines Arzneimittels treffen. Bei beiden Kategorien handelt es sich um solche, die für die Wirksamkeit des Arzneimittels entscheidend sind.

Vgl. Punkt 5.2.4 der Arzneimittelprüfrichtlinien in der Fassung vom 11. Oktober 2004 (BAnz. S. 22037).

Verlagerte man die Frage der angemessenen Dosierung und Darreichungsform in das Zulassungsverfahren, widerspräche das dem in § 109a Abs. 3 Satz 1 AMG zum Ausdruck kommenden gesetzgeberischen Willen, nach dem die Anforderungen an die Wirksamkeit - abschließend - erfüllt sind, wenn ein Arzneimittel einer Listenposition in der sogenannten Traditionsliste entspricht. Mit der Einführung des § 109a AMG durch die 5. AMG-Novelle (Gesetz vom 9. August 1994, BGBl. I S. 2071) sollte für Arzneimittel, die dieser Regelung unterfallen, ein beschleunigtes, pauschaliertes Prüfverfahren eingeführt werden, in dem die sonst erforderliche präparatespezifische Wirksamkeitsprüfung durch bloße Bezugnahme auf eine Listenposition ersetzt wurde.

Vgl. Deutscher Bundestag, Bericht des Ausschusses für Gesundheit, Bundestags-Drucksache 12/7572, S. 8.

Dem widerspräche es, wenn Listenpositionen der Traditionsliste nicht alle für die Wirksamkeit erforderlichen Informationen enthielten.

Vgl. Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen (OVG NRW), Urteil vom 27. September 2005 - 13 A 4090/03 - zur Frage der Dosierung, nicht rechtskräftig.

Im Hinblick auf die Darreichungsform entspricht dies auch der Verwaltungspraxis der Beklagten, wonach bei der Veröffentlichung von Listenpositionen der Traditionsliste immer die Darreichungsform genannt ist, für die der Traditionsnachweis gelten soll.

Der Kammer ist bekannt, dass die Mehrzahl der von der Beklagten veröffentlichten Listenpositionen keine Angaben zur Dosierung enthält. Den jeweiligen Veröffentlichungen ist vielmehr zu entnehmen, dass sich die Beklagte die Prüfung der plausiblen Dosierung auch für Arzneimittel, die der Regelung des § 109a AMG unterfallen, im Zulassungsverfahren präparatespezifisch vorbehalten hat. Welche Rechtsfolgen hieraus abzuleiten sind, bedarf vorliegend keiner Entscheidung. Jedenfalls ist nach dem zuvor Ausgeführten im Rahmen der Verpflichtungsklage mit dem Ziel der Einrichtung einer Listenposition der Traditionsnachweis für Stoffe oder Stoffkombinationen nicht nur im Hinblick auf Anwendungsgebiete als solche, sondern auch im Hinblick auf die konkrete Dosierung und Darreichungsform zu erbringen.

Dieser Traditionsnachweis ist der Klägerin für die beanspruchte Listenposition gelungen. Er ergibt sich allerdings noch nicht aus dem bloßen langjährigen Inverkehrbringen eines einzigen, des klägerischen Arzneimittels. Genügte dies, wäre das Nachzulassungsverfahren für Arzneimittel, die die sonstigen Voraussetzungen erfüllen, weitgehend obsolet, weil dann jeder Inhaber einer fiktiven Zulassung sich auf die Tradition seines eigenen Arzneimittels zur Begründung einer Listenposition berufen könnte. Wie bereits dargelegt, dient der Traditionsnachweis jedoch dazu, den - traditionellen - Wirksamkeitsnachweis für Stoffe bzw. Stoffkombinationen im Hinblick auf bestimmte Anwendungsgebiete zu erbringen. Diesen aus der bloßen langjährigen Existenz und Anwendung eines einzelnen Arzneimittels abzuleiten, erscheint fernliegend. Eine andere Bewertung ergibt sich auch nicht aus der durch die 14. AMG-Novelle (Gesetz vom 29. August 2005, BGBl. I S. 2570) eingeführten Vorschrift des § 39b AMG im Hinblick auf die Registrierung traditioneller pflanzlicher Arzneimittel. Abgesehen davon, dass es sich hierbei nicht wie bei § 109a AMG um ein Zulassungs-, sondern um ein Registrierungsverfahren handelt, das gänzlich eigenständigen Voraussetzungen unterliegt, wird auch hier neben der traditionellen Anwendung des zu registrierenden oder eines entsprechenden Arzneimittels Weiteres, nämlich die Plausibilität der pharmakologischen Wirkungen oder der Wirksamkeit verlangt (§ 39b Abs. 1 Nr. 4 AMG).

Indem § 109a Abs. 3 Satz 2 AMG zum Traditionsnachweis auf tradierte und dokumentierte Erfahrungen abstellt, muss sich die traditionelle Überzeugung der Wirksamkeit aus geeigneten schriftlichen Fixierungen ergeben. Als geeignete Quellen sieht die Kammer jedenfalls solche wissenschaftliche Veröffentlichungen an, die auf Grund ihres Alters oder auf Grund ihrer inhaltlichen Ausrichtung Aufschluss über die von der Überzeugung der Wirksamkeit getragene traditionelle Anwendung geben können. Ohne dies abschließend bewerten zu müssen, kommen neben den einschlägigen pharmazeutischen Handbüchern insoweit auch die Aufbereitungsmonographien der Kommissionen nach § 25 Abs. 7 AMG in Betracht. Ebenso kann die tradierte und dokumentierte Erfahrung in Werken zum Ausdruck kommen, die traditionell im Verkehr befindliche Arzneimittel beschreiben (z. B. die Rote Liste). Zwar kann - wie bereits ausgeführt - die traditionelle Anwendung eines einzelnen Arzneimittels nicht den erforderlichen Traditionsnachweis erbringen. Dieser kann sich jedoch ergeben, wenn eine Vielzahl von Arzneimitteln entsprechend traditionell verwendet wurden; dann ist auch davon auszugehen, dass insoweit eine allgemeine, traditionelle Überzeugung der Wirksamkeit bestanden hat.

Bei Stoffkombinationen kann der Traditionsnachweis für die konkrete Kombination dieser Stoffe selbst erbracht werden. Soweit das nicht möglich ist, muss er für jeden Stoff einzeln erbracht werden. Ob und in welcher Weise darüber hinaus entsprechend der Regelung des § 22 Abs. 3a AMG erforderlich ist zu begründen, dass jeder Stoff - zumindest nach traditioneller Auffassung - einen positiven Beitrag zur Wirksamkeit leistet, kann offen bleiben. Denn der Traditionsnachweis für eine Stoffkombination ist jedenfalls auch dann erbracht, wenn die tradierte und dokumentierte Erfahrung sich zwar nicht auf die exakt gleiche Stoffkombination, jedoch auf eine Vielzahl zumindest teilweise übereinstimmender, vergleichbarer Stoffkombinationen bezieht, was im Rahmen einer Gesamtbetrachtung festzustellen ist.

So liegt der Fall hier. Bei einer Gesamtbetrachtung des vorliegenden Materials ist der Traditionsnachweis für die beanspruchte Stoffkombination und die beanspruchten Anwendungsgebiete bei der beantragten Dosierung und Darreichungsform als erbracht anzusehen.

Für den Bestandteil Kampfer ergibt sich die traditionelle Anwendung für die beanspruchte Indikation zwar noch nicht uneingeschränkt aus der von der Klägerin angeführten Monographie der Kommission E zu Kampfer (BAnz. Nr. 228 vom 5. Dezember 1984, ber. durch Nr. 50 vom 13. März 1990). Mit dem dort monographierten Anwendungsgebiet Muskelrheumatismus und der äußerlichen Anwendung ist hier allenfalls ein Teil des beanspruchten Anwendungsgebiets belegt und auch die Frage der traditionellen Anwendung im Bereich der Balneotherapie nicht ausreichend geklärt. Allerdings ergeben sich aus dem von der Klägerin mit Schriftsatz vom 12. Dezember 2005 vorgelegten Auszug aus der Roten Liste des Jahres 1974, auf den Bezug genommen wird, zahlreiche Hinweise auf die traditionelle Anwendung von Kampfer in verschiedenen Kombinationen bei rheumatischen Beschwerden im Bereich der Balneotherapie. Dort werden insgesamt 9 Arzneimittel aufgelistet, die Kampfer mit einer Dosierung von 2 bis 8,3 mg/l Badewasser enthalten. Die von diesen Arzneimitteln beanspruchten Anwendungsgebiete lauten im hier relevanten Bereich jeweils mehrfach rheumatische Erkrankungen, rheumatische Affektionen, Gelenk- und Muskelrheumatismus und in einem Fall auch Nervenrheumatismus. Bei den von der Klägerin zitierten Referenz-Präparaten handelt es sich jeweils um Kombinationspräparate mit zwei bis sieben Kombinationspartnern. In sechs der neun genannten Fälle wird Kampfer dabei in Kombination mit Rosmarinöl und/oder Eucalyptusöl, welche ebenfalls in der hier beanspruchten Stoffkombination enthalten sind, verwendet. In drei dieser sechs Fälle ist zudem die hier ebenfalls relevante Salicylsäure in verschiedenen chemischen Erscheinungsformen in der Kombination enthalten. In drei weiteren Fällen wird Kampfer ohne die genannten ätherischen Öle mit Salicylsäure kombiniert, in zwei weiteren Fällen mit Methylnicotinat, wobei in einem Fall zugleich eine Kombination mit Salicylsäure vorliegt.

Im Hinblick auf die genannten Dosierungen und Anwendungsgebiete einerseits und das für die streitgegenständliche Stoffkombination beanspruchte Anwendungsgebiet "als mild wirkendes Arzneimittel zur Linderung rheumatischer Beschwerden im nicht akuten Stadium" andererseits ist die beanspruchte Dosierung des Kampfer auch als angemessen anzusehen. Zwar deuten die zur Referenz herangezogenen Anwendungsgebiete der sprachlichen Formulierung nach auf eine therapeutische Indikation hin, während das beanspruchte Anwendungsgebiet mit den Zusätzen "mild wirkend" und "im nicht akuten Stadium" allenfalls als schwaches Therapeutikum angesehen werden kann. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass die beanspruchte Dosierung umgerechnet mit 3,6 mg/l Badewasser auch eher im unteren Bereich der durch die Referenzpräparte ausgefüllten Dosierungsspanne von 2 bis 8,3 mg/l Badewasser liegt. Entscheidend dürfte zudem sein, dass auch die traditionellen Anwendungsgebiete der Referenzpräparate nicht im Sinne einer Behandlung einer rheumatischen Erkrankung verstanden werden können, sodass von einer Vergleichbarkeit der Anwendungsgebiete der Referenzpräparate mit dem hier beanspruchten und somit von einer Übereinstimmung der traditionellen und der beanspruchten Dosierung auszugehen ist. Für die Behandlung einer rheumatischen Erkrankung ist nämlich - auch nach traditioneller Auffassung - ein Bad schlicht ungeeignet. Es kann allenfalls unterstützend und symptomlindernd eingesetzt werden. Das hat auch die Vertreterin der Beklagten der Fachabteilung in der mündlichen Verhandlung vom 13. Dezember 2005 deutlich zum Ausdruck gebracht.

Für Rosmarinblätter ergibt sich eine Badeanwendung als "unterstützende Therapie rheumatischer Erkrankungen" aus der Monographie der Kommission E (BAnz. Nr. 223 vom 30. November 1985, ber. durch Nr. 221 vom 28. November 1986 und Nr. 50 vom 13. März 1990), wobei dort für ein Vollbad eine Dosierung von 50g Droge genannt wird. Als Badezusatz wird Rosmarinöl zudem von der Listenposition Nr. 476 für das hier beanspruchte Anwendungsgebiet aufgeführt, wobei die Listenposition entsprechend der Praxis der Beklagten keine Angaben zur Dosierung enthält. In dem von der Klägerin vorgelegten Auszug aus der Roten Liste ist eine Badeanwendung von Rosmarinöl in fünf Fällen aufgeführt, wobei die Dosierung zwischen 0,8 und 9 mg/l Badewasser liegt. Rosmarinöl ist dabei in Arzneimitteln in unterschiedlichen Kombinationen auch mit den von der Klägerin beanspruchten Stoffen mit Ausnahme des Methylnicotinats enthalten. Zwar liegt die Dosierung mit 12 mg/l Badewasser leicht außerhalb der durch die Referenz-Präparate ausgefüllten Dosierungsspanne. Angesichts der relativ großen Unterschiede der einzelnen Präparate kann diese Abweichung jedoch nicht als wesentlich angesehen werden.

Eucalyptusöl ist für die Badeanwendung durch die Kommission B 8 mit der Indikation "Zur unterstützenden Behandlung rheumatischer Beschwerden" monographiert (BAnz. Nr. 212 vom 10. November 1989). Die Kommission E kennt für diesen Stoff die äußere Anwendung bei rheumatischen Beschwerden (BAnz. Nr. 177a vom 24. September 1986, ber. durch Nr. 50 vom 13. März 1990). Mit der Listenposition Nr. 199 ist auch in der Traditionsliste ein eucalyptusölhaltiger Badezusatz für das hier beanspruchte Anwendungsgebiet bekannt. Die vorgelegte Rote Liste kennt sechs Badezusätze, die Eucalyptusöl in einer Dosierung von 0,8 bis 12mg/l Badewasser enthalten, wobei die überwiegende Dosierung zwischen 3 und 6 mg/l Badewasser liegt. Wie im Fall des Rosmarinöl liegen auch hier mit Ausnahme des Methylnicotinats Kombinationen mit allen dem klägerischen Antrag zu entnehmenden Kombinationspartnern vor. Die beanspruchte Dosierung von 2mg/l Badewasser liegt innerhalb der traditionellen Anwendung.

Methylnicotinatbäder sind durch die Kommission B 8 für die Indikation "unterstützende Behandlung bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises" monographiert (BAnz. Nr. 203 vom 30. Oktober 1991). Als Dosierung wird dort 2 bis 20 mg/l Wasser aufgeführt. Weiterhin führt die von der Klägerin vorgelegte Rote Liste vier Bäder im Bereich rheumatischer Erkrankungen auf, die Nicotinate, in zwei Fällen das hier verwendete Methylnicotinat enthalten und - soweit erkennbar - eine Dosierung von 15 bis 45 mg/l Badewasser aufweisen. Soweit die Beklagte einwendet, der Bestandteil Methylnicotinat sei mit 4,8 mg/l Badewasser zu hoch dosiert, weil die Dosierung monographiekonform sei, ist zunächst darauf hinzuweisen, dass sich die Dosierung im unteren Viertel der Monographiedosierung und sogar deutlich unterhalb der Dosierungen der in der Roten Listen aufgeführten traditionell verwendeten Präparate hält. Sodann kann die Kammer der Ansicht der Beklagten nicht folgen, dass eine monographiekonforme Dosierung immer der Einrichtung einer Listenposition entgegensteht. Entscheidend ist vielmehr die Frage, in welchem Verhältnis das monographierte zu dem beanspruchten Anwendungsgebiet steht. Der Einrichtung einer Listenposition könnten Bedenken entgegen stehen, wenn das für die Listenposition beantragte Anwendungsgebiet sich von dem monographierten Anwendungsgebiet derart unterscheidet, dass es ausgeschlossen erscheint, dass für beide dieselbe Dosierung angemessen sein soll. So erscheint es beispielsweise denkbar, dass der Einrichtung einer Listenposition mit einer Indikation zur "Vorbeugung" einer Erkrankung entgegensteht, dass die für die Listenposition beantragte Dosierung durch eine Aufbereitungsmonographie zur "Behandlung" derselben Erkrankung vorgesehen ist, und der Traditionsnachweis der konkreten Dosierung nicht anders eindeutig erbracht ist. Ein solcher Unterschied zwischen dem für die Listenposition beantragten und dem monographierten Anwendungsgebiet ist vorliegend aber gerade nicht gegeben. Wie im Hinblick auf den Stoff Kampfer bereits ausgeführt kann die Bäderanwendung im Bereich rheumatischer Erkrankungen allenfalls unterstützend und symptomlindernd, nicht aber therapeutisch eingesetzt werden. Die Monographie nennt auch nur die unterstützende Behandlung. Entsprechend geht auch die beantragte Listenposition nur von einem mild wirkenden Arzneimittel aus. Ein sich ausschließender Widerspruch zwischen diesem und dem monographierten Anwendungsgebiet kann nicht erkannt werden.

Salicylsäureesterbäder, zu denen ausdrücklich auch das hier verwendete 2-Hydroxyethylsalicylat gehört, sind von der Kommission B 8 bei einer Dosierung von 10mg/l Badewasser zur "unterstützenden Behandlung von rheumatischen Erkrankungen" monographiert (BAnz. Nr. 115 vom 26. Juni 1990). Die beanspruchte Dosierung entspricht 3,6 mg/l Badewasser. Auch bestehen zwei Listenpositionen (laufende Nummern 226 und 296), die für Salicylsäure eine Badeanwendung in den hier beanspruchten Anwendungsgebieten vorsehen. Schließlich sind Salicylate in 16 der insgesamt 20 Bäder enthalten, deren traditionelle Anwendung sich aus der von der Klägerin vorgelegten Roten Liste ergibt.

Die Einrichtung der beanspruchten Listenposition ist auch nicht deshalb ausgeschlossen, weil die beantragte Stoffkombination bei der angegebenen Dosierung als bedenklich einzustufen ist oder eine präparatespezifische Prüfung der Unbedenklichkeit erforderlich macht. Richtig ist, dass Fragen der Bedenklichkeit einer Stoffkombination schon bei der Einrichtung einer Listenposition zu berücksichtigen sind. Denn mit der Übereinstimmung eines Arzneimittels mit einer solchen Listenposition erfüllt dieses nicht nur die Voraussetzungen an die Wirksamkeit, sondern auch diejenigen an die Unbedenklichkeit des Arzneimittels. § 109a Abs. 3 Satz 1 AMG nennt die Unbedenklichkeit neben der Wirksamkeit zwar nicht. Dennoch können beide Kategorien nicht getrennt werden. Das ergibt sich inhaltlich bereits daraus, dass die Unbedenklichkeit immer im Verhältnis zum therapeutischen Nutzen, zu dem nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbaren Maß zu bewerten ist (vgl. § 5 Abs. 2 AMG sowie § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG in der Fassung vor dem In-Kraft-Treten der 14. AMG-Novelle). Diese inhaltliche Verknüpfung wird seit der 14. AMG-Novelle als Nutzen-Risiko-Verhältnis bezeichnet und als Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittel im Verhältnis zu seinen Risiken definiert, § 4 Abs. 28 AMG. Eine isolierte Prüfung von Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit ist damit nicht möglich. Aber auch aus systematischen Gründen kann bei der Einrichtung einer Listenposition eine solche Trennung nicht vorgenommen werden. Für die Nachzulassung im Rahmen des Verfahrens des § 109a AMG ist nach dessen mit der 10. AMG-Novelle (Gesetz vom 4. Juli 2000, BGBl. I S. 1002) eingeführten Absatz 4 Satz 1 in Verbindung mit den §§ 105 Abs. 4a Satz 1 und 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3 AMG die pharmakologisch-toxikologische und die klinische Prüfung gerade nicht vorzunehmen. Letztere haben nach der Vorschrift des § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 und 3 AMG aber gerade den Zweck, neben Erkenntnissen über die Wirksamkeit auch solche über die Toxizität, die angemessene Dosierung und die erforderlichen Gegenanzeigen und Nebenwirkungen zu erbringen. Entsprechend hat der Ausschuss für Gesundheit des Deutschen Bundestages in seinem Bericht zur Einführung des § 109a Abs. 4 mit der 10. AMG-Novelle auch zum Ausdruck gebracht, dass die Behörde von der Prüfung von Unterlagen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit freigestellt sein soll.

Bundestags-Drucksache 14/3320, S. 16.

Werden Erkenntnisse über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit demnach im Verfahren nach § 109a AMG durch die Übereinstimmung des Arzneimittels mit einer Listenposition ersetzt, ist bei deren Einrichtung nicht nur die traditionelle Wirksamkeit, sondern auch die Unbedenklichkeit zu berücksichtigen.

Vgl. in diesem Sinne OVG NRW a. a. O.; Oberverwaltungsgericht Berlin (OVG Berlin), Urteil vom 17. Februar 2005 - 5 B 32.03 - beide nicht rechtskräftig.

Vorliegend ist von der Unbedenklichkeit der Stoffkombination auszugehen. Diese ergibt sich zunächst dem Anschein nach aus der jahrelangen Anwendung des der beanspruchten Listenposition entsprechenden klägerischen Arzneimittels wie auch der zum Vergleich herangezogenen anderen Präparate.

Vgl. zum Anschein der Unbedenklichkeit durch jahrelange Anwendung OVG Berlin, a. a. O.

Er wird untermauert durch die Tatsache, dass trotz hoher Verkaufszahlen der Klägerin nicht eine einzige Meldung unerwünschter Arzneimittelwirkungen für das der beanspruchten Listenposition entsprechende Arzneimittel vorliegt. Auch den bereits zitierten Bädermonographien der Kommission B 8 für die in der Stoffkombination enthaltenen Einzelstoffe sowie der Bädermonographie der Kommission B 8 zu Kampfer (BAnz. Nr. 203 vom 30. Oktober 1991) sind nahezu keine Nebenwirkungen, Wechselwirkungen oder Gegenanzeigen zu entnehmen, die über die für alle Bäderanwendungen geltenden Gegenanzeigen hinausgehen. Soweit in einigen Fällen die Anwendung für bestimmte Personenkreise (Säuglinge, Kleinkinder, Schwangere) als Gegenanzeige aufgenommen ist, kann nicht erkannt werden, warum dies der Einrichtung einer Listenposition entgegenstehen soll. Insoweit können je nach den Umständen des Einzelfalls bei der einzelnen Zulassungsverlängerung eines Arzneimittels weniger belastende Maßnahmen wie zum Beispiel Warnhinweise ergriffen werden.

Vgl. OVG NRW, a. a. O.

Darüber hinaus werden einzig in der Bädermonographie der Kommission B 8 zu Methylnicotinat als Nebenwirkung brennende Schmerzen bei der Benetzung von Schleimhäuten genannt. Unabhängig von der Frage, ob dies gravierend genug ist, um bereits die Bedenklichkeit der Stoffkombination anzunehmen, ist davon auszugehen, dass die Benetzung von Schleimhäuten nicht dem bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Bades entspricht.

Dieser monographisch untermauerte Anschein der Unbedenklichkeit der Stoffkombination wird nicht durch den Vortrag der Beklagten erschüttert. Nach Ansicht des OVG Berlin gelten hierfür zwar erleichterte Voraussetzungen. Dies ergebe sich spiegelbildlich daraus, dass bei traditionellen Stoffkombinationen die Unbedenklichkeit nicht wissenschaftlich nachzuweisen sei, sondern nur der durch die traditionelle Anwendung begründete Anschein der Unbedenklichkeit bestehe. Somit sei bereits dann davon auszugehen, dass der Anschein der Unbedenklichkeit erschüttert sei, wenn gravierende Schadensfälle bei Menschen - gleichviel ob im Inland oder Ausland - bekannt geworden seien oder in einem Spontanerfassungssystem nicht nur vereinzelte Verdachtsmitteilungen zu registrieren gewesen seien.

OVG Berlin, a. a. O., zu den Voraussetzungen der Streichung einer Listenposition im Rahmen des § 30 AMG.

Auch diese erleichterten Voraussetzungen für die Erschütterung des Anscheins der Unbedenklichkeit der Stoffkombination sind vorliegend nicht erfüllt. Insbesondere ist zunächst darauf hinzuweisen, dass sich die von der Beklagten vorgebrachten Bedenken nicht auf Bäderanwendungen beziehen. Soweit die Beklagte auf die Toxizität von und Vergiftungsfälle mit Kampfer hinweist, fehlen jegliche Angaben darüber, unter welchen Umständen sowie in welcher Konzentration hier unerwünschte Wirkungen aufgetreten sind.

Auch soweit im Hinblick auf Salicylate allgemein ausgeführt wird, dass diese die magenschleimhautschädigende Wirkung von Schmerzmitteln, die auch von Rheumatikern häufig verwendet würden, verstärken könnten, ist nichts dafür vorgetragen und ersichtlich, wie eine solche Wirkung von der beanspruchten Badeanwendung ausgehen soll. Auch darüber hinaus weist die Beklagte lediglich auf einige möglicherweise bestehende Risiken hin, die jedoch nicht näher begründet oder gar in Bezug zu der konkreten Dosierung und Darreichungsform gebracht werden. Eine Erschütterung des Anscheins der Unbedenklichkeit der Stoffkombination ist damit nicht verbunden.

Die Klägerin ist durch die ablehnende Entscheidung auch in ihren Rechten verletzt. Denn sie ist zum Zeitpunkt der gerichtlichen Entscheidung Inhaberin einer fiktiven Zulassung eines Arzneimittels, zum Nachweis von dessen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sie sich nach der Einrichtung der Listenposition auf diese berufen kann.

Auch im Hinblick auf den Klageantrag zu 2. ist die Klage zulässig und begründet. Der ablehnende Bescheid vom 14. November 2002 ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 VwGO. Sie hat einen Anspruch auf die beantragte Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung.

Gemäß § 105 Abs. 4f AMG ist die Zulassung zu verlängern, wenn keiner der in § 25 Abs. 2 genannten Versagungsgründe vorliegt. Im Hinblick auf die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels ist aufgrund der tenorierten Entscheidung zu 1. nunmehr eine dem Arzneimittel entsprechende Listenposition einzurichten, sodass die Beklagte sich nicht länger auf deren Fehlen berufen kann. Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus den §§ 167 VwGO und 709 ZPO.