Verwaltungsgericht Köln, 24 K 7898/00

T a t b e s t a n d :

Die Klägerin ist Inhaberin der Zulassung für das Arzneimittel O. Tabletten. Hierbei handelt es sich um ein apothekenpflichtiges homöopathisches Kombinationsarzneimittel mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen Acidum phosphoricum Dil. D 1 0,160 mg, Anamirta cocculus Trit. D 3 10,000 mg, Avena sativa Urtinktur 20,000 mg, Hypericum perforatum Trit. D 1 10,000 mg und Passiflora incarnata Urtinktur 10,000 mg. Das Arzneimittel ist seit mehreren Jahrzehnten im Verkehr.

Mit Bescheid vom 14. September 2000 erteilte die Beklagte der Klägerin für das Arzneimittel die Verlängerung der fiktiven Zulassung (sog. Nachzulassung) nach § 105 AMG. Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt formuliert: "Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehören: Nervös bedingte Erschöpfungszustände."

Die Nachzulassung war unter der Überschrift "Auflagen gemäß § 28 Abs. 2 AMG" mit verschiedenen Auflagen verbunden, die die Formulierung der Gebrauchsinformation betrafen. Hiernach war unter "Gegenanzeigen" unter anderem folgende Formulierung aufzunehmen:

"A. 3 Gegenanzeigen

Was ist bei Kindern zu berücksichtigen?

Zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern liegen keine ausreichend dokumentierten Erfahrungen vor. Es soll deshalb bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden.

Begründung: Entsprechend der 5. Novelle des AMG ist bei den Angaben nach § 11 AMG Satz 1 Nr. 7 bis 9 (Gegenanzeigen, Vorsichtsmaßnahmen, Wechselwirkungen) auf die besondere Situation bestimmter Personengruppen einzugehen, wie zum Beispiel von Kindern. Die Aufbereitungsmonographien der Kommission D wurden stoffbezogen und nicht präparatebezogen erstellt. Zum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit für die Altersgruppe bis 12 Jahren können die Monographien deshalb bei dem vorliegenden Arzneimittel nicht verwendet werden. Bei Monopräparaten kann ggf. Erkenntnismaterial in Form von homöopathischer Fachliteratur herangezogen werden. Bei dem vorliegenden Arzneimittel handelt es sich jedoch um ein Kombinationspräparat, wozu kein präparatspezifisches Erkenntnismaterial vorliegt. Es ist für uns daher nicht beurteilbar, ob für das antragsrelevante homöopathische Komplexpräparat ausreichende therapeutische Erfahrungen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Schwangeren und in der Stillzeit vorliegen. Wissenschaftliches Erkenntnismaterial entsprechend des 5. Abschnittes der Arzneimittelprüfrichtlinien sind z. B. Sammlungen von Einzelfallberichten, die eine wissenschaftliche Auswertung ermöglichen. Dieses Erkenntnismaterial kann nach § 29 Abs. 2a Nr. 1 AMG im Rahmen einer zustimmungspflichtigen Änderungsanzeige vorgelegt werden. Bis dahin gilt obige Formulierung. Die Kinderdosierung im BAnz Nr. 177 ist nicht als Beleg der präparatspezifischen Anwendung im Kindesalter zu interpretieren."

Gegen den Bescheid hat die Klägerin am 27.9.2003 die vorliegende Klage erhoben, mit der Sie die Aufhebung der vorgezeichneten Auflage begehrt. Zur Begründung trägt sie vor: Die angefochtene Auflage sei rechtswidrig. Die Voraussetzungen des hier allein als Ermächtigungsgrundlage in Betracht kommenden § 28 Abs. 2 Nr. 2 a AMG seien nicht gegeben, weil die streitige Gegenanzeige nicht erforderlich sei, um eine Gesundheitsgefährdung zu verhüten. Konkrete Anhaltspunkte, die für eine mögliche Gefährdung der Gesundheit der in Rede stehenden Personengruppe, Kinder unter 12 Jahren, sprechen könnten, seien nicht ersichtlich. Sie, die Klägerin, habe vielmehr im Nachzulassungsverfahren für jedes der im streitbefangenen Kombinationspräparat enthaltenen Einzelmittel Belege aus der einschlägigen homöopathischen Literatur zur Anwendung bei Kindern vorgelegt. Weiteres Erkenntnismaterial sei nicht erforderlich, zumal es sich bei dem hier zu beurteilenden Arzneimittel nicht um eine neue Kombination, sondern eine sogenannte Minusvariante einer seit Jahren in der Homöopathie verwendeten Kombination bekannter Arzneistoffe handele. Aus ihrer Sicht akzeptabel sei allenfalls ein (Warn)hinweis, wonach das Arzneimittel im Hinblick auf nicht ausreichend dokumentierte Erfahrungen bei Kindern unter 12 Jahren "nur nach Rücksprache mit einem homöopathisch erfahrenen Art oder Heilpraktiker unter Berücksichtigung der homöopathischen Arzneimittelbilder" angewendet werden solle. Auf eine entsprechende Formulierung hätten sich die Beteiligten im Verfahren 24 K 3803/01 gleichen Rubrums inzwischen geeinigt. Diese Lösung stehe auch im Einklang mit der Neufassung der "Empfehlungen zur Gestaltung von Packunsbeilagen nach § 11 AMG" der Beklagten vom 15.3.2002, in denen es heiße, dass anders als bei tatsächlichen Risiken, eine unzureichende Datenlage oder mangelnde Erfahrung bei der Anwendung eines Arzneimittels in bestimmten Populationsgruppen nicht mehr zwangsläufig als Kontraindikation aufgenommen werden müsse, sondern die Empfehlung, vor der Anwendung ärztlichen Rat einzuholen, ausreichend sei.

Die Klägerin beantragt,

die im Bescheid der Beklagten vom 14. September 2000 enthaltene Auf- lage A. 3 aufzuheben.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung führt sie aus: Die angefochtene Auflage sei rechtmäßig. Nach § 28 Abs. 2 Nr. 2 und 3 AMG könne die Zulassungsbehörde anordnen, dass die Packungsbeilagen den Vorschriften des § 11 AMG und die Angaben in den §§ 10, 11 und 11a AMG den für die Zulassung eingereichten Unterlagen entsprechen. Nach § 11 Abs. 1 Satz 6 AMG sei unter anderem bei den Angaben zu den Gegenanzeigen und Vorsichtsmaßnahmen auf die besondere Situation bestimmter Personengruppen, wie unter anderem von Kindern, einzugehen, soweit dies nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse erforderlich sei. Es entspreche aber dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, dass der kindliche Körper Arzneimittel prinzipiell anders aufnehme und verarbeite als dies bei Erwachsenen der Fall sei. Hieraus folge, dass die Unbedenklichkeit eines Arzneimittels für die Anwendung im Kindesalter durch präparate-spezifisches Erkenntnismaterial belegt werden müsse. Dies habe die Klägerin nicht getan. Die Aufbereitungsmonographien der Kommission D seien lediglich stoffbezogen nicht aber präparatebezogen erstellt und reichten daher zum Beleg nicht aus. Auch die von der Klägerin genannte homöopathische Literatur könne insoweit nicht genügen, da die herangezogenen Quellen zwar die Anwendung bei Kindern behandelten, sich jedoch zum Teil auf andere als das von der Klägerin beanspruchte Anwendungsgebiet und vor allem nicht auf die im streitbefangene Präparat enthaltene Kombination der Einzelmittel bezögen.

Zudem handele es sich lediglich um eine relative Gegenanzeige. Es bleibe daher der Entscheidung des behandelnden Arztes vorbehalten, ob er das Medikament entgegen der Empfehlung "soll nicht angewendet werden" gleichwohl verordne, wenn er dies - etwa wegen der von ihm gewonnen Erfahrungen - für angezeigt halte.

Dass bei fehlendem präparatespezifischem Erkenntnismaterial für die Anwendung bei Kindern die Zulassung mit der Auflage einer entsprechenden Gegenanzeige zu verbinden sei, entspreche auch der Auffassung der Kommission D, die in zahlreichen vergleichbaren Fällen die vom BfArM formulierten Auflagen bestätigt habe. Schließlich könne auch der Hinweis der Klägerin auf die Neufassung der "Empfehlungen für die Gestaltung der Packungsbeilagen" der Klage nicht zum Erfolg verhelfen, denn diese Empfehlungen enthielten den ausdrücklichen Hinweis darauf, dass bei Arzneimitteln aus dem Bereich der Pytopharmaka, Anthroposophie und Homöopathie in der Gestaltung der Packungsbeilage die Besonderheiten der jeweiligen Therapierichtung zu berücksichtigen seien. Die in den Empfehlungen enthaltene und auch von der Klägerin vorgeschlagene Formulierung "Anwendung nur nach Rücksprache mit dem Arzt", könne aber für den Bereich der Homöopathie nicht in Betracht kommen, da die große Mehrzahl der Ärzte nicht über Kenntnisse auf diesem Gebiet verfügten. Medizinisch vertretbar sei es lediglich, die geforderten Angaben nicht unter "Gegenanzeigen", sondern unter "Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise" aufzunehmen.

Soweit sie mit Schriftsatz vom 6. März 2003 für die streitbefangene Auflage die Formulierung vorgeschlagen habe: "Zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern liegen keine ausreichend dokumentierten Erfahrungen vor. Es soll deshalb bei Kindern unter 12 Jahren nur nach Rücksprache mit einem homöopathisch erfahrenen Arzt unter Berücksichtigung der homöopathischen Arzneimittelbilder der Einzelbestandteile angewendet werden.", könne hieran nicht festgehalten werden. Denn die Zulassungsbehörde sei zwischenzeitlich zu der Auffassung gelangt, dass die vorgeschlagene Formulierung ungeeignet sei, weil es sich vorliegend um ein homöopathisches Kombinationsarzneimittel handele, das anders als ein Monopräparat für eine indikationsbezogene Therapie vorgesehen sei, was den Vorteil der Therapievereinfachung aber den Nachteil habe, dass eine Individualisierung der Anwendung nach dem üblichen homöopathischen Prozedere nicht möglich und der Verweis auf die Arzneimittelbilder daher nicht zielführend sei.

Mit ihrem Schriftsatz vom 19.9.2003 hat die Beklagte zur Vorbereitung der mündlichen Verhandlung vom 24.9.2003 ergänzend vorgetragen: Die Klägerin sehe zu Unrecht § 28 Abs. 2 Nr. 2 a, 1 a AMG als einzig in Betracht kommende Ermächtigungsgrundlage für die streitbefangene Auflage an. Zwar seien die Voraussetzungen dieser Vorschrift erfüllt, denn die Auflage sei erforderlich, um eine unmittelbare oder mittelbare Gefährdung bei der Anwendung des Arzneimittels zu verhüten. Das Vorliegen konkreter Anhaltspunkte für eine mögliche Gefährdung sei hierfür nicht erforderlich. Im Hinblick auf den präventiven Charakter der Ermächtigungsgrundlage sei vielmehr die schlichte Unkenntnis über mögliche Risiken ausreichend, was hier aufgrund des vollständig fehlenden Datenmaterials zur Anwendung bei Kindern der Fall sei. Als Rechtsgrundlage sei jedoch in erster Linie § 28 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG heranzuziehen, wonach Auflagen angeordnet werden können, um sicherzustellen, dass die Angaben nach den §§ 10, 11, 11 a den für die Zulassung eingereichten Unterlagen entsprechen und dabei einheitliche und allgemein verständliche Begriffe und ein einheitlicher Wortlaut verwendet werden. Die Vorschrift ermächtige die Behörde nicht nur zur Beauflagung formeller Unvollständigkeiten, sondern zu Gefahrenabwehrmaßnahmen zur Gewährleistung der Arzneimittelsicherheit. "Eingereicht" im Sinne dieser Bestimmung seien daher bei richtigem Verständnis der Norm nicht die tatsächlich vorgelegten, sondern nur solche Unterlagen, die von Anfang an eine Überprüfung der Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zuließen oder deren Parameter durch die Zulassungsbehörde nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis bewertet werden könnten. Habe der pharmazeutische Unternehmer für die Anwendung des Arzneimittels bei bestimmten Personengruppen, wie hier bei Kindern, keine Dokumentationen, Studien oder Sachverständigengutachten vorgelegt, habe er die erforderlichen Unterlagen auch nicht im Sinne des § 28 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG "eingereicht". Es entspreche daher nicht den eingereichten Unterlagen, wenn er den Anwender in seinen Informationstexten nicht auf diesem Umstand hinweise. Die angefochtene Auflage könne ferner auch auf § 105 Abs. 5 a Sätze 1 und 2, 2. Alt. AMG gestützt werden, wonach Auflagen im Nachzulassungsverfahren neben der Sicherstellung der in § 28 Abs. 2 genannten Anforderungen, auch die Gewährleistung von Anforderungen an die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit zum Inhalt haben könnten. Diese Voraussetzungen seien hier erfüllt, weil die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Arzneimittels in Bezug auf eine Anwendbarkeit bei Kindern aufgrund des fehlenden Datenmaterials nicht einmal im Ansatz beurteilt werden könne. Die angefochtene Auflage finde nicht zuletzt auch in § 36 Abs. 1, 2. Alt. VwVfG ihre Rechtsgrundlage, da die Nachzulassung ohne die Anordnung gemäß § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG wegen nicht ausreichender Prüfung hätte versagt werden müssen. Die Beklagte halte auch weiterhin daran fest, dass es dem Stand des Wissens der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft entspreche, die Unbedenklichkeit eines Arzneimittels im Kindesalter belegen zu müssen. So seien bereits seit Inkrafttreten der 5. Novelle zum AMG Ergänzungen in der Gebrauchsinformation für die Angaben zu Gegenanzeigen bei Kindern, Schwangeren und Personen mit spezifischen Erkrankungen erforderlich. Auch neuere europäische Guidelines, wie z. B. die "Note for Guidance on the clinical investigation of medical products in children (CPMP/EWP/462/95), die "Note for Guidance on the clinical investigation in the treatment of astma (CPMP/EWP/2922/01) und die pädiatrische Guideline (CPMP/ICH/2711/99) konstituierten besondere Prüfanforderungen für die Untersuchung der Anwendung eines Arzneimittels bei Kindern. Schließlich veranschauliche gerade auch die Arbeit der erst jüngst konstituierten "Kinderkommission" des Expertengremiums Arzneimittel für Kinder und Jugendliche des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (EAKJ) eindrücklich, dass sich weite Kreise der Wissenschaft zur Zeit mit hohem Einsatz bemühten, die arzneimitteltherapeutischen Besonderheiten in der Pädiatrie herauszuarbeiten und der Praxis taugliche Handlungsanweisungen an die Hand zu geben, die besonderen Risiken eines Arzneimitteleinsatzes bei Kindern erst einzuschätzen.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte und die beigezogenen Verwaltungsvorgänge Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :

Die Klage ist begründet. Die in der Auflage A.3 getroffene Anordnung, in der Gebrauchsanweisung für das streitbefangene Arzneimittel unter "Gegenanzeigen" den Text aufzunehmen "Zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern liegen keine ausreichend dokumentierten Erfahrungen vor. Es soll deshalb bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden" ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten (§ 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO).

Die Auflage ist von der im Bescheid herangezogenen Ermächtigungsgrundlage des § 28 Abs. 2 AMG nicht gedeckt. Sie kann insbesondere nicht auf § 28 Abs. 2 Nr. 2 a i. V. m. 1 a AMG gestützt werden. Nach dieser Vorschrift, die auch im Nachzulassungsverfahren Anwendung findet (§ 105 Abs. 5 a Satz 1 und 2 1. Halbsatz AMG), kann die (Nach-)Zulassung mit Auflagen verbunden werden, um sicherzustellen, dass die Packungsbeilage den Vorschriften des § 11 AMG entspricht; dabei kann angeordnet werden, dass Hinweise oder Warnhinweise angegeben werden müssen, soweit sie erforderlich sind, um bei der Anwendung des Arzneimittels eine unmittelbare oder mittelbare Gefährdung von Mensch oder Tier zu verhüten. Die Darlegungslast für die Voraussetzungen der Auflagenerteilung und damit auch für die gemäß § 28 Abs. 2 Nr. 2 a, 1 a AMG zu verhütende Gesundheitsgefährdung trägt die Zulassungsbehörde.

Vgl. u. a. VG Berlin, Urteil vom 18. Juni 1998 - 14 A 102.97 -; Sander, Arzneimittelrecht, § 28 AMG, Anm. 4; ferner allgemein zur Darlegungs- last der Behörde bei der Erteilung von Auflagen, Stelkens/Bonk/Sachs, VwVfG, § 36 Rdnr. 65.

Die vorgenannte Bestimmung ermächtigt die Behörde u. a. auch dazu, dem pharmazeutischen Unternehmer aufzugeben, bestimmte Gegenanzeigen (§ 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 7 AMG) in die Packungsbeilage aufzunehmen. Hierbei ist, soweit dies nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse erforderlich ist, auf die besondere Situation bestimmter Personengruppen, wie Kinder, Schwangere oder stillende Frauen, ältere Menschen oder Personen mit spezifischen Erkrankungen einzugehen (§ 11 Abs. 1 Satz 6 AMG).

Vgl. in diesem Sinne zur Ermächtigungsgrundlage für die Anordnung von Gegenanzeigen VG Berlin, u. a. Urteile vom 18. Juni 1998 - 14 A 102.97 - und vom 29. Mai 1997 - 14 A 373.93 -; VG Köln, Urteil vom 14. Mai 2003 - 24 K 2999/00 -; Sander, a. a. O., § 28 AMG, Anm. 4, der Gegenanzeigen als Unterfall von Warnhinweisen ansieht.

Gegenanzeigen (Kontraindikation) beschreiben körperliche oder seelische Zustände oder sonstige Gegebenheiten, bei deren Vorhandensein das Arzneimittel nicht, nur beschränkt oder nur unter besonderen Voraussetzungen oder Bedingungen angewendet werden darf.

vgl. etwa Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 11 AMG, Anm. 29.

Dies ist bei der Angabe, "das Arzneimittel soll bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden", der Fall, und zwar unabhängig davon, ob diese Anweisung - wie in der angefochtenen Auflage gefordert - unter "Gegenanzeigen" oder - wie dies der neueren Praxis der Beklagten entspricht - unter "Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise" aufzunehmen ist.

Die tatbestandlichen Voraussetzungen für die Aufnahme einer solchen Gegenanzeige in die Packungsbeilage sind jedoch nicht erfüllt, denn die Beklagte hat nichts dafür dargetan, dass die streitige Auflage erforderlich wäre, um bei der Anwendung des Arzneimittels eine unmittelbare oder mittelbare Gesundheitsgefährdung zu verhüten. Welche Anforderungen an die Auflagenbefugnis zu stellen sind, bedarf keiner ab- schließenden Klärung. Allerdings erscheint es zu weitgehend, den Begriff der unmittelbaren oder mittelbaren Gesundheitsgefährdung i. S. v. § 28 Abs. 2 Nr. 2 a, 1 a AMG mit dem Gefahrenbegriff des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG gleichzusetzen, wonach als Voraussetzung für die Versagung der Zulassung der begründete Verdacht bestehen muss, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen.

so wohl aber VG Berlin, Urteil vom 18. Juni 1998 - 14 A 102.97 -, PharmR 1998, 340.

Gegen eine solche Gleichsetzung sprechen schon die Unterschiede hinsichtlich der tatbestandlichen Voraussetzungen und der Rechtsfolgen der beiden Ermächtigungsgrundlagen. Lediglich bei Anordnung einer absoluten Gegenanzeige im Sinne eines vollständigen Anwendungsausschlusses ("darf nicht angewendet werden") kann eine Orientierung an den Anforderungen des Widerrufsgrundes des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG in Betracht kommen, wobei dahingestellt bleiben kann, ob in diesen Fällen ungeachtet der Bezeichnung als Auflage in materieller Hinsicht eine Teilversagung des Anwendungsgebiets vorliegt

vgl. in diesem Sinne VG Berlin, Urteil vom 15. Juli 1999 - 14 A 454/95 -,

oder aber eine Auflagenerteilung auch in diesen Fällen möglich bleibt.

vgl. insoweit Sander, a. a. O., § 28 AMG, Anm. 2.

Nach Auffassung der Kammer sind die an die Auflagenbefugnis des § 28 Abs. 2 Nr. 2 a, 1 a AMG zu stellenden Anforderungen vielmehr nach den Umständen des Einzelfalls zu beurteilen. Hierbei kann hinsichtlich der Konkretisierung der Gefährdung zunächst auf die in der Rechtsprechung zu § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG entwickelten Kriterien zurückgegriffen werden. Danach sind u.a. die Anforderungen an die Eintrittswahrscheinlichkeit eines Gesundheitsschadens umso geringer, je schwerer der mögliche Schaden wiegt. Zudem muss sich bei seit langem auf dem Markt befindlichen Arzneimitteln die Möglichkeit schädlicher Wirkungen an den praktischen Erfahrungen messen lassen.

Vgl. zum Ganzen OVG Berlin, u. a. Urteil vom 16. September 1999 - 5 B 34.97 - m. w. N. zu Rechtsprechung und Literatur.

Des Weiteren sind bei den hier in Rede stehenden Gegenanzeigen die Anforderungen nach dem Umfang der durch sie erstrebten Anwendungsbeschränkung ("darf nicht", "soll nicht", "darf/soll nur ..." etc.) abzustufen.

Die angesprochenen Fragen bedürfen keiner weiteren Vertiefung. Mindestvoraussetzung für die Anordnung ist in jedem Fall, dass konkrete Anhaltspunkte dafür sprechen und von der Zulassungsbehörde dargetan werden, dass es bei bestimmungsgemäßen Gebrauch des jeweiligen Arzneimittels in bestimmten Situationen oder bei bestimmten Personen zu einer Gesundheitsgefährdung kommen kann.

vgl. zum Ganzen das Urteil der Kamer vom 15.7.2003 - 24 K 8660/99 - zur Gegenanzeige "Schwangerschaft und Stillzeit"; in diesem Sinne auch Sander, § 28 AMG, Anm. 4.

Dies ist hier jedoch nicht der Fall. Anwendungsrisiken für die in Rede stehende Personengruppe sind vielmehr bei dem seit Jahrzehnten im Verkehr befindlichen Medikament auch nach Angaben der Beklagten nicht bekannt geworden. Die Beklagte sieht die Voraussetzungen der herangezogenen Ermächtigungsgrundlage allein deshalb als gegeben an, weil die Klägerin zur Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren keine Untersuchungen vorgelegt hat und die Anwender des Arzneimittels vor noch nicht untersuchten, unerkannten Risiken zu schützen seien. Die mit dem Inverkehrbringen eines jeden in dieser Hinsicht ungeprüften Medikaments verbundene allenfalls abstrakte Gefahr kann jedoch im Rahmen des § 28 Abs. 2 Nr. 2 a, 1 a AMG nicht genügen. Eine Anordnung von Gegenanzeigen für bestimmte Personengruppen ohne dass konkrete Anhaltspunkte dafür sprechen, dass die Anwendung des jeweiligen Medikaments zu einer Gesundheitsgefährdung führen kann, ist weder vom Wortlaut der Auflagenbefugnis noch von ihrem auf Verhütung im jeweiligen Einzelfall zu besorgender Gefährdung beschränkten Regelungszweck gedeckt.

anders VG Berlin, Urteil vom 29. Mai 1997 - 14 A 373.93 -, das die Rechtmäßigkeit der streitbefangenen Gegenanzeige (Kinder unter 12 Jahren) jedoch im Ergebnis neben dem fehlenden Erkenntnis- material auf schwerwiegende Nebenwirkungen des Medikaments stützt.

Sie liefe auf eine von den Besonderheiten des jeweiligen Medikaments unabhängige generelle Risikobeschränkung für bestimmte besonders schutzbedürftige Personengruppen hinaus, für die es im geltenden Recht keine Ermächtigungsgrundlage gibt.

Das vorstehende Ergebnis steht im Übrigen auch im Einklang mit der Auffassung der Beklagten, wie sie in der Neufassung ihrer "Empfehlungen zur Gestaltung von Packungsbeilagen nach § 11 AMG für Humanarzneimittel" vom 15. März 2002 (Bundesanzeiger Nr. 78 vom 25. April 2002) ihren Niederschlag gefunden hat. In diesen wird darauf hingewiesen, dass, anders als bei tatsächlichen Risiken, die bisher unzureichende Datenlage oder mangelnde Erfahrung bei der Anwendung eines Arzneimittels in bestimmten Populationsgruppen nicht mehr zwangsläufig als Kontraindikation aufgenommen werden müsse. Stattdessen sei in der Packungsbeilage auf die eingeschränkten Erfahrungen oder fehlenden Daten hinzuweisen und dies für die hier in Rede stehende Personengruppe beispielsweise mit der Empfehlung zu verbinden, "das Arzneimittel Kindern unter ... Jahren nur nach Rücksprache mit dem Arzt" zu geben. Soweit sich die Beklagte im vorliegenden Verfahren auf die Besonderheiten homöopathischer Arzneimittel beruft, deren Risiken bzw. Nutzen für Kinder - anders als bei chemisch definierten Substanzen - in aller Regel nur von einem Arzt mit entsprechender Ausbildung richtig eingeschätzt werden könnten, hat die Beklagte diese Bedenken in zahlreichen bei der Kammer anhängig gewesenen Verfahren durch den Zusatz "homöopathisch erfahrener Art" ausgeräumt und auch der Klägerin zunächst einen entsprechenden Vergleichsvorschlag unterbreitet. Warum eine solche Formulierung nur bei Monopräparaten, nicht aber bei Kombinationsarzneimitteln möglich sein soll, ist angesichts der mit diesen Medikamenten verbundenen Therapievereinfachung nicht ohne weiteres nachvollziehbar, kann jedoch auf sich beruhen. Denn die etwaige Abweichung von den vorstehenden "Empfehlungen" und der Verwaltungspraxis der Beklagten könnte allenfalls unter dem Gesichtspunkt der Selbstbindung der Verwaltung bei der Prüfung der Ermessensausübung von Bedeutung sein. Für eine auf § 28 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 a, 1 a AMG gestützte Auflage fehlt es jedoch - wie dargelegt - bereits an den tatbestandlichen Voraussetzungen.

Die angefochtene Auflage kann entgegen der Ansicht der Beklagten auch nicht auf § 28 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG gestützt werden. Nach dieser Vorschrift können Auflagen angeordnet werden, um sicher zu stellen, dass die Angaben nach den §§ 10, 11 und 11 a den für die Zulassung eingereichten Unterlagen entsprechen und dabei einheitliche und allgemein verständliche Begriffe und ein einheitlicher Wortlaut verwendet werden; von dieser Befugnis kann die zuständige Bundesoberbehörde allgemein aus Gründen der Arzneimittelsicherheit, der Transparenz oder der rationellen Arbeitsweise Gebrauch machen. Gegenstand der Auflagenbefugnis ist nach dem eindeutigen Wortlaut sowie dem auf Verbesserung der Information des nichtfachkundigen Verbrauchers abzielenden Regelungszweck der Bestimmung,

vgl. insoweit den Ausschussbericht zum Gesetz zur Neufassung des Arzneimittelgesetzes sowie die amtliche Begründung zum 3. AMG - Änderungsgesetz, abgedruckt bei Kloesel/Cyran, AMG, § 28,

allein die Sicherung der materiellen Übereinstimmung der Informationstexte mit den "eingereichten", dass heißt den tatsächlich vorgelegten Unterlagen sowie die Formulierung dieser Texte.

Vgl. in diesem Sinne Kloesel/Cyran, § 28 AMG, Rd. Nr. 14.

Die Behörde kann daher eine über die bloße Formulierung hinausgehende Ergänzung oder Änderung der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgeschlagenen Texte nur insoweit anordnen, als sich diese Angaben bereits aus den vorgelegten Zulassungsunterlagen ergeben. Sie kann es dem pharmazeutischen Unternehmer dagegen nicht auferlegen, in den Informationtexten daraufhin zuweisen, dass er im (Nach)zulassungsverfahren vorzulegende Unterlagen bