Verwaltungsgericht Köln, 24 K 4227/00

T a t b e s t a n d :

Die Klägerin begehrt die Verlängerung einer arzneimittelrechtlichen Zulas- sung.

Mit Bescheid vom 16.10.1990 erteilte die Beklagte der Klägerin auf deren Antrag vom 24.11.1988 die Zulassung für das Arzneimittel "H. " mit dem arzneilich wirksamen Bestandteil Ademetionintosilat- bis (sulfat) für das Anwendungsgebiet "Zur Initialbehandlung der akuten Phase einer aktivierten Arthrose, z. B. des Knies, der Hüfte und der Wirbelsäule", die Anwendung intravenöse Injektion und die Darrei- chungsform Trockensubstanz und Lösungsmittel.

Unter der Rubrik "Nebenwirkungen" war in den Beschriftungen "gelegentlich Schweregefühl im Magen, Blähungen, Übelkeit, Sodbrennen, Durchfall, Aufstoßen, Schlafstörungen, Juckreiz. Vereinzelt Verstopfung, Schmerzen an der Injektionsstel- le, lokale Exantheme" angegeben.

Am 11.07.1995 beantragte die Klägerin die Verlängerung der ihr erteilten Zulas- sung gemäß § 31 Abs. 2 AMG. Dem Antrag beigefügt war der Erfahrungsbericht vom März 1995 für den Zeitraum Oktober 1989 bis September 1994.

Mit Schreiben vom 2.3.1998 gab die Beklagte der Klägerin Gelegenheit, zu den in den anliegenden fachlichen Stellungnahmen zur Kli- nik/Pharmakologie/biologischen Verfügbarkeit gerügten Mängeln binnen 4 Wochen nach Zugang des Schreibens Stellung zu nehmen.

In der beigefügten fachlichen Stellungnahme Medizin Phase 1 wurde unter ande- rem ausgeführt: Es sei beabsichtigt, die Verlängerung der Zulassung gemäß § 31 Abs. 3 i. V. m. 30 Abs. 2 Nr. 2 und § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG zu versagen, weil das Arz- neimittel in diesem Zusammenhang nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden sei. Nach den vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Erfahrungsberichten aus den Jahren 1995 und 1997 und nach Recherche in der UAW-Datenbank des BfArM ergebe sich für die Anwendung von H. ein im Vergleich zur Zulassung verändertes Nut- zen-Risiko-Verhältnis. Darreichungsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen, wie z.B. Thrombophlebitiden, Hämatome und schmerzhafte Irritationen der Injekti- onsstelle fänden sich in den UAW-Meldungen seit 1992 in 39 Fällen. Zum Teil handele es sich um schwerwiegende Nebenwirkungen, wie z.B. Hautnekrosen. Ob deren Genese ausschließlich durch nichtbestimmungsgemäßen Gebrauch bedingt sei, wie dies im Erfahrungsbericht vom März 1995 ausgeführt sei, lasse sich nicht mit abschließender Sicherheit belegen. Desweiteren fielen im Vergleich zur enteralen Applikationsform gehäuft Meldungen allergischer und allergiformer Reaktionen auf. Auch sei mit dem Zulassungsantrag im Jahre 1988 nur eine Studie vorgelegt worden, die die Wirksamkeit und Sicherheit von H. (Injektionslösung) mit der von H. (Filmtabletten) verglichen habe (Studie III - 12/82). Diese und die anderen im Zulassungsverfahren vorgelegten Stu- dien stellten sowohl das Allergiepotential als auch das Risikopotential für applikati- onsbedingte Nebenwirkungen so dar, dass sich ein eher günstiges Nutzen-Risiko- Profil abzeichnete, was dann 1990 auch zur Zulassung geführt habe. Nach dem ge- genwärtigen wissensstandlichen Erkenntnisstand könne das Arzneimittel jedoch nicht mehr als ausreichend geprüft angesehen werden. Es liege bis heute keine Studie vor, die mit angemessener Fallzahl und klar definiertem Hauptzielkriterium eine sta- tistisch signifikante therapeutische Überlegenheit von H. gegenüber H. Filmtablette zeige, sodass das Nutzen-Risiko-Potential neu bewertet werden müsse. Aus medizinischer Sicht würden die gesundheitlichen Risiken einer parenteralen Ap- plikation nicht durch die derzeit fragwürdig erscheinende therapeutische Überlegen- heit gegenüber der enteralen Anwendung aufgewogen.

Mit Schreiben vom 17.04.1998 nahm die Klägerin zu den Beanstandungen Stellung und legte weitere Unterlagen vor.

Mit Bescheid vom 25.02.1999 lehnte die Beklagte die Verlängerung der Zulassung unter Bezugnahme auf § 31 Abs. 3 AMG i. V. m. 30 Abs. 2 Nr. 2 und § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG ab, weil sowohl die zur Zulasssung eingereichten als auch die am 17.04.1998 nachgereichten Studien die in der beigefügten fachlichen Stellungnahme im einzelnen bezeichneten methodischen Mängel aufwiesen und das Arzneimittel daher nach dem gegenwärtigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse hinsichtlich seiner therapeutischen Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht ausreichend geprüft worden sei.

Gegen den ihr am 1.3.1999 zugestellten Bescheid legte die Klägerin am 4.3.1999 Widerspruch ein und reichte zur Stützung der Richtigkeit der Ergebnisse der früheren Untersuchungen eine weitere Studie ein.

Die Beklagte wies den Widerspruch durch Widerspruchsbescheid vom 17.04.2000 - der Klägerin zugestellt am 19.04.2000 - als unbegründet zurück. Zur Begründung nahm sie Bezug auf die Ausführungen im angefochtenen Bescheid und trug ergänzend vor: Bei dem Arzneimittel sei nachträglich der Versagungsgrund der unzureichenden Prü- fung eingetreten. Dies sei immer dann der Fall, wenn sich der wissenschaftliche Er- kenntnisstand in der Weise fortentwickelt habe, dass zur ausreichenden Beurteilung von Qualität, Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit weitere Prüfungen erforderlich seien als diejenigen, die der Zulassungsentscheidung nach § 21 AMG zugrunde lagen. Dies gelte auch für die Methodik von klinischen Studien. Seien sämtliche eingereichte klinischen Studien nach dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand methodisch mangelhaft und damit deren Ergebnisse hinsichtlich Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Arzneimittels zwingend nicht mehr verwertbar, müsse das Arzneimittel im Sinne von § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG als nicht ausreichend geprüft angesehen werden. Dies sei hier der Fall, und zwar auch in Ansehung der mit der Widerspruchsbegründung eingereichten Studie von Schmidt "Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Kombinationstherapie der Gonarthrose mit Ademetionin und Hyaloronsäure", die - wie im einzelnen ausgeführt wurde - die folgenden Mängel aufwiese: Unvollständige Unterlagen, mangelhaftes Design, fehlende Randomisierung, lückenhafte Angaben zur Methodik, fehlende Fallzahlberechnung, fehlende Verblindung, fehlerhafte Auswertung.

Eine Verpflichtung zur Einräumung einer weiteren Frist zur Mängelbeseitigung habe entgegen der Meinung der Widerspruchsführerin nicht bestanden, denn eine solche Pflicht sei in § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 AMG lediglich für den Mangel der Nichterfüllung einer Auflage nach § 28 AMG bestimmt. Die vorzunehmende Abwägung des öffentlichen Interesses an einer Untersagung des weiteren Inverkehrbringens des nicht ausreichend geprüften Arzneimittels gegen das wirtschaftliche Interesse der Widerspruchsführerin an der Verlängerung der ihr erteilten Zulassung falle zu Ungunsten der Widerspruchsführerin aus, denn es seien ausreichend geprüfte, verkehrsfähige therapeutische Alternativen zur Behandlung der beanspruchten Indikation bekannt, die zudem ein weit aus günstigeres Nutzen- Risiko-Profil aufwiesen, wie physikalische Therapie, Krankengymnastik, Bandagen, Gewichtsnormalisierung und orale Arzneimittel. Das ungünstige Nutzen-Risiko-Profil des verfahrensgegenständlichen Arzneimittels beruhe zum einen auf applikationsbedingten Risiken und zum anderen auf den für das Arzneimittel be- kannten systemischen Nebenwirkungen.

Am 18.05.2000 hat die Klägerin die vorliegende Klage erhoben, zu deren Begründung sie vorträgt: Die Versagung der Verlängerung der erteilten Zulassung sei zu Unrecht erfolgt. Es fehle bereits an der erforderlichen Rechtsgrundlage. Ein Widerruf der Zulassung we- gen unzureichender Prüfung sei in Artikel 11 der EG Richtlinie 65/65, deren Transfor- mation § 30 AMG diene, nicht enthalten. Die mit früher akzeptabelen Methoden ge- wonnenen Erkenntnisse seien daher so lange als ausreichendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG anzuerkennen, so lange nicht durch andere Erkenntnisse bewiesen sei oder zumindest ein begründeter Verdacht bestehe, dass diese Ergebnisse falsch seien. Hierfür habe die Beklagte aber nichts dargetan. Ihre Kritik richte sich lediglich gegen die Methodik der eingereichten Studien. Die durchgeführten Untersuchungen hätten jedoch den im Zeitpunkt der Zulassung geltenden Standards entsprochen und seien ausweislich der Zulassungsentscheidung vollständig und ausreichend im Sinne des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG gewesen. Zwar seien die vorgelegten Studien naturgemäß älteren Datums, was die Gefahr in sich berge, dass sie bei einer Neuzulassung methodisch als nicht mehr dem heutigen wissentschaftlichen Standard entsprechend bewertet würden. Die blosse methodische Veraltung der im Zulassungsverfahren eingereichten Studien könne jedoch den Widerruf der Zulassung und damit auch die Versagung ihrer Verlängerung nicht rechtfertigen. Dies entspreche im Ergebnis auch dem Urteil des Gerichts 1. Instanz der Europäischen Gemeinschaften vom 26.11.2002 in den sog. Anorektika-Verfahren T- 74/00 u. a..

Die Entscheidung könne schließlich auch deshalb nicht auf § 31 Abs. 3 AMG gestützt werden, weil die Verlängerung der Zulassung hiernach nur dann versagt werden könne, wenn von der Möglichkeit eines Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Satz 2 AMG Gebrauch gemacht werden solle. Ein Widerruf der Zulassung sei jedoch bis heute nicht erfolgt. Zudem könne die Zulassung nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG nur dann widerrufen werden, wenn die Behörde dem Zulassungsinhaber zuvor Gelegenheit zur Mängelbeseitigung gegeben habe. Dies gelte entgegen der Meinung der Beklagten auch für den Fall eines nachträglich eingetretenen Versagungsgrundes nach § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG. Jedenfalls müsse die ohne Gewährung einer Mängelbeseitigungsfrist getroffene Entscheidung als ermessensfehlerhaft angesehen werden.

Die Klägerin hat am 3.7.2000 einen Antrag auf weitere Verlängerung der Zulassung gestellt, über den noch nicht entschieden ist. Sie hat die Zulassung für das streitbefangene Arzneimittel mit Wirkung vom 31.12.2000 auf das Arzneimittelwerk E. (heute B. ) übertragen.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 25.02.1999 in Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 17.04.2000 zu verpflichten, über ihren Antrag vom 11.7.1995 auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel "H. " unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung bezieht sie sich auf die Ausführungen im Widerspruchsbescheid und trägt ergänzend vor: Die Verlängerung der Zulassung sei zu Recht versagt worden, weil das Arzneimittel nach dem gegenwärtig gesicherten Stand der wissentschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend geprüft worden sei. So sei erst nach der Zulassung bekannt geworden, dass das Arzneimittel gegen eine ungeeignete Referenzsubstanz geprüft worden sei. Ferner falle die in der Klagebegründung diskutierte tägliche Gesamtzufuhr von 0,4 g Ademetionin in einem Bereich, der durch die übliche Ernährung leicht abgedeckt wer- den könne. Es lägen aber keine ausreichenden Bioverfügbarkeitsuntersuchungen vor, um unphysiologische Spitzenspiegel im Blut nach intravenöser Gabe des Arzneimittels abschätzen zu können. Untersuchungen zur lokalen Verträglichkeit, wie sie heute gefordert würden, lägen gleichfalls nicht vor. Auch weise die intravenöse Applikation im Gegensatz zur oralen Gabe sowohl applikationsbedingte als auch den ganzen Körper betreffende unerwünschte Wirkungen auf, die an Anzahl und Ausprägung gegenüber der oralen Form deutlich erhöht seien und erst nach der Zulassung aus den Erfahrungsberichten vom Dezember 1992 und 1995 bekannt geworden seien. So habe sich eine gehäufte Inzidenz für Übelkeit, Magenbeschwerden, Durchfall, Schwindel und Reizungen am Injektionsort sowie Venenentzündungen ergeben. Insbesondere die lokalen Beschwerden am Injektionsort, die sich in den UAW-Meldungen seit 1992 in 39 Fällen fänden, stellten gebenüber der oralen Darreichungsform einen Nachteil dar und erlaubten bei der nach gegenwärtig gesichertem Stand der Erkenntnisse nicht nachgewiesenen Wirksamkeit keine positive Einschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses. Des- weiteren fielen im Vergleich zur enteralen Applikationsform gehäuft Meldungen allergischer und allergiformer Reaktionen auf. Darüberhinaus lägen dem BfArM 4 Fallberichte über ein Auftreten von angina pectoris im zeitlichen Zusammenhang mit der intravenösen Gabe von H. vor, bei denen der kausale Zusammenhang zumindest als möglich (additiv) einzustufen sei.

Soweit die Klägerin zur Prüfung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ihres Arzneimittels Studien vorgelegt habe, litten diese - wie bereits in den angefochtenen Entscheidungen näher ausgeführt - an schwerwiegenden methodischen Mängeln. Insbesondere liege bis heute keine Studie vor, die mit angemessener Fallzahl und klar definiertem Hauptzielkriterium eine statistisch signifikante therapeutische Überlegenheit von H. . gegen H. Filmtabletten zeige. Dabei komme es entgegen der Auffassung der Klägerin nicht darauf an, ob die Behörde den Nachweis führen könne, dass die mit unzureichenden Studien erzielten Ergebnisse inhaltlich falsch seien. Ausreichend sei vielmehr, daß sich nach dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung ergebe, dass das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft worden sei. Dies sei hier der Fall, denn für das streitbefangene Medikament habe sich der wissenschaftliche Erkenntnisstand nachträglich geändert. Die eingereichten wissenschaftlichen Studien seien nunmehr unter Beachtung der "Points to Consider on Clinical Investigation of Medicinal Products used in the Treatment of Osteoarthritis (CPMP/EWP/784/97)", der "Points to consider on application with 1. Meta-Analyses, 2. One pivotal study (CPMP/EWP/2330/99)" sowie der "Guideline on the Processing of Renewals in the Mutual Recognition Procedure (2000)" zu beurteilen. Die Beweislast für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels liege auch bei der Verlängerung der Zulassung beim Zulassungsinhaber.

Entgegen der Meinung der Klägerin stünde die angefochtene Entscheidung auch im Einklang mit den EU-Richtlinien. Denn Artikel 24 der Richtlinie 2001/83 bestimme, dass die Zulassung für jeweils 5 Jahre verlängert werden "kann", also nicht muß. Die Zulassung könne aber nur verlängert werden, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis eindeutig zu Gunsten des Nutzens- sprich der Wirksamkeit - des Arzneimittels ausfalle. Diese Anforderungen an eine positive Verlängerungsentscheidung würden durch die beabsichtigte vom Rat bereits akzeptierte neue Regelung der EU- Arzneimittelgesetzgebung (Review 200 x) noch deutlicher hervorgehoben. So sei in Artikel 14 Abs. 2 der Verorderung über die EMEA vorgesehen, dass die Genehmigung nach Ablauf von 5 Jahren auf der Grundlage einer von der EMEA vorgenommenen Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verlängert werden könne.

Die Rechtswidrigkeit der Versagungsentscheidung ergebe sich schließlich auch nicht aus der Rechtsprechung des EuGH. Zwar habe das Gericht 1. Instanz in den sog. Annorektika-Verfahren den klagenden pharmazeutischen Unternehmern Recht gegeben und Ausführungen dazu gemacht, dass eine geänderte Nutzen-Risiko- Bewertung nach Zulassung, für die grundsätzlich die Behörde darlegungspflichtig sei, wohl nur auf neue Daten und Unterlagen gestützt werden könne. Der EuGH habe jedoch in seinen das Rechtsmittel der Kommission zurückweisenden Urteilen vom 24.7.2003 seine Entscheidung allein auf formalrechtliche Erwägungen gestützt, zu den hier interessierenden Fragen also gerade keine Ausführungen gemacht.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte und die beigezogenen Verwaltungsvorgänge Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :

Die Klage ist begründet.

Der Versagungsbescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 25.2.1999 und dessen Widerspruchsbescheid vom 17.4.2000 sind rechtswidrig und verletzen die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat einen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der ihr mit Bescheid vom 16.10.1995 erteilten Zulassung für das streitbefangene Arzneimittel unter der Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts (§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO).

Die Beklagte hat den Verlängerungsantrag zu Unrecht wegen nachträglichen Eintritts des Zulassungsversagungsgrundes des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG abgelehnt.

Auf die §§ 31 Abs. 3 i. V. m. § 30 Abs. 2 Nr. 2 i. V. m. § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG kann die Entscheidung nicht gestützt werden. Gemäß § 31 Abs. 3 AMG darf die Verlängerung der Zulassung versagt werden, wenn von der Möglichkeit des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG Gebrauch gemacht werden soll. Nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG kann die Zulassung unter anderem dann widerrufen werden, wenn der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG (nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichende Prüfung des Arzneimittels) nachträglich eingetreten ist. Die Versagung des Verlängerungsantrags setzt danach voraus, dass die Möglichkeit besteht, die Zulassung gemäß § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG zu widerrufen und von dieser Möglichkeit auch Gebrauch gemacht werden soll. Diese Voraussetzungen sind hier nicht erfüllt.

Es erscheint bereits fraglich, ob die tatbestandlichen Voraussetzungen des § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG vorliegen. Die Beklagte sieht dies als gegeben an, weil die Methodik der im Zulassungsverfahren vorgelegten sowie im Verlängerungsverfahren nachgereichten klinischen Studien dem im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung maßgeblichen gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht mehr genügen. Dies begegnet jedoch bereits vom rechtlichen Ansatz her Bedenken. Wäre die Behörde bei einer bloßen "Veraltung" der Methodik der zum Nachweis von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im Zulassungsverfahren durchgeführten Prüfungen bzw. vorgelegten Studien ermächtigt, die Zulassung nach ihrem Ermessen zu widerrufen, so könnte die Zulassung schon wegen der laufenden Fortentwicklung der wissenschaftlichen Erkenntnisse von vornherein keinen dauerhaften Bestand haben. Die Systematik des Gesetzes, wonach der Fortbestand der Zulassung während ihrer Geltungsdauer die Regel und die Möglichkeit von Rücknahme und Widerruf auf eng umrissene Ausnahmetatbestände beschränkt ist, spricht vielmehr dafür, einen zum Widerruf der Zulassung berechtigenden nachträglichen Eintritt des Zulassungsversagungsgrundes des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG nur dann anzunehmen, wenn sich aufgrund neuer Tatsachen oder Er- kenntnisse nachträglich die Notwendigkeit ergibt, das Arzneimittel in bestimmter Hin- sicht weiteren Prüfungen zu unterwerfen, wie zum Beispiel Untersuchungen zur Kanzerogenität, Mutagenität oder Teratogenität durchzuführen.

Vgl. zu diesen Beispielen Kloesel/Cyran, AMG, § 30 Anm. 19.

Dies entspricht im Ergebnis auch der Auffassung des Gerichts 1. Instanz der Europäischen Gemeinschaften in seiner Entscheidung vom 26.11.2002 in den sogenannten Anorektika-Verfahren, in der das Gericht ausgeführt hat, dass die bloße Fortentwicklung eines wissenschaftlichen Kriteriums - im dortigen Fall: der guten klinischen Praktiken, d. h. der therapeutischen Praktiken, die nach den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen als geeignetste anerkannt sind -, für sich genommen die Rücknahme der Genehmigung für das in Verkehrbringen eines Arzneimittels nach Art. 11 der Richtlinie 65/65 nicht rechtfertigen kann, sofern sie nicht auf neuen wissenschaftlichen Daten oder Informationen beruht,

vgl. EuG, Urteil vom 26.11.2002 - T - 74/00 u.a. -, Rd. Nr. 211.

Dass methodisch veraltete und nach aktuellem Erkenntnisstand mangelhafte Prüfungen gegebenenfalls keine verlässliche Beurteilungsgrundlage für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels mehr sind, führt zu keinem anderen Ergebnis, da der pharmazeutische Unternehmer während des Zeitraums der Gültigkeit der Zulassung nicht verpflichtet ist, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels nachzuweisen,

vgl. zu diesem Gesichtspunkt auch EuG, a.a.O., Rd. Nr. 192.

Dem entsprechend kann die Zulassung auch nicht schon bei bloßer Ungewissheit hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels, sondern nur dann widerrufen werden, wenn dem Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit fehlt (§ 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 1 AMG) oder der Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG vorliegt (§ 30 Abs. 1 Satz 1 AMG).

Die Fragen bedürfen hier keine abschließenden Klärung. Denn selbst wenn ein nachträglicher Eintritt des Versagungsgrundes des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG bereits dann bejaht werden könnte, wenn die Methodik der im Zulassungsverfahren durchgeführten Prüfungen bzw. vorgelegten Studien dem aktuellen gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht mehr entspricht und wenn dies bei dem Arzneimittel der Klägerin auch tatsächlich der Fall wäre, wofür die Beklagte die Beweislast trägt,

vgl. zur Beweislast Kloesel/Cyran, AMG, § 30 Anm. 1, 2; § 31 Anm. 8,

so könnte dies die Versagung des Verlängerungsantrags entgegen der Meinung der Beklagten noch nicht rechtfertigen. Erforderlich ist vielmehr, dass von der hierdurch eröffneten Möglichkeit, die Zulassung nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG zu widerrufen, auch Gebrauch gemacht werden soll. Dies entspricht dem eindeutigen Wortlaut des Gesetzes und steht im Einklang mit dem Regelungsgehalt des Gesamttatbestandes des § 31 Abs. 3 AMG, der hinsichtlich der Versagungsgründe keine bloße Inbezugnahme des Katalogs des § 25 Abs. 2 AMG enthält, sondern eine differenzierte, den Unterschieden zwischen Zulassungsverfahren und Verlängerungsverfahren Rechnung tragende Regelung trifft.

Das Verfahren zur Verlängerung der Zulassung nach § 31 Abs. 2 und 3 AMG ist keine Wiederholung des Zulassungsverfahrens, sondern ein eigenständig ausgestattetes Verfahren. So ist der pharmazeutische Unternehmer insbesondere nicht verpflichtet, die in den §§ 22 und 24 AMG bezeichneten Unterlagen vorzulegen und die hiernach vorgeschriebenen Prüfungen durchzuführen,

vgl. Kloesel/Cyran, AMG, § 31 Anm. 7.

