Verwaltungsgericht Köln, 7 K 4712/00

T a t b e s t a n d :

Das pharmazeutische Unternehmen I. GmbH und & Co. KG stellte am 11.09.1984 den Antrag auf Zulassung des Humanarzneimittels W. mit den wirksamen Bestandteilen Alpha-Tocopherolacetat 500 mg und schweres Magnesiumoxid 250 mg und den Anwendungsgebieten: Zur Leistungssteigerung, Vitamin-E-Mangelzustände, Magnesiummangel: Wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe) ist. Das Arzneimittel wurde mit Bescheid vom 12.02.1985 des früheren Bundesgesundheitsamtes am 19.02.1985 zugelassen.

Am 13.10.1989 stellte die Klägerin als nunmehrige Zulassungsinhaberin den Ver- längerungsantrag für das inzwischen auf N. umbe- nannte Arzneimittel. Dieser Antrag wurde nicht beschieden.

Mit Schreiben vom 15.11.1994, eingegangen am 17.11.1994, stellte die Klägerin einen weiteren Verlängerungsantrag, wobei sie die Kombination von Magnesium mit Vitamin E mit dem synergistischen Effekt der beiden Wirkstoffe bei neuromuskulären Ausfallerscheinungen und deren Bedeutung im kardiovaskulären Bereich begründe- te. Dem Antrag waren Literatur und ein "Aktueller wissenschaftlicher Erkenntnisstand zu Magnesium mit Vitamin E" beigefügt. Mit Schreiben vom 05.03.1999 strich die Klägerin das Anwendungsgebiet "Leistungssteigerung" aus ihrem Verlängerungsan- trag und führte als Anwendungsgebiete nur noch auf "Vitamin-E-Mangelzustände, Magnesiummangel : Wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuro- muskuläre Störungen; Wadenkrämpfe) ist". Sie legte eine gutachterliche Stellung- nahme des Dr. N. vom 3.03.1999 vor. Am 22.10.1999 und 19.11.2004 stellte die Klägerin weitere, bislang nicht beschiede- ne Verlängerungsanträge. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) versagte mit Be- scheid vom 27.09.1999 die Zulassungsverlängerung wegen fehlender Kombinations- begründung gemäß § 31 Abs. 3 i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG. Es führte aus: Die Therapie eines Vitamin-E-Mangelzustandes bestehe je nach Ursache der Störung in der oralen oder parenteralen Gabe eines geeigneten Vitamin-E-Derivates. Nach dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis sei für die Therapie von Vitamin- E-Mangel-zuständen die Gabe von Magnesium weder nötig noch hilfreich. Das gelte entsprechend für die Therapie eines Magnesium-Mangels. Es sei auch nicht belegt, dass ein Magnesium-Mangel einen therapiebedürftigen Vitamin-E-Mangel nach sich ziehe oder die Gabe von Vitamin-E, zusätzlich zu Magnesium, bei einem Magnesi- um-Mangel positive therapeutische Effekte zeige. Die Tatsache, dass möglicherwei- se sowohl bei einem Vitamin-E als auch bei einem Magnesium-Mangel ähnliche Symptome auftreten könnten, bedeute nicht, dass die Störungen anders als durch die Mono-Therapie des jeweils die Symptome hervorrufenden Mangels behoben werden könnten. Kombinierte, isolierte Vitamin-E und Magnesium-Mangelzustände beim Menschen seien nicht belegt. Eine entsprechende Patientengruppe sei in der allgemeinen wissenschaftlichen Literatur nicht identifizierbar. Soweit sowohl ein Vi- tamin-E - als auch ein Magnesium-Mangel vorliege, seien auch weitere Vitamine, Mineralstoffe und gegebenenfalls Spurenelemente defizitär. Auf potentiellen antioxidativen Eigenschaften der arzneilich wirksamen Bestandteile des Arzneimittels fußende Indikationen seien nicht Gegenstand der bestehenden Zulassung und bisher auch nicht für andere Magnesium- und/oder Vitamin-E-haltige Arzneimittel anerkannt. Entsprechende Indikationen seien auch nicht Gegenstand des vorliegenden Verlängerungsverfahrens. Mögliche Einflüsse von Magnesium und Vitamin-E auf Blut, blutbildende Organe, Herz-Kreislaufsystem, Leber, Skelettmusku- latur etc. seien nicht Gegenstand der bestehenden Zulassung. Im Übrigen würden die täglichen Magnesiumdosierungen für derartige Indikationen deutlich über den mit dem Arzneimittel realisierbaren Dosierungen liegen. Eine Steigerung der Dosierung des Arzneimittels zur Erhöhung der Magnesiumzufuhr könne aber nicht akzeptiert werden, da sich hieraus aufgrund der Vitamin-E-Überdosierung eine negative Nut- zen-Risiko-Bewertung ergebe. Die Klägerin legte gegen den ihr am 29.09.1999 zugestellten Bescheid am 21.10.1999 Widerspruch ein. Zur Begründung ihres Widerspruchs trug sie vor, die Versagung beruhe auf einer unzutreffenden Interpretation des § 22 Abs. 3 a AMG. Nach deutschem Recht sei nur erforderlich, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arz- neimittels (Hervorhebung durch die Klägerin) leiste und zwar unabhängig vom Indi- kationsgebiet. Dies sei vorliegend der Fall, wie aus dem Gutachten des Dr. W. N. vom März 1999 hervorgehe.

