Verwaltungsgericht Köln, 24 K 9977/01

T a t b e s t a n d

Die Klägerin beantragte mit Schreiben vom 5. Juni 1989 - beim Bundesgesundheitsamt eingegangen am 8. Juni 1989 - die Zulassung des homöopathischen Kombinationsarzneimittels D. O. in der Darreichungsform Tropfen zum Einnehmen". Die arzneilich wirksamen Bestandteile wurden hierbei - bezogen auf 100 g Tropfen - wie folgt angegeben:

Atropinum sulfuricum D4 (Vorschrift 5a, HAB) 10 g Podophyllum peltatum D4 (Vorschrift 3a, HAB) 10 g Chamomilla recutita D1 (Vorschrift 3a, HAB) 20 g Ammi visnaga D1=? (Vorschrift 4a, HAB) 20 g".

Zu den Anwendungsgebieten wurde angegeben:

Die Anwendungsgebiete entsprechen dem homöopathischen Arzneimittelbild. Dazu gehören: Spasmen der glatten Muskulatur, insbesondere der Verdauungsorgane, Störungen des Leber-Galle-Systems, Entzündungen der Ausscheidungs- und Verdauungsorgane."

Unter dem 29. April 1991 übersandte das Bundesgesundheitsamt der Klägerin fachliche Stellungsnahmen zur formalen pharmazeutischen Prüfung, zur pharmazeutischen Qualität sowie zu Klinik/Pharmakologie/Medizin. Es gab der Klägerin Gelegenheit, den darin aufgeführten Mängeln binnen zwei Monaten nach Erhalt des Schreibens abzuhelfen. In der fachlichen Stellungnahme, Medzin, Phase I, ist u.a. ausgeführt:

... 2. Es fehlt eine Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen positiven Beitrag zur Beurteilung des Arzneimittels leistet. Wir bitten um Vervollständigung.

Der Antrag weist folgende Mängel auf:

3. Nach unseren Informationen handelt es sich bei dem vorliegenden Arzneimittel nicht um eine bekannte Kombination bekannter Stoffe. Uns ist kein Arzneimittel dieser Zusammensetzung bekannt. Wir bitten um Stellungnahme bzw. Nachlieferung entsprechender Unterlagen, aufgrund derer die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Kombination nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebiet bestimmbar werden.

Sofern die o.g. Einwände ausgeräumt werden, sollte das Folgende berücksichtigt werden:

...

6. Für Ammi visnaga sind die Anwendungsgebiete Entzündungen der Ausscheidungs- und Verdauungsorgane, Störungen des Leber-Galle-Systems durch die Aufbereitungsmonographie nicht belegt. Wir bitten darum, uns weiteres Erkenntnismaterial zum Beleg(en) der Wirksamkeit vorzulegen. In diesem Zusammenhang bitten wir zu prüfen, inwieweit die Kombination mit Ammi visnaga sinnvoll ist, da die Indikation krampfartige Schmerzen" schon durch Chamomilla recutita abgedeckt ist.

7. Da es sich nicht um eine bekannte fixe Kombination handelt, ist ärztlich- klinisches Erkenntnismaterial zum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Kombination erforderlich. Nach dem uns vorliegenden Erkenntnisstand wäre für folgendes Anwendungsgebiet von allen Bestandteilen der Kombination ein positiver Beitrag denkbar: Die Anwendungsgebiete entsprechen den homöopathischen Arzneimittelbildern. Dazu gehören Entzündungen der Verdauungsorgane, die mit krampfartigen Schmerzen einhergehen." Dies müsste jedoch für die Kombination belegt werden. ... "

Mit Nachlieferung vom 25. Juni 1991 legte die Klägerin Gutachten über toxische Wirkungen, pharmakologische Eigenschaften der Kombination, Wirksamkeit Dosierung, Gegenanzeigen des nunmehr mit D. N" bezeichneten Arzneimittels vor. Sie übernahm gleichzeitig die vom Bundesgesundheitsamt vorgeschlagene Formulierung der Anwendungsgebiete. Hierzu ist in dem Gutachten ausgeführt:

..."Wie aus den Anlagen ersichtlich, haben wir den Indikationsanspruch dieser Kombination Ihrem Vorschlag angepaßt.... Diese Formulierung umfaßt in pragmatischer Weise die den homöopathischen Arzneimittelbildern entsprechenden Anwendungsgebiete, welche in den Monographien naturgemäß weit gefaßt sind, z.B. bei Q. Störungen des Leber-Galle-Systems", hierzu sind eben auch krampfartige Schmerzen bzw. Entzündungen" zu rechnen oder Atropinum sulfuricum: Entzündungen der Ausscheidungsorgane", wozu auch die Verdauungsorgane gehören; Chamomilla recutita: Entzündungen und Krämpfe der Verdauungsorgane, heftige Schmerzzustände"; Ammi visnaga: Spasmen der glatten Muskulatur"."

Ferner heißt es u.a.:

Die vier Inhaltsstoffe von D. N ergänzen sich im Sinne eines synergetischen Effektes.

Atropinum sulfuricum und Chamomilla sind - der homöopathischen Denkweise entsprechend - typische Entzündungsmittel und Q. ein typisches Leber-Galle- und Darmmittel, während das Wirkspektrum von Ammi visnaga sich mehr auf Spasmen der glatten Muskulatur" bezieht. ... Aufgrund dieser Überschneidungen und wegen der Tatsache, daß sich der Mensch oftmals nicht in ein Schema zwingen lassen kann, auf das nur ein Simile zutrifft, wurde mit D. N ein Komplexarzneimittel geschaffen, welches die Vielfalt und Komplexität des kranken Menschen berücksichtigt und einen seinem Typus und Modalitäten gerechtwerdenden therapeutischen Einsatz ermöglicht.

... "

Mit Bescheid vom 9. September 1991 versagte das Bundesgesundheitsamt die Zulassung des Arzneimittels. Zur Begründung führte es - entsprechend den Feststellungen einer fachlichen Stellungnahme, Medizin, Phase II - aus: Die Bewertung des vorgelegten Erkenntnismaterials solle nach den Allgemeinen Verwaltungsvorschriften zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 14. Dezember 1989, 5. Abschnitt Nr. 3 entsprechend dem Selbstverständnis und der Eigenerfahrung der jeweiligen Therapierichtung erfolgen. Das Erkenntnismaterial solle nach Nr. 1 des 5. Abschnitts nach § 22 Abs. 3 AMG eingereicht werden. Die persönliche Meinungsäußerung eines einzelnen Arztes reiche hierfür nicht aus. Insbesondere fehlten Angaben zu klinischen Erfahrungen mit dem Arzneimittel. Rein theoretische Überlegungen auf der Basis der Arzneimittelbilder der Einzelmittel genügten ebenfalls nicht. Eine Bezugnahme auf das zugelassene Arzneimittel D. Tropfen" sei unzulässig, weil dies weder in Zusammensetzung noch im Herstellungsverfahren vergleichbar sei. Hierbei handele es sich um eine Mischung aus homöopathischen und phytotherapeutischen Zubereitungen. Zudem fehle es an einer Begründung für die von den Monographien abweichenden Dosierung.

Die Klägerin erhob gegen die Versagung Widerspruch und verwies darauf, dass anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial auch in Form von Aufbereitungsmonographien eingereicht werden könne. Auch berücksichtige die Versagungsentscheidung die medizinischen Erfahrungen der Therapierichtung nicht in hinreichendem Maße. Die Indikationsformulierung entspreche dem eigenen Vorschlag des Bundesgesundheitsamtes und stelle keine bloße Aneinanderreihung der - weiter gefassten - Angaben der Einzelmonographien dar, sondern sei eine wohlabgestimmte, der homöopathischen Behandlungsweise Rechnung tragende Formulierung.

Das Bundesgesundheitsamt gab daraufhin den Widerspruch statt und erteilte mit Bescheid vom 21. Mai 1992 die Zulassung für das streitbefangene Arzneimittel mit den zuvor vorgeschlagenen Anwendungsgebieten:

Die Anwendungsgebiete entsprechen den homöopathischen Arzneimittelbildern. Dazu gehören Entzündungen der Verdauungsorgane, die mit krampfartigen Schmerzen einhergehen."

Mit am 19. Februar 1997 beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) eingegangenem Schreiben beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel. Die Formulierung der Anwendungsgebiete blieb hierbei ausweislich der vorgelegten Texte der Gebrauchsinformation unverändert. Mit Anschreiben vom 25. Juni 1997 reichte die Klägerin einen Bericht gemäß § 31 Abs. 2 AMG nach, demzufolge sich die Beurteilungsmerkmale für das Arzneimittel innerhalb der letzten fünf Jahre nicht geändert hätten. Unverträglichkeiten oder Nebenwirkungen seien nicht bekannt geworden. Für den Bestandteil Ammi visnaga" existiere ein nicht vorveröffentlichter und nicht verabschiedeter und daher nicht relevanter Monographieentwurf der Kommission D.

Unter dem 20. Januar 1998 übersandte das BfArM der Klägerin Stellungnahmen zur Klinik/Pharmakologie und biologischen Verfügbarkeit und gab Gelegenheit, den dort genannten Mängeln binnen vier Wochen abzuhelfen. Dort wird u.a. ausgeführt:

... Die Monographie Ammi visnaga wurde in der 73. Sitzung der Kommission D am 10.11.1993 überarbeitet. Aufgrund nicht belegter therapeutischer Wirksamkeit wurde die Streichung des Anwendungsgebietes Spasmen der glatten Muskulatur" beschlossen. Für Ammi visnaga kann daher nach dem derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand eine Wirksamkeit für die Indikation Entzündungen der Verdauungsorgane, die mit krampfartigen Schmerzen einhergehen" aus der Monographie nicht abgeleitet werden. ..."

Die Klägerin erwiderte hierauf unter dem 16. Februar 1998 und führte u.a. aus: Der Hinweis auf einen nicht veröffentlichten Monographieentwurf widerspreche der bisherigen Verwaltungspraxis. So habe es das BfArM im Fall zweier Arzneimittel der Klägerin abgelehnt, eine vorveröffentlichte, aber noch nicht im Bundesanzeiger publizierte Monographie der Kommission E zur Grundlage einer Zulassung zu machen, weil zum Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eine Bezugnahme auf eine nicht veröffentlichte Monographie nicht möglich sei. Der positive Beitrag von Ammi visnaga sei in der homöopathischen Standardliteratur nach wie vor ausreichend dokumentiert. Zudem habe man auf die Formulierung Ausscheidungsorgane", zu denen schließlich auch die Harnorgane gehörten, gerade auf Veranlassung der Behörde hin verzichtet.

Die Klägerin schlug als Kompromiss folgende Formulierung vor:

Die Anwendungsgebiete leiten sich aus den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehören: Entzündungen der Verdauungsorgane sowie der Harn- und Geschlechtsorgane, die mit krampfartigen Schmerzen einhergehen."

Außerdem übersandte die Klägerin eine überarbeitete Kombinationsbegründung.

Mit Bescheid vom 11. Januar 1999 versagte das BfArM die Verlängerung der Zulassung unter Hinweis auf § 31 Abs. 3 i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG, weil eine ausreichende Begründung dafür fehle, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste. Die beanstandeten Mängel seinen durch die vorlegten Unterlagen nicht beseitigt. Für den arzneilich wirksamen Bestandteil Ammi visnaga sei ein positiver Beitrag hinsichtlich der Indikation Entzündungen der Verdauungsorgane, die mit krampfartigen Schmerzen einhergehen" auf Grundlage der am 10. November 1993 angepassten Monographie nicht ableitbar. Die nunmehr vorgeschlagene alternative Formulierung der Anwendungsgebiete stelle eine neuzulassungspflichtige Indikationserweiterung im Sinne des § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG dar.

Die Klägerin erhob gegen diesen Bescheid Widerspruch, den sie unter Wiederholung und Vertiefung ihres vorangegangenen Vortrages begründete.

Mit Widerspruchsbescheid vom 27. November 2001 wies das BfArM den Widerspruch der Klägerin als unbegründet zurück. Maßgeblich für die Anwendbarkeit einer Monographie sei nicht ihr Veröffentlichungsstatus, sondern allein die Frage, ob sie den aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis widerspiegele. Dies sei hinsichtlich der Streichung der Indikation Spasmen der glatten Muskulatur" der Fall. Dass im Fall der Zulassung anderer Arzneimittel anders verfahren worden sei, widerspreche dem nicht. Denn insoweit sei zu beachten, dass an die Pflicht, im Rahmen eines Zulassungsverfahrens Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Präparates nachzuweisen, andere Anforderungen zu stellen seien als im Rahmen der behördlichen Entscheidung über die Erfüllung der Nachweispflicht.

Die Klägerin hat am 28. Dezember 2001 Klage erhoben. Sie begründet diese im Anschluss an ihre Ausführungen im Verwaltungsverfahren wie folgt: Die Versagung der Verlängerung der Zulassung widerspreche der bisherigen Verwaltungspraxis der Beklagten und stelle einen Verstoß gegen der Grundsatz der Selbstbindung der Verwaltung dar. Der Beklagten sei es verwehrt, einen unveröffentlichten Monographieentwurf in einem Fall zur Grundlage ihrer Zulassungsentscheidung zu machen, in einem anderen Fall aber nicht. Auch sei zu berücksichtigen, dass die Klägerin 1991 auf ausdrückliche Mängelrüge der Beklagten hin auf den ursprünglichen Indikationsanspruch Spasmen der glatten Muskulatur, insbesondere der Verdauungsorgane, Störungen des Leber-Galle-Systems, Entzündungen der Ausscheidungs- und Verdauungsorgane" verzichtet und das vorgeschlagene Anwendungsgebiet übernommen habe. Die ursprüngliche Indikationsangabe wäre jedoch unter Zugrundlegung des unveröffentlichten Monographienentwurfs zu Ammi visnaga zweifelsfrei zulassungsfähig. Zudem sei die Beklagte an die seinerzeitige Zulassungsentscheidung gebunden. Der Hinweis auf den unveröffentlichten Monographieentwurf aus dem Jahre 1993 sei ihr verwehrt. Dieser halte zudem einer genaueren inhaltlichen Überprüfung nicht stand. Auch habe sich der Erkenntnisstand zu Ammi visnaga in der Zeit zwischen der Erstellung der Monographie 1985 und der Zulassungsentscheidung bzw. der Erstellung des Monographieentwurfs 1993 nicht verändert, wie sich aus den vorliegenden Literaturübersichten ergebe. Schließlich sei der Entwurf, wie sich aus den Sitzungsniederschriften ergebe, keineswegs unumstritten gewesen.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 11. Januar 1999 im der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 27. November 2001 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel D. N" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Die Klägerin habe keinen Anspruch auf Verlängerung der Zulassung. Das Arzneimittel sei nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend geprüft und es fehle der Nachweis eines positiven Beitrages jedes Kombinationsbestandteils zur therapeutischen Wirksamkeit. Die Monographie aus dem Jahre 1985 habe im Zeitpunkt der Versagungsentscheidung nicht mehr dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entsprochen. Die Überarbeitung der Monographie sei erfolgt, weil mittlerweile Erfahrungen der Anwender und der Literatur vorgelegten hätten, aufgrund deren die Formulierung der Positivmonographie nur noch mit den Anwendungsgebieten Krampfartige Beschwerden der Atemwege und im Bereich der Harn- und Geschlechtsorgane" möglich gewesen sei. Sie müsse sich auch nicht deshalb an der Monographie aus dem Jahre 1985 festhalten lassen, weil die Überarbeitung nicht publiziert worden sei. Denn es obliege dem Antragsteller, die Voraussetzungen der Erteilung einer Zulassung hinsichtlich der pharmazeutischen Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit durch Vorlage ausreichender Unterlagen zu belegen; hierzu zähle auch die Begründung des positiven Beitrages eines jeden Kombinationsbestandteils. Nach der Beendigung des gesetzlichen Aufbereitungsauftrages gemäß § 25 Abs. 7 AMG mit Inkrafttreten des 5. Änderungsgesetzes zum AMG könnten Aufbereitungsergebnisse (nur) weiter als sonstiges Erkenntnismaterial herangezogen werden, wenn ihre Aussagen im konkreten Fall - noch - dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprächen. Die Tatsache, dass 1993 eine erneute Befassung der Kommission D mit Ammi visnaga erfolgt sei, sei Ausdruck des Umstandes, dass die Monographie aus dem Jahre 1985 nicht mehr dem aktuellen Erkenntnisstand entsprochen habe. Dies werde durch die erfolgte Literaturauswertung belegt. Dass die Diskussion in der Kommission kontrovers verlaufen sei, schränke die Gültigkeit des gefundenen Ergebnisses nicht ein.

Auch ein Rückgriff auf die ursprünglich beanspruchte Indikation Spasmen der glatten Muskulatur, insbesondere der Verdauungsorgane; Störungen des Leber- Galle-Systems; Entzündungen der Ausscheidungs- und Verdauungsorgane" führe zu keinem für die Klägerin zu keinem positiven Ergebnis. Zwar wäre dann unter Zugrundelegung des Monographieentwurfs 1993 der positive Beitrag vom Ammi visnaga belegt, da Spasmen der glatten Muskulatur sich durchaus als krampfartige Beschwerden im Beeich der Harnorgane ausdrücken könnten. Jedoch sei dann ein positiver Beitrag des Kombinationspartners Atropinum sulfuricum nicht begründbar.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Die Klage ist begründet.

Der Versagungsbescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 11. Januar 1999 und dessen Widerspruchsbescheid vom 27. November 2001 sind rechtswidrig und verletzen die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat einen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der ihr mit Bescheid vom 21. Mai 1992 für das streitbefangene Arzneimittel erteilten Zulassung unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts (§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO).

Die Beklagte hat den Verlängerungsantrag vom 19. Februar 1997 zu Unrecht wegen fehlender Kombinationsbegründung abgelehnt.

Nach § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG ist die Zulassung um jeweils 5 Jahre zu verlängern, wenn keiner der in Satz 1 der Vorschrift angeführten Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 vorliegt oder die Zulassung nicht nach § 30 Abs. 1 Satz 2 zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder von der Möglichkeit der Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Nr. 1 oder des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 kein Gebrauch gemacht werden soll.

Auf § 31 Abs. 3 Satz 1 i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG kann die Versagung nicht gestützt werden. Der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG liegt nicht vor. Nach dieser Regelung ist die Zulassung und gemäß § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG auch die Verlängerung der Zulassung zu versagen, wenn bei einem Arzneimittel, das mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind. Diese Voraussetzungen liegen hier nicht vor. Eine Verlängerung der Zulassung kann nach den vorgenannten Vorschriften vielmehr nur dann versagt werden, wenn bei der erstmaligen Zulassung eine Kombinationsbegründung noch nicht vorgelegen hat, wie etwa bei den vor Einführung des Begründungserfordernis des § 22 Abs. 3 a AMG durch das zweite Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 16. August 1986 erfolgten Neuzulassungen.

Vgl. für die Anwendung der § 31 Abs. 3 i.V.m. 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG in einem solchen Fall die Entscheidung der 7. Kammer des Gerichts vom 14. Dezember 2004 - 7 K 4712/00 -.

Die Klägerin hat jedoch bereits im Zulassungsverfahren eine Kombinationsbegründung vorgelegt, die von der Beklagten ausweislich der im Widerspruchsverfahren erteilten Zulassung auch für ausreichend im Sinne von § 22 Abs. 3 a AMG befunden worden ist. Ob die im wesentlichen auf die Monographien der Kommission D zu den im streitbefangenen Arzneimittel enthaltenen jeweiligen Einzelbestandteilen gestützte Kombinationsbegründung auch heute noch als ausreichend angesehen werden kann, nachdem die Kommission D inzwischen ausweislich ihres Votums vom 10. November 1993 an ihrer Monographie zu Ammi visnaga vom 19. September 1985 jedenfalls in soweit nicht mehr festhält, als es das Anwendungsgebiet Spasmen der glatten Muskulatur" betrifft, bedarf hier keiner Klärung. Denn die vorgenannte Rechtsgrundlage findet auf Fälle, in denen sich eine im Erstzulassungsverfahren vorgelegte Kombinationsbegründung nach dem im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung maßgeblichen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse als nicht mehr tragfähig erweist, keine Anwendung. Dies ergibt sich aus Regelungsgehalt und systematischer Stellung der §§ 31 Abs. 3 und 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG sowie den gemeinschaftsrechtlichen Vorgaben dieser Vorschriften.

Vgl. hierzu auch das Urteil der Kammer im Parallelverfahren gleichen Rubrums vom heutigen Tage - 24 K 5808/01 -.

Das Verfahren zur Verlängerung der Zulassung nach § 31 AMG ist keine Wiederholung des Zulassungsverfahrens, sondern ein eigenständig ausgestaltetes Verfahren. So ist der pharmazeutische Unternehmer nach geltendem Recht insbesondere nicht verpflichtet, die in den § 22 bis 24 AMG bezeichneten Unterlagen, und damit auch die Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3 a AMG, im Verlängerungsverfahren erneut vorzulegen und die therapeutische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels erneut zu belegen. Die im Zulassungsverfahren erforderlichen Prüfungen müssen nicht wiederholt werden, und zwar auch dann nicht, wenn sie sich nach dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse als veraltet" erweisen. Dem Verlängerungsantrag ist gemäß § 31 Abs. 2 AMG lediglich ein Bericht beizufügen, der Angaben darüber enthält, ob und in welchem Umfang sich die Beurteilungsmerkmale für das Arzneimittel in den letzten 5 Jahren geändert haben, was in Einklang mit den gemeinschaftsrechtlichen Vorgaben in Art. 24 der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 06. November 2001 (entsprechend Art. 10 der in die Richtlinie 2001/83/EG inhaltlich integrierten Richtlinie 65/65/EWG) steht, die im nationalen Recht vollständig umgesetzt worden ist. Dementsprechend enthalten auch die Versagungsgründe des § 31 Abs. 3 AMG keine bloße Inbezugnahme des Katalogs des § 25 Abs. 2 AMG, sondern treffen eine differenzierte Regelung.

Vgl. zum Ganzen die Entscheidung der Kammer vom 11. Februar 2004 24 K 4227/00 -, PharmR 2005, 186 m.w.N.; zustimmend VG Berlin, Urteil vom 15. Dezember 2004 - 14 A 329/99 -, PharmR 2005, 107.

Den hiernach gegebenen Unterschieden zwischen Zulassungsverfahren und Verlängerungsverfahren ist auch bei der Auslegung des Versagungstatbestands des § 31 Abs. 3 Satz 1 i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG Rechnung zu tragen. Der durch das 4. AMG - Änderungsgesetz vom 11. April 1990 eingefügte Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG stellt eine Verknüpfung und spezielle Ausprägung der Versagungsgründe der fehlenden oder unzureichend begründeten therapeutischen Wirksamkeit (§ 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG) und des begründeten Verdachts der Schädlichkeit des Arzneimittels (§ 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG) dar,

vgl. BVerwG, Urteil vom 16.10.2003 - 3 C 3.03 -,

und steht im Zusammenhang mit der Regelung des § 22 Abs. 3 a AMG. Nach dieser Vorschrift ist bei einem Arzneimittel mit mehr als einem arzneilich wirksamen Bestandteil zu begründen, das jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Die in § 22 Abs. 3a AMG normierte Begründungspflicht für Kombinationsarzneimittel beruht auf der Überlegung, das jeder in einem Arzneimittel enthaltene Wirkstoff die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht und die Stoffkombination daher einer besonderen Rechtfertigung bedarf,

vgl. hierzu die amtliche Begründung zitiert bei Kloesel/Cyran, AMG, § 22.

Sie betrifft die Anforderungen an die im Rahmen der Erstzulassung nach § 22 AMG vorzulegenden Zulassungsunterlagen und damit die vom pharmazeutischen Unternehmer bei der erstmaligen Zulassung zu belegende Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels. Die Anwendung des mit § 22 Abs. 3 a AMG korrespondierenden Zulassungsversagungsgrundes des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG im Verlängerungsverfahren nach § 31 Abs. 3 AMG muss daher auf Fälle beschränkt sein, in denen bei der erstmaligen Zulassung des Arzneimittels eine Kombinationsbegründung noch nicht vorgelegen hat.

Für diese Auslegung spricht auch der Umstand, dass es für die Versagung der Verlängerung der Zulassung bei einem Mono - wie bei einem Kombinationspräparat nicht ausreicht, wenn die im Zulassungsverfahren vorgelegte Begründung der therapeutischen Wirksamkeit sich im nachhinein - etwa wegen Veraltung" der als anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial (§ 22 Abs. 3 AMG) herangezogenen Monographie - als unzureichend erweist. Die Verlängerung der Zulassung kann vielmehr in diesen Fällen nur dann versagt werden, wenn sich herausstellt, dass dem Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit fehlt (§ 31 Abs. 3 Satz 1 i.V.m. § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 1 AMG), also feststeht, dass sich mit dem Arzneimittel keine therapeutischen Erfolge erzielen lassen (§ 30 Abs. 1 Satz 3 AMG). Demgegenüber würde es bei einem Kombinationsarzneimittel genügen, dass die im Zulassungsverfahren eingereichte und von der Behörde als ausreichend angesehene Begründung des positiven Beitrags seiner arzneilich wirksamen Bestandteile dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht mehr entspricht. Gesichtspunkte, die derart unterschiedliche Rechtsfolgen rechtfertigen könnten, lassen sich jedoch dem Gesetz nicht entnehmen. Sie ergeben sich auch nicht aus Gründen der Arzneimittelsicherheit. Dieser wird vielmehr bei Monopräparaten sowie auch bei Kombinationsarzneimitteln hinreichend dadurch genüge getan, dass die Verlängerung der Zulassung zu versagen ist, wenn die therapeutische Wirksamkeit fehlt (§ 31 Abs. 3 Satz 1 i.V.m. § 30 Abs. 1 Satz Nr. 3 und Satz 3 AMG) oder bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht schädlicher Wirkungen besteht (§§ 31 Abs. 3 Satz 1 i.V.m. 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG).

Für eine Beschränkung der Anwendung der §§ 31 Abs. 1 Satz 1 i.V.m. 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG auf Fälle, in denen eine ausreichende Kombinationsbegründung bei der Erstzulassung noch nicht vorgelegen hat, sprechen auch die gemeinschaftsrechtlichen Vorgaben. Ein Versagungsgrund der unzureichenden Kombinationsbegründung ist in den maßgeblichen Richtlinien nicht normiert. Nach Artikel 26 der Richtlinie 2001/83/EG (entspr. Art. 5 der Richtlinie 65/65/EWG) ist die Genehmigung für das Inverkehrbringen vielmehr nur dann zu versagen, wenn das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädlich ist, seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder unzureichend begründet ist, wenn das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist oder die Angaben und Unterlagen zur Stützung des Antrags nicht den Bestimmungen der Artikel 8 und 10 Abs. 1 entsprechen. Die Vorschrift des § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG ist gleichwohl als gemeinschaftskonform anzusehen, weil sich die besondere Begründungsbedürftigkeit der Zusammenfassung mehrerer Wirkstoffe zu einem Kombinationspräparat aus den Begründungserwägungen der Richtlinie und anderen Bestimmungen des Gemeinschaftsrechts ergibt.

BVerwG, Urteil vom 16.10.2003 - 3 C 3.03 -.

So stellt die siebte Begründungserwägung der Richtlinie 2001/83/EG fest, dass die Be- griffe Schädlichkeit und therapeutische Wirksamkeit nur in ihrer wechselseitigen Beziehung geprüft werden können und daher aus den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen beizufügen sind, hervor gehen müsse, dass die Wirksamkeit höher zu bewerten ist als die potentiellen Risiken. Diese Zusammenhänge werden bestätigt durch die formalen Anforderungen an die für ein Kombinationspräparat beizubringenden Unterlagen in Anhang 1, Teil 4, C 6 der Richtlinie, wonach Angaben über neue Stoffkombinationen den für eine neues Arzneimittel geforderten Angaben entsprechen müssen, wobei die Stoffkombination in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen ist.

Vgl. zum Ganzen, BVerwG a.a.O.

Sinngemäße Ausführungen sind bereits in der Richtlinie 75/318/EWG vom 20. Mai 1975 enthalten, die insoweit durch § 22 Abs. 3a AMG in nationales Recht umgesetzt worden ist,

vgl. die amtliche Begründung, zitiert bei Kloesel/Cyran a.a.O.,

und durch die Empfehlungen des Rates zu den Versuchen mit Arzneispezialitäten im Hinblick auf deren Inverkehrbringen vom 26.10.1983 - 83/541/EWG erläutert wird. Die vorgenannten Bestimmungen enthalten hiernach für Kombinationsarzneimittel erhöhte Begründungsanforderungen. Diese beziehen sich - wie aus der Bezugnahme auf die dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen beizufügenden Unterlagen" oder auf neue Arzneimittel" bzw. neue Stoffkombinationen" deutlich wird - jedoch allein auf das Verfahren der erstmaligen Zulassung. Anhaltspunkte, die dafür sprechen könnten, dass eine Kombinationsbegründung auch bei der Verlängerung der Zulassung vorzulegen oder die Behörde berechtigt wäre, die Verlängerung der Zulassung zu versagen, wenn sich die im Erstzulassungsverfahren vorgelegte Kombinationsbegründung nachträglich als nicht mehr tragfähig erweist, lassen sich den Vorschriften nicht entnehmen.

Die Beklagte kann sich zur Begründung ihrer Versagungsentscheidung schließlich auch nicht auf die Richtlinie 2004/27/EG vom 31. März 2004 zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG berufen. Diese enthält zwar unter anderem für die Verlängerung arzneimittelrechtlicher Genehmigungen wesentliche Änderung in verfahrensmäßiger sowie auch in materiellrechtlicher Hinsicht. Die Bestimmungen der Richtlinie können jedoch die Versagung des Verlängerungsantrags schon deshalb nicht rechtfertigen, weil sie noch nicht in nationales Recht umgesetzt worden sind.

Vgl. hierzu VG Köln, Urteil vom 11.02.2004 - 24 K 4227/00 -, PharmR 2005, 186 m.w.N.

Zudem betrifft der hier streitbefangene Verlängerungsantrag den Zeitraum von Juni 1997 bis Juni 2002. Später eingetretene Rechtsänderungen können bei der Beurteilung der Rechtmäßigkeit der Verlängerungsentscheidung keine Berücksichtigung finden. Dies gilt auch dann, wenn - wie in der Verwaltungspraxis der Beklagten üblich - die Behörde über den Antrag erst nach Ablauf des Verlängerungszeitraums entscheidet.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.

Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung gemäß §§ 124 a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.