Dem Verlängerungsantrag ist gemäß § 31 Abs. 2 AMG vielmehr lediglich ein Bericht beizufügen, der Angaben darüber enthält, ob und in welchem Umfang sich die Beurteilungsmerkmale für das Arzneimittel innerhalb der letzten 5 Jahre geändert haben. Dem entspricht es, dass nicht jeder der in § 25 Abs. 2 AMG aufgeführten Zulassungsversagungsgründe auch die Versagung der Verlängerung rechtfertigen kann. Die Verlängerung der Zulassung kann nach § 31 Abs. 3 AMG vielmehr nur dann abgelehnt werden, wenn einer der dort bezeichneten Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 AMG (Nr. 3, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 6c, 7 oder 8) vorliegt oder die Zulassung nach § 30 Abs. 1 Satz 2 AMG zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder wenn von der Möglichkeit der Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Nr. 1 oder des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG Gebrauch gemacht werden soll. Der hier in Rede stehende Zulassungsversagungsgrund der unzureichenden Prüfung nach § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG ist aber weder in § 31 Abs. 3 AMG genannt noch ist bestimmt, dass sein nachträglicher Eintritt oder die bloße Möglichkeit, die Zulassung gemäß § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG zu widerrufen die Versagung des Verlängerungsantrags rechtfertigen könnte. Die Verlängerung der Zulassung darf vielmehr nur dann versagt werden, wenn von der Möglichkeit des Widerrufs "Gebrauch gemacht werden soll." Dies setzt voraus, dass die Behörde eine Ermessensentscheidung getroffen hat, die Zulassung wegen nachträglichen Eintritts des Zulassungsversagungsgrundes der unzureichenden Prüfungen zu widerrufen und sie ihr Widerrufsermessens fehlerfrei ausgeübt hat.

Dies ist hier jedoch nicht der Fall. Die am Ende des Widerspruchsbescheides enthaltene allgemeine Interessenabwägung zu Gunsten eines Vorrangs des öffentlichen Interesses an der Untersagung eines weiteren Inverkehrbringens des nicht (mehr) ausreichend geprüften Medikaments gegenüber dem wirtschaftlichen Interesse des pharmazeutischen Unternehmers an der Verlängerung der Zulassung kann insoweit nicht genügen, zumal sie nicht auf den möglichen Widerruf, sondern allein auf die (Nicht)Verlängerung der Zulassung bezogen ist. Die Versagung der Verlängerung der Zulassung steht jedoch auch in den Fällen des § 31 Abs. 3 i. V. m. § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG nicht im Ermessen der Behörde,

unklar insoweit Kloesel/Cyran, AMG, § 31 Anm. 8,

sondern hat als tatbestandliche Voraussetzung, dass von der Möglichkeit des Widerrufs Gebrauch gemacht werden soll, also eine auf den Widerruf der Zulassung gerichtete Ermessensentscheidung getroffen worden ist. Die Beklagte hat jedoch zu keinem Zeitpunkt Ermessenserwägungen angestellt, die auf einen Widerruf der erteilten Zulassung gerichtet wären, obgleich sie sich ausweislich der dem Anhörungsschreiben vom 2.3.1998 beigefügten fachlichen Stellungnahme jedenfalls seit Anfang 1998 auf die nach aktuellem Erkenntnisstand nicht mehr ausreichende Prüfung des Arzneimittels berufen hat und sie daher - von ihrem rechtlichen Standpunkt aus - bereits seit diesem Zeitpunkt die Möglichkeit hatte, die Zulassung gemäß § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG zu widerrufen.

Die Beklagte kann die Versagungsentscheidung auch nicht darauf stützen, dass sich bei dem Arzneimittel wegen seiner nach aktuellem wissenschaftlichen Erkenntnisstand mangels ausreichender Prüfung nicht mehr sicher zu beurteilenden Wirksamkeit einerseits und den nach der Zulassung bekannt gewordenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen andererseits das Nutzen-Risiko-Verhältnis negativ verändert habe. Denn ein solcher Versagungsgrund ist im Gesetz nicht enthalten. Die Verlängerung der Zulassung kann aber nur aus den in § 31 Abs. 3 AMG abschließend normierten Gründen abgelehnt werden.

Vgl. Sander, AMG, § 31 Anm. 8; Kloesel/Cyran, AMG, § 31 Anm. 8.

Nach diesen Vorschriften kann eine negative Veränderung der Nutzen-Risiko- Bilanz nur dann zur Versagung des Verlängerungsantrags führen, wenn sich entweder herausstellt, dass dem Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit fehlt (§ 31 Abs. 3 i. V. m. § 30 Abs. 1 Satz 2 AMG) oder der Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG vorliegt, also bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht besteht, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen (§ 31 Abs. 3 i. V. m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG). Dass diese Voraussetzungen gegeben wären, kann jedoch bei dem streitbefangenen Arzneimittel nicht festgestellt werden und wird insbesondere auch von der Beklagten nicht geltend gemacht.

Die Auffassung der Beklagten, eine Verlängerung der Zulassung sei nur dann möglich, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis eindeutig zu Gunsten des Nutzens, d. h. der Wirksamkeit des Arzneimittels spricht, kann schließlich auch nicht auf Art. 10 der Richtlinie 65/65 EWG (heute Art. 24 der Richtlinie 2001/83/EG) gestützt werden. Hierin ist bestimmt, dass die Genehmigung um jeweils 5 Jahre verlängert werden kann und die Verlängerung nach einer von der zuständigen Behörde vorzunehmenden Prüfung der Unterlagen erfolgt, die insbesondere eine Übersicht über den Stand der Angaben zur Pharmakovigilanz und die übrigen für die Arzneimittelüberwachung maßgebenden Informationen enthalten. Mit der Regelung des § 31 Abs. 2 und 3 AMG hat der nationale Gesetzgeber die maßgeblichen gemeinschaftsrechtlichen Bestimmungen vollständig umgesetzt.

Vgl. die amtliche Begründung zum Gesetzentwurf des AMNOG, zitiert bei Kloesel/Cyran § 31.

Hieran ist die Beklagte gebunden. Im nationalen Recht nicht enthaltene Versagungsgründe können weder im Wege eines Durchgriffs auf die Richtlinie noch durch richtlinienkonforme Auslegung geschaffen werden. Da Richtlinienbestimmungen nicht dazu fähig sind, Privaten objektive Pflichten aufzuerlegen oder als Ermächtigungsgrundlage für Eingriffe in Rechtspositionen Privater zu dienen, kann sich ein Mitgliedstaat auch bei unvollständiger oder unterbliebener Umsetzung nicht zu Lasten des Einzelnen auf die Richtlinie berufen,

vgl. EuGH, Urteile vom 26. September 1996 Rs. C 168/95, Slg. 1996, I- 4705 und vom 8.10.1987, Rs. 80/86, Slg. 1987, 3969; Nettesheim, in: Grabitz/Hilf, Das Recht der Europäischen Union, Losenbl. (Stand: August 2002), Art. 249 EGV Rdnr. 174, 176; Streinz, Europarecht, 6. A., 2003, § 5 Rdnr. 396, 405.

Im übrigen sind Anforderungen, wie sie die Beklagte sieht, der Richtlinie auch nicht zu entnehmen.

Soweit die Beklagte in diesem Zusammenhang auf den Entwurf einer Verordnung über die EMEA (Europäische Behörde für die Bewertung von Arzneimitteln) hinweist, nach dessen Art. 14 Abs. 2 die arzneimittelrechtliche Genehmigung nach Ablauf von 5 Jahren auf der Grundlage einer von der EMEA vorzunehmenden Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verlängert werden könne, kann dem für die hier zu beurteilenden Fragen schon deshalb keinerlei Bedeutung zukommen, weil die Regelung noch nicht in Kraft ist und sie zudem auch nur das zentrale Zulassungsverfahren betrifft. Die Kosten des Verfahrens hat die Beklagte zu tragen, weil sie unterliegt (§ 154 Abs. 1 VwGO). Die gesetzlichen Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach den §§ 124a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nach Auffassung des Gerichts nicht vor.