Das BfArM wies den Widerspruch der Klägerin mit Widerspruchsbescheid vom 09.05.2000 als unbegründet zurück und führte aus: Die Ansicht der Klägerin, die Frage, ob jeder arzneilich wirksamer Bestandteil zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste, sei indikationsunabhängig zu beantworten, sei rechtsirrig. Sinnhaftigkeit und Plausibilität der vorliegenden Kombination könnten nur danach beurteilt werden, welche Bedeutung der jeweilige arzneilich wirksame Bestandteil in den beiden zugelassenen Anwendungsgebieten habe. Inwieweit die Kombinationspartner im Rahmen der bestehenden Zulassung einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leisten könnten, sei aus medizinischer Sicht auch durch die gutachterliche Stellungnahme von Dr. N. nicht ausreichend dargelegt worden. Ergebnisse einer klinischen Prüfung des Arzneimittels habe die Klägerin bislang nicht vorgelegt. Das von ihr eingereichte andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial sowie das Gutachten des Dr. N. enthalte keine klinischen Daten, die die beiden beanspruchten Anwendungsgebiete im Sinne des § 22 Abs. 3 a AMG belegen könnten. Der Widerspruchsbescheid ging den Prozessbevollmächtigten der Klägerin am 11.05.2000 zu. Die Klägerin hat am 08.06.2000 Klage erhoben.

Zur Begründung ihrer Klage trägt sie vor: Gegenstand des Zulassungsantrags und des Zulassungsbescheides seien nicht zwei eigenständige Indikationen gewesen sondern die Verknüpfung der Anwendungsgebiete Vitamin-E Mangelzustände" und Magnesium-Mangelzustände: Wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe) ist." Dies ergebe sich aus den Formulierungen des Antrags zum Anwendungsgebiet, dem diese erläuternden Hinweis sowie dem mit dem Zulassungsantrag eingereichten Sachverständigengutachten des Prof. I. . Eine Kombinationsbegründung sei zum Zeitpunkt der Zulassung für Kombinationspräparate nicht erforderlich gewesen. Es habe demzufolge auch keine Notwendigkeit für eine präzisierende Formulierung zur Verknüpfung der Indikationsgebiete bestanden. Diese habe sich erst aus einer späteren Änderung des AMG ergeben. Beantragt und zugelassen sei demnach die Indikation im Sinne "einer Behandlung eines kombinierten Magnesium- und Vitamin E- Mangelzustandes". Die Behebung eines kombinierten Magnesium- und Vitamin-E-Mangels mit einem Kombinationspräparat sei besonders im Hinblick auf gemeinsame klinische Symptome sinnvoll.

Da das Gesetz nur eine Kombinationsbegründung und keinen Beweis verlange, könne die Beklagte im Verlängerungsverfahren keinen Sachverständigenbeweis verlangen. Die Klägerin als Inhaberin der Zulassung sei nicht verpflichtet, während des Zeitraums der Gültigkeit dieser Genehmigung den Beweis für die Wirksamkeit und/oder Unbedenklichkeit des Arzneimittels zu erbringen (Urteil des Gerichts I Instanz der Europäischen Gemeinschaften vom 26.11.2002 Rechtssachen, T-74/00 u. a., Rd-Nr. 191). Die Beklagte übersehe außerdem, dass nach den Arzneimittel- Prüfrichtlinien pharmakologisch-toxokologische und klinische Prüfungen nur dann gefordert werden dürften, wenn und soweit kein ausreichendes Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG vorliege. Da es sich bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel um eine Mineralstoff-Vitaminkom-bination handele und beide Stoffe allgemein medizinisch verwendet würden, könne auf die Durchführung klinischer Prüfungen verzichtet werden. Es reiche die Begründung der Wirksamkeit aus. Diese sei mit dem Gutachten von Dr. N. gegeben. Bei der Zulassungsverlängerung könnten zusätzliche Nachweise in Richtung auf eine Kombinationsbegründung nur dann verlangt werden, wenn der begründete Verdacht bestehe, dass das Arzneimittel bedenklich sei. Dies sei vorliegend nicht der Fall. Die Klägerin habe mit den vorgelegten Unterlagen, die auf umfangreichen experimentellen Untersuchungen sowie klinischen Studien beruhten und eine po- sitive Interaktion zwischen Magnesium und Vitamin E belegten, eine ausreichende Kombinationsbegründung für jeden arzneilich wirksamen Bestandteil gegeben. Sie habe auch den positiven Beitrag von Vitamin E bei kombiniertem Vitamin-E - und Magnesium-Mangelzustand belegt. Das im Verwaltungsverfahren und Klageverfahren vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial enthalte plausible Aussagen über die Rolle von Vitamin E bei Magnesiummangel. Belege für einen kombinierten Magnesium- und Vitamin-E- Mangel fänden sich in der allgemein zugänglichen wissenschaftlichen Literatur (z.B. Nottebohm et al., 1889, Cook et al., 1991, Singh et al., 1997). Einen aktuellen Beleg für einen gemeinsamen Magnesium- und Vitamin-E- Mangel liefere eine Untersuchung bei Patienten mit Myokardinfarkt (Kharb und Singh 2000). Diese Arbeit bestätige andere Untersuchungen, die einen Magnesium-Mangel (Sueda et al., 2001) bzw. einen Vitamin E-Mangel (Dusinovic et al., 1998) bei Herzinfarktpatienten nachgewiesen hätten. Sowohl erniedrigte Magne- sium- als auch erniedrigte Vitamin E- Werte könnten für eine Störung der Muskeltätigkeit verantwortlich sein. Derartige Störungen würden vor allem bei den Patienten auftreten, bei denen häufig erniedrigte Plasmawerte an Magnesium und/oder Vitamin E nachgewiesen würden (z.B. Diabetiker, Dialyse-Patienten, Herzinfarkt-Patienten, Patienten mit Leberzirrhose, Alkoholiker). Sowohl Magnesium als auch Vitamin E verbesserten effektiv Störungen der Muskeltätigkeit und würden auch zur Behandlung von Muskelkrämpfen empfohlen. Zur Begründung ihrer Behauptung, dass der kombinierte Magnesium- und Vitamin E- Mangel belegt sei, führt die Klägerin insbesondere die Arbeiten von Paolisso et al., 2000, ein Gutachten von Professor Dr. K. W. vom 19.11.2001, die Arbeiten von Barbagallo et.al. (1998) und Kharb und Singh (2000) an. Als Beispiel für ein isoliertes Magnesium - und Vitamin E - Defizit verweist die Klägerin auf Cook et al., 1991. Die Vorschrift des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG verstoße gegen Gemeinschaftsrecht, da die unzureichende Kombinationsbegründung keinen Versagungsgrund nach EG Recht darstelle. Die Zulassung eines Arzneimittels könne nur aus den in Richtlinie 65/65/EWG enthaltenen Versagungsgründen verweigert oder widerrufen werden. Diese Richtlinie enthalte aber einen Versagungsgrund "unzureichende Kombinationsbegründung" nicht. Zudem beziehe sich die Forderung nach Angaben über neue Stoffkombinationen in der Richtlinie 75/318/EWG auch nur auf neue Arzneimittel. Der Versagungsbescheid verstoße gegen das Übermaßverbot. Durch den Hinweis ("Leistungsschwäche und andere auf Vitamin E- bzw. Magnesium-Mangelzustände zurückgeführte Krankheiten haben häufig andere Ursachen. Falls die Einnahme erfolglos ist, sollte bei ernsten Beschwerden der Arzt aufgesucht werden.") werde nämlich bereits sichergestellt, dass das Fertigarzneimittel nicht zu Risiken führe, wenn eine auf Vitamin E- bzw. Magnesium-Mangelzustände zurückgeführte Krankheit wie Leistungsschwäche tatsächlich andere Ursachen haben sollte. Mit der Versagung der Zulassungsverlängerung beabsichtige die Behörde das gleiche, was sie mit dem Hinweis erreichen könne. Des wesentlich einschneidenderen Mittels der Versagung der Zulassung bedürfe es daher nicht. Der Behörde stehe zudem als milderes Mittel statt der Versagung der Zulassungsverlängerung die Anordnung einer Auflage zur Verfügung, nach der eine Anwendungsbeobachtung, welche im 5. Abschnitt der Arzneimittel-Prüfrichtlinien unter Nr. 1 ausdrücklich als zulässiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial erwähnt werde, durchzuführen und über das Ergebnis innerhalb einer bestimmten Frist zu berichten sei.

Die Klägerin beantragt, die Beklagte unter Aufhebung der Bescheide des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 27.09.1999 und 09.05.2000 zu verpflichten, der Klägerin die Verlängerung der Zulassung gem. § 31 Abs. 2 AMG für das Fertigarzneimittel N. zu erteilen. Die Beklagte beantragt, die Klage abzuweisen. Sie trägt vor: Die Klägerin habe kein Anwendungsgebiet "kombinierter Vitamin E- und Magnesiummangel" oder "Störungen der Muskeltätigkeit - neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe - bei kombiniertem Vitamin E - und Magnesium - Mangel" beantragt. Für diese potenziellen, wenn auch in der Medizin nicht bekannten Anwendungsgebiete sei das Arzneimittel nicht zugelassen worden, sondern für die jeweiligen Anwendungsgebiete Vitamin E - Mangelzustände" und Magnesium - Mangel: Wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe) ist". Aus fachlicher Sicht werde mit der nunmehr gewünschten Indikation "Behandlung eines kombinierten Magnesium- und Vitamin E- Mangelzustandes" das bisherige Anwendungsgebiet verlassen. Die Existenz eines kombinierten und ausschließlich Vitamin E und Magnesium betreffenden Mangels sei in der wissenschaftlichen Literatur auch nicht hinreichend belegt.

Die Klägerin sei die schlüssige Begründung dafür schuldig geblieben, dass sowohl Vitamin E als auch Magnesium einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leisten, § 22 Abs. 3 a AMG. Aus den vorgelegten Publikationen ergebe sich weder eine Sinnhaftigkeit der vorliegenden Kombination im Sinne einer Therapievereinfachung noch ein klinisch relevanter Synergismus der beiden arzneilich wirksamen Bestandteile. Fundiertes Erkenntnismaterial, welches konkret die Wirksamkeit von Magnesium und Vitamin E bzw. den jeweils positiven Beitrag der Kombinationspartner bzgl. der beanspruchten Anwendungsgebiete nachweise, sei nicht vorgelegt worden. Die Ausführungen im Gutachten von Dr. N. belegten nicht, dass Vitamin E zur Behebung eines Magnesium-Mangels beitrage. Die Tatsache, dass es bei Vitamin E Gabe zu einer Erhöhung der im Blut gemessenen Magnesiumwerte komme, besage nicht, dass hierdurch die Magnesium-Versorgung der Patienten verbessert werde, sondern sei Ausdruck einer Umverteilung von Magnesium im Organismus. Ob diese Umverteilung positive Auswirkungen habe, sei nicht bekannt. Es sei nicht auszuschließen, dass dieser Vorgang bei Patienten mit Magnesium-Mangel zu einer Verringerung des intrazellularen Magnesium-Gehalts führe und dieser Vorgang bei Patienten mit der vorliegenden Mangelsituation zu einer Gefährdung des Patienten führen könne. Eine gleichzeitige Gabe von Vitamin E bei der Behandlung von neuromuskulären Störungen und Wadenkrämpfen in Folge eines Magnesiumsmangels beruhe nicht auf gültigen therapeutischen Grundsätzen. Für die Indikation Vitamin E- Mangel sei hinsichtlich des Kombinationspartners Magnesium keine Kombinationsbegründung vorgelegt worden. In der wissenschaftlichen Literatur sei das gleichzeitige Auftreten eines Vitamin E - und Magnesium - Mangels bei ansonsten ausgeglichener Ernährungssituation hinsichtlich aller übrigen Vitamine und Mineralstoffe nicht bekannt. Die Beklagte nimmt zu den vorgelegten Unterlagen mit Schriftsätzen vom 24.11.2003 und vom 8.06.2004 im Einzelnen Stellung.

Die Auffassung der Klägerin, es liege ein Verstoß gegen Gemeinschaftsrecht vor, sei rechtsirrig. Die Empfehlung des Rates zu den Versuchen mit Arzneispezialitäten im Hinblick auf deren Inverkehrbringen (83/571/EWG) vom 26.10.1983 sei Bestandteil der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittel- Prüfrichtlinien gem. § 26 AMG vom 05.05.1995 geworden und entfalte über § 26 Abs. 1 AMG im Geltungsbereich des AMG die Wirkung einer Rechtsnorm. Der Empfehlung entsprechende Aussagen gingen aus der "Note for guidance on fixed combination medicanal products" hervor. Darüber hinaus seien in dieser Richtlinie Anforderungen an die therapeutische Prüfung fixer Arzneimittelkombinationen aufgestellt. Die Entscheidung über die Verlängerung bei Vorliegen der Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 Nr. 3, 5- 8 AMG stehe nicht im Ermessen der Beklagten, die Verlängerung sei vielmehr bei einer unzureichenden Kombinationsbegründung zwin- gend zu versagen. Da die Beklagte in ihrer Entscheidung gem. §§ 31 Abs. 3 in Verbindung mit 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG gebunden sei, seien die Ausführungen zum Übermaßverbot und der Beauflagung nach § 28 Abs. 1 Satz 1 AMG irrelevant. Es könne daher auch dahinstehen, in wie weit dieser Versagungsgrund im Widerspruch zum EG-Recht stehe. Eine ausreichende Begründung der streitge- genständlichen Kombination habe die Klägerin nicht erbracht.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf die Gerichtsakte, die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge sowie die von der Klägerin eingereichten Unterlagen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Die Klage ist nicht begründet.

Der Versagungsbescheid des BfArM vom 27.09.1999 in der Fassung des Wider- spruchsbescheides vom 9.05.2000 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels N. für den Zeitraum vom 19.02.1995 bis zum 19.02.2000. Der erste Zulassungsverlängerungsantrag der Klägerin vom 13.10.1989 war nicht beschieden worden. Er hatte sich durch Zeitablauf erledigt. Die Beklagte hat den zweiten Zulassungsverlängerungsantrag der Klägerin zu Recht gem. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG wegen fehlender ausreichender Kombinationsbegründung versagt. Damit ist die Zulassung für das Arzneimittel gem. § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG erloschen.

Die Klägerin hat den zweiten Verlängerungsantrag fristgemäß gem. § 31 Abs. 1 Nr. 3 AMG gestellt. Nach § 25 Abs. 3 Satz 1 AMG ist die Zulassung auf Antrag innerhalb von drei Monaten vor ihrem Erlöschen um jeweils fünf Jahre zu verlängern, sofern kein Versagungsgrund vorliegt. Gegenstand der Zulassung war laut Zulassungsbescheid vom 12.02.1985 das streitgegenständliche Arzneimittel mit den von der Klägerin beantragten Anwendungsgebieten Zur Leistungssteigerung, Vitamin-E Mangelzustände, Magnesiummangel: Wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe) ist". Die Behauptung der Klägerin, ihre Rechtsvorgängerin habe mit Antrag vom 10.09.19984 keine eigenständigen Anwendungsgebiete für Vitamin-E- und Magnesium-Mangelzustände beantragt sondern deren Verknüpfung im Sinne eines kombinierten Magnesium- und Vitamin-E Mangelzustandes, ist unrichtig. Aus der Antragstellung ergibt sich eindeutig aufgrund des Aufbaus, der Wortwahl sowie der Zeichensetzung, dass vom damaligen Antragsteller drei eigenständige Anwendungsgebiete beantragt worden waren: Anwendungsgebiete(§ 22 Abs. 1 Nr. 6): - Zur Leistungssteigerung - Vitamin-E-Mangelzustände - Magnesiummangel: Wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Waden- krämpfe ist)."

Im Antrag stellen Vitamin-E-Mangelzustände sowie die benannten Magnesiummangelzustände auch keine unter den Oberbegriff Zur Leistungssteigerung" fallenden Mangelzustände dar. Etwas anderes ergibt sich entgegen der Meinung der Klägerin auch nicht durch den unter den Anwendungsgebieten aufgeführten Hinweis.

Hinweis: Leistungsschwäche und andere auf Vitamin-E- bzw. Magnesium- Mangelzustände zurückgeführte Krankheiten haben häufig andere Ursachen. Falls die Einnahme erfolglos ist, sollte bei ernsten Beschwerden der Arzt aufgesucht werden."

Denn zum einen werden neben Leistungsschwäche auch andere auf (....) zurückgeführte Krankheiten angeführt und zum anderen fehlt es an einer sprachlichen Verknüpfung von Vitamin-E- und Magnesium-Mangelzuständen, da es in dem Hinweis nicht und sondern bzw. heißt. Auch aus dem bei der Erstzulassung eingereichten Sachverständigengutachten von Prof. I. vom 23.08.1984 kann nicht geschlossen werden, dass ein Anwendungsge- biet im Sinne eines kombinierten Magnesium- und Vitamin-E-Mangelzustandes bean- tragt worden war. Prof. I. hat in seinem Gutachten ausdrücklich nur zu Magnesi- um-Mangelzuständen Stellung genommen. Substantiierte Ausführungen zu Vitamin- E Mangelzuständen und/oder einer Kombination von Magnesium- und Vitamin-E- Mangelzuständen finden sich im Gutachten - auch in der Einleitung - nicht. Da seine Feststellung Im Hinblick auf die Erfahrungen bei der Verabfolgung von alpha- Tocopherolacetat, worauf einleitend hingewiesen wurde, erscheint eine Kombination mit Magnesiumoxid sinnvoll" danach ohne nähere Begründung erfolgt ist, kann dieses Gutachten allein nicht als Beleg dafür dienen, die damalige Antragstellerin habe das Anwendungsgebiet eines kombinierten Magnesium- und Vitamin-E- Mangelzustandes beantragt. Auch die übrigen damals eingereichten Unterlagen enthalten nur Ausführungen zu Magnesiummangelzuständen, nicht zu Vitamin-E- Mangelzuständen bzw. zu einer Kombination beider Mangelzustände. Es findet sich daher weder im Aufnahmeantrag noch in den damals eingereichten Unterlagen ein Anhalt, der die Meinung der Klägerin, nach der ein kombinierter Vitamin-E und Magnesium-Mangelzustand als Anwendungsgebiet beantragt worden sei, stützt.

Die Beklagte hat mit Bescheid vom 12.02.1985 das Arzneimittel mit den drei Anwendungsgebieten, wie sie von der Klägerin beantragt worden waren, zugelassen. Durch die Zulassung der Anwendungsgebiete Vitamin-E-Mangelzustände" und Magnesium-Mangelzustände, ..." hat die Beklagte nicht auch (konkludent), wie die Klägerin meint, die Kombination dieser Mangelzustände als Anwendungsgebiet zugelassen. Denn die Zulassung ergeht auf Grund der Angaben im Zulassungsantrag sowie den beizufügenden Unterlagen. Im Zulassungsantrag sind die Anwendungsgebiete nach § 22 Abs. 1 Nr. 6 AMG explizit zu benennen und es ist die Wirksamkeit für die einzelnen angegebenen Indikationen durch Vorlage von entsprechenden Unterlagen zu begründen. Da die Klägerin ein Anwendungsgebiet für kombinierte Vitamin-E- und Magnesium-Mangelzustände nicht - wie eingehend oben ausgeführt - präzise benannt und solche kombinierten Mangelzustände in ihren Antragsunterlagen auch nicht beschrieben hat, hat die Beklagte auch nicht die Kombination der Anwendungsgebiete konkludent zugelassen. Hinzu kommt, dass bei einer Kombination von zwei Mangelzuständen als eigenes Anwendungsgebiet zu prüfen ist, ob ein solches Anwendungsgebiet überhaupt als selbständige Indikation gewählt werden kann. Letzteres bestreitet die Beklagte für eine Kombination von Vitamin E und Magnesium, weil sie einen isolierten Mangel dieser beiden Bestandteile für nicht nachgewiesen hält. Es kann dahinstehen, ob diese Auffassung zutrifft oder ob es für ein kombiniertes Anwendungsgebiet ausreichen würde, dass ein Mangel von Vitamin E und Magnesium in Verbindung mit weiteren Mangelzuständen auftritt, denn die Notwendigkeit der Prüfung, ob eine Kombination von Mangelzuständen als Anwendungsgebiet zulassungsfähig ist, zeigt, dass mit der Zulassung eines Arzneimittels für einzelne Mangelzustände nicht konkludent die Kombination der Mangelzustände zugelassen ist; vielmehr ist die Kombination der Mangelzustände als getrenntes, selbständiges Anwendungsgebiet zu qualifizieren, dessen Einführung nach § 29 Abs. 2 a Ziff. 1 AMG anzeige- und genehmigungspflichtig ist und somit auch nicht rückwirkend erfolgen kann.

Da das Arzneimittel nach den o. a. Feststellungen für die Anwendungsgebiete Zur Leistungssteigerung, Vitamin-E-Mangelzustände, Magnesiummangel: Wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe)" zugelassen war, kann nach Herausnahme des Anwendungsgebiets Zur Leistungssteigerung" Gegenstand der Zulassung im Verlängerungsverfahren, (nur noch) die Zulassung des Arzneimittels für die beiden restlichen Anwendungsgebiete Vitamin-E-Mangelszustände" und Magnesiummangel: Wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe)" sein.

Die Beklagte hat die Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels zu Recht gem. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG versagt, da die Klägerin keine den gesetzlichen Anforderungen genügende Kombinationsbegründung vorgelegt hat. Gemäß § 22 Abs. 3a AMG, der nach § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG auch im Zulassungsverlängerungsverfahren Anwendung findet, ist, sofern das Arzneimittel mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3a AMG sowie der durch das 4. Änderungsgesetz zum AMG in das Gesetz eingefügte Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs.2 Satz 1 Nr. 5a AMG rechtfertigen sich aus dem Umstand, dass jeder in ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht und zudem wegen bestimmter therapeutischer Grundsätze fachliche Anforderungen an ein Kombinationsarzneimittel zu stellen sind, die mit den Zulas- sungsversagungsgründen der Bedenklichkeit oder mangelnder Wirksamkeit schwer erfassbar sind.

Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 22 AMG Anm. 56e, § 25 AMG Erl. 60c unter Hinweis auf die amtliche Begründung des Gesetzes.

Der Beitrag eines arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des Arzneimittels kann insbesondere darin bestehen, dass der arzneilich wirksame Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparates in der vorgegebenen Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegen wirkt, wobei dies nicht in jedem Fall voraussetzt, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil für sich allein genommen hinsichtlich der in Anspruch genommenen Indikation wirksam ist. Hiernach reicht es aus, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 und 3 C 3.03 - sowie Kloesel/Cyran, a.a.O., § 22 Erl. 56e.

In diesem Zusammenhang wird kein Nachweis verlangt, sondern lediglich eine ausreichende Begründung, die sich aber notwendigerweise auf die mit dem Zulassungsantrag vorzulegenden Unterlagen zu stützen hat. Die ausreichende Begründung ist dann nicht erbracht, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie in- haltlich unrichtig sind.

Vgl. hierzu BVerwG a.a.O. und Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, NJW 1994, 2433-2435 = Pharma Recht 1994, 77-83 .

Diese Entscheidungen des Bundesverwaltungsgerichts betreffen Fälle der Neuzulassung. Sie haben nach Auffassung der Kammer aber auch dann zu gelten, wenn es sich um Fälle der Verlängerung der Zulassung handelt, die auf einer wesentlichen Änderung der Sach- oder Rechtslage nach der Zulassung bzw. letztmaligen Zulassungsverlängerung beruhen. Eine solche Änderung der Gesetzes- lage ist hier gegeben, da erst nach Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimit- tels 1985 mit dem Zweiten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 16.08.1986 das Erfordernis einer Kombinationsbegründung in § 22 Abs. 3a AMG auf- genommen wurde und durch das 4. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11.04.1990 der § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a eingefügt und damit erstmals die fehlende Kombinationsbegründung als Versagungsgrund ins AMG aufgenommen wurde.

§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG steht nicht, wie die Klägerin unter Hinweis auf die Richtlinie 65/65/EWG meint, im Widerspruch zum Gemeinschaftsrecht. Zwar enthält die Richtlinie des Rates vom 26.01.1965 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten (65/65/EWG), welche mit Wirkung vom 18.12.2001 durch die Richtlinie 2001/83/EG ersetzt wurde, in Artikel 11 nur drei Gründe, in denen die Genehmigung für das Inverkehrbringen der Arzneispezialität ausgesetzt oder widerrufen werden kann (wenn sich herausstellt, dass die Arzneispezialität schädlich ist oder dass ihre therapeutische Wirksamkeit fehlt oder dass die Arzneispezialität nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist.). Einen Versagungsgrund der fehlenden Kombinationsbegründung enthält die Richtlinie nicht. Nach der Rechtsprechung des BVerwG (Urteil vom 16.10.2003 - 3 C 3.03 - ), der die Kammer folgt, ist aber auch nach Gemeinschaftsrecht die Zusammenfassung mehrerer Wirkstoffe zu einem Kombinationspräparat in besonderem Maße rechtfertigungsbedürftig. Das BVerwG leitet dies daraus her, dass die Richtlinie genau die Verknüpfung der Kriterien Schädlichkeit und Wirksamkeit verlange, die § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG für den konkreten Fall der Kombinationspräparate vor- schreibt. Die Entscheidung des BVerwG betrifft zwar die Richtlinie 2001/83/EG (Artikel 26), diese ist aber mit der Richtlinie 65/65/EWG insoweit deckungsgleich, so dass die Rechtsausführungen auch vorliegend greifen. Da mit der Aufnahme der Kombinationsbegründung in innerstaatliches Recht die Empfehlung des Rates vom 26.10.1983 (83/571/EWG) - Anhang V zu Fixen Arzneikombinationen -, umgesetzt wurde, kann der Versagungsgrund der fehlenden Kombinationsbegründung keinen Verstoß gegen Gemeinschaftsrecht bedeuten. Zwar ist § 22 Abs. 2a erst durch das 2. Gesetz zur Änderung des AMG vom 16.08.1986 und damit nach der Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels 1985 eingefügt worden. Dies beruht aber auf einer verspäteten Umsetzung der Empfehlung des Rates vom 26.10.1983. Die Klägerin kann sich daher nicht darauf stützen, dass die Richtlinie 83/571/EWG vom 26.10.1983 in Anhang V Hinweise für die Genehmigung zum Inverkehrbringen neuer Arzneimittel betrifft.

Entgegen der Auffassung der Klägerin greift auch die Rechtsprechung des EUGH zur Rücknahme bzw. zum Widerruf eines genehmigten Arzneimittels - vgl. Urteil des EUGH vom 26.11.2002, Rechtssachen T-74/00 u. a., - nicht ein, da diese andere Fälle betraf, nämlich Arzneimittel, die unter Berücksichtigung des Nutzen- Risiko-Verhältnisses trotz eventueller aber nicht mit hinreichender Sicherheit festgestellter Risiken zugelassen worden waren. Der EUGH hat in diesen Fällen geurteilt, dass nach Erteilung der Genehmigung eine Neubewertung der Nutzen- Risiko-Bilanz eines Arzneimittels dann zu erfolgen hat, wenn neue Daten Zweifel an seiner Wirksamkeit oder seiner Sicherheit wecken. Die Rücknahme einer Genehmigung ist laut EUGH - abgesehen von dem Ausnahmefall der falschen Beurteilung des Arzneimittels bei seiner Erstzulassung - grundsätzlich nur dann gerechtfertigt, wenn das Vorliegen eines neuen potenziellen Risikos oder die feh- lende Wirksamkeit durch neue objektive Angaben oder Informationen wissenschaftli- cher und/oder medizinischer Art untermauert ist. Vorliegend geht es aber nicht um den Widerruf aufgrund einer Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des genehmigten Arzneimittels. Vielmehr geht es um die Versagung des Arzneimittels wegen der erst nach seiner Zulassung aufgrund der Neuregelung des § 22 Abs. 2a AMG erforderlichen Kombinationsbegründung. Da bei Zulassung des Arzneimittels 1985 hinsichtlich der Kombinationsbegründung keine Überprüfung des Zulassungsantrages durch die Behörde erforderlich war, kommt es nunmehr auch nicht zu einer Neubewertung" durch die Behörde.

Die Klägerin hat keine den angesprochenen Anforderungen genügende Begründung dafür vorgelegt, dass die Kombination der arzneilich wirksamen Bestandteile Alpha-Tocopherolacetat und Magnesiumoxid einen Beitrag zur positiven Beurteilung des streitbefangenen Arzneimittels hinsichtlich der im 2. Verlängerungsantrag noch in Anspruch genommenen Anwendungsgebiete Vitamin- E-Mangelzustände" und Magnesiummangel: Wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe) ist" leistet. Für die Indikation Vitamin-E-Mangelzustände hat die Klägerin hinsichtlich des Kombinationspartners Magnesiumoxid keine Kombinationsbegründung vorgelegt. Die Klägerin hat in der mündlichen Verhandlung selbst eingeräumt, dass für die Indikation Vitamin-E-Mangelzustände" der Kombinationspartner Magnesiumoxid zur Wirksamkeit des Präparates nicht beiträgt. Hinsichtlich des Anwendungsgebiets Magnesiummangel: Wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe) ist" geben die Klägerin vorgelegten Unterlagen keinen Hinweis auf einen positiven Beitrag des Kombinationspartners Vitamin E. Wenn auch kein Nachweis durch pharmakologisch-toxokologische und klinische Prüfungen erforderlich ist, so müssen die eingereichten Unterlagen doch belegen, dass nach wissenschaftlichen Erkenntnissen Vitamin E einen positiven Beitrag als Kombinationspartner neben Magnesium leistet, sowie, dass diese Wirkungseinflüsse sich in der vorgegebenen Indikation - also bei dem in hier Rede stehenden Anwendungsgebiet - zeigen. Sie müssen also bei solchen Magnesium-Mangelzuständen vorliegen, die ihre Ursache in Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe) haben, da nur für diese Mangelzustände das Arzneimittel zugelassen ist. Unterlagen, die sich zu Magnesium-Mangelzuständen in anderen Krankheitsbildern verhalten, etwa bei Diabetes mellitus, Herz- und Gefäßerkrankungen, Leberzirrhose, Myokardinfarkt, können nicht herangezogen werden. Unter Berücksichtigung dessen fehlt es vorliegend an einer ausreichenden Begrün- dung. Entweder wird in den Unterlagen Vitamin E lediglich im Zusammenhang mit Magnesium-Mangelzuständen erwähnt ohne dessen Wirkungseinflüsse wissenschaftlich darzulegen oder die therapeutische Wirksamkeit von Vitamin E wird im Zusammenhang mit solchen Magnesium-Mangelzuständen diskutiert, die nicht in erster Linie das Anwendungsgebiet des zugelassenen Arzneimittels - nämlich: Magnesium-Mangelzustände in der Folge von Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe) - betreffen. Im Einzelnen: Soweit sich die Klägerin im vorliegenden Verlängerungsverfahren auf das im Rahmen des Zulassungsverfahrens vorgelegte Gutachten von Prof. I. stützt, enthält dieses Gutachten - wie oben bereits dargelegt - keinerlei Ausführungen zur Wirksamkeit von Vitamin E bei Magnesium-Mangelzuständen bei Muskelkrämpfen. Die mit dem Verlängerungsantrag vorgelegte Literatur von Prof. Schimert; Günther, Höllriegel u. a. ; Ohlenschläger; Günther, W. u. a. ; nebst den Aufsätzen des International Symposiums on Magnesium im Magnesium Research sowie die gutachterliche Stellungnahme von Dr. N. vom 3.03.1999 verhält sich nicht zur Frage eines positiven Beitrages des Kombinationspartners Vitamin-E zur Behebung eines Magnesiummangels, sofern er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit ist. Die Literatur behandelt die Bedeutung von Vitamin E als Fänger freier Radikaler. Die potenziellen antioxidativen Eigenschaften werden dabei von der Literatur im Rahmen von Herz-Kreislaufer-krankungen, Diabetes mellitus, Gefäßerkrankungen wie auch Lebererkrankungen aufgeführt. Mögliche Einflüsse von Vitamin E auf neuromuskuläre, auf Magnesiummangel zurückzuführende Störungen finden sich in diesen Unterlagen nicht.

Auch die erstmals im Klageverfahren von der Klägerin herangezogene Literatur vermag einen positiven Beitrag von Vitamin-E bei auf Magnesiummangel zurückzuführende Muskelstörungen nicht zu belegen. Die Kammer lässt im Hinblick darauf dahingestellt, ob die Unterlagen zur ausreichenden Kombinationsbegründung mit der Stellung des Verlängerungsantrages eingereicht werden mussten sowie ob diese Unterlagen noch nach Ablauf des Verlängerungszeitraums vorgelegt werden konnten. Die Studie von Paolisso et. A., 2000, befasst sich mit der Wirkung von Vitamin E auf die Reaktivität der Arteria brachialis und kommt zu dem Schluss, dass Vitamin E vor Magnesium-Mangel-induziertem Herzschaden und von einem mit Magnesium- Mangel verknüpften Schaden der Gehirngefäße schützt. Feststellungen zu der hier zugelassenen Indikation trifft die Studie nicht. Entsprechendes gilt für Barbagallo et al, 1999, die sich mit den Wirkungen von Vitamin-E bei Patienten mit Bluthochdruck beschäftigt und zu dem Schluss kommt, dass die chronische Einnahme pharmakologischer Dosen an Vitamin-E bei Patienten mit essentiellem Bluthochdruck die Insulin-vermittelte Glucoseverwertung verbessert und das GSH/GSSG-Verhältnis sowie den intrazellulären Magnesium-Gehalt erhöht. Nottbohm et al sowie Walter 2001 liefern keine wissenschaftlichen Erkenntnisse für den positiven Beitrag von Vitamin E bei Magnesium-Mangelzu-ständen. Dahle et al. und Shechter et al., 2000, treffen keine Aussage zu Vitamin E sondern nur zu Magnesium. Kharb & Singh, 2001, Dusinovic et al., 1998, Sueda S et al., 2001, behandeln den Einfluss von Vitamin E bei akutem Herzinfarkt bzw. koronarer Herzkrankheit. Soweit die Klägerin die Arbeiten von Cook et al., 1991, und Rocchi et al.1994, die sich zu Mangelzuständen bei Alkoholikern und Leberzirrhose verhalten, sowie die Arbeit von Sing et al., 1997, als Beleg für das Vorliegen eines kombinierten Magnesium- und Vitamin-E Mangels heranzieht, ist zunächst festzustellen, dass das streitgegenständliche Arzneimittel für die Kombination der Mangelzustände nicht zugelassen ist. Die Arbeiten bieten aber auch keine wissenschaftlichen Erkenntnisse für einen positiven Beitrag von Vitamin-E auf Magnesium-Mangelzustände. Mögliche Einflüsse von Vitamin-E auf die Leber sind nicht Gegenstand der Zulassungs- verlängerung. Die Arbeiten von Roca et al., 1992, und Khajehedehi et al., 2001, befassen sich zwar mit dem Einfluss von Vitamin E bei Beinkrämpfen. Es wird in den Studien aber nicht festgestellt, dass diese Beinkrämpfe ihre Ursache in einem Magnesiummangel haben. Im Hinblick darauf, dass die Studien Dialysepatienten betrafen, sind andere Ursachen für die Muskelkrämpfe nicht auszuschließen. Die Arbeit von Singh et al., 1997, über das Vorliegen von Magnesium-und-Vitamin-E- Mangelzuständen bei ländlichen und städtischen Bewohnern liefert keine wissenschaftlichen Erkenntnisse zum Verlängerungsantrag. Soweit Prof. Dr. W. in seiner gutachterlichen Stellungnahme vom 19.11.2001 und in der mündlichen Verhandlung dargelegt hat, dass Vitamin-E- Mangelzustände die Folge von Magnesium-Mangelzuständen sein können, hat er dies anhand von Untersuchungen belegt, denen in erster Linie andere Krankheitsbilder - Diabetis mellitus, Myo- kardinfarkt, Leberzirrhosen - zu Grunde lagen als die Indikation, für die das Arzneimittel zugelassen ist. Schließlich können auch nicht die Arbeiten von Ayres S und Mihan R, 1969 und 1974, herangezogen werden. Abgesehen davon, dass die Klägerin diese Studien, die die Wirksamkeit von Vitamin E bei nächtlichen Beinkrämpfen zum Gegenstand haben, nicht vorgelegt hat, hat sie die medizinische Stellungnahme der Beklagten, nach denen beide Arbeiten zum Beleg der therapeutischen Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels hinsichtlich der beanspruchten Indikation nicht relevant sind, da sie keinen Aufschluss über mögliche Ursachen der Beinkrämpfe geben, auch nicht bestritten. Nach Auffassung der Kammer ist die Verlängerung der Zulassung wegen nicht ausreichender Kombinationsbegründung zwingend zu versagen und ein Ermessensspielraum der Behörde, den Versagungsgrund durch eine Auflage auszuräumen, nicht gegeben,

vgl. hierzu auch VG Köln, Urteil vom 11.02.2004 - 24 K 4227/00 - , Sander Arzneimittelrecht, Anm. 2 zu § 25 Abs. 2 AMG.

Es ist bereits zweifelhaft, ob Auflagen zur Gewährleistung einer ausreichenden Kombinationsbegründung unter Rückgriff auf § 36 des Verwaltungsverfahrensgesetzes (VwVfG) zulässig sind, obwohl § 28 Abs. 2 AMG Mängel der Kombinationsbegründung nicht erwähnt. Dem braucht aber nicht weiter nachgegangen zu werden, denn die deutlich nicht ausreichende Kombinationsbegründung ist jedenfalls ein gravierender Mangel, der durch eine Auflage nach § 36 Abs. 1, Abs. 2 Nr. 4 VwVfG nicht behoben werden kann, weil dies dem Zweck des Verwaltungsaktes zuwider laufen würde (§ 36 Abs. 3 VwVfG in Verbindung mit dem in § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG zum Ausdruck gekommenen Rechtsgedanken, dass gravierende Mängel nicht durch Auflagen behoben werden können). Ein Verstoß der Beklagten gegen den Grundsatz der Verhältnismäßigkeit liegt nicht vor. Die Beklagte brauchte weder eine Anwendungsbeobachtung noch eine Beauflagung als milderes Mittel einzuräumen.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, §§ 708. Nr. 11, 711 ZPO.

Die gesetzlichen Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung gem. § 124a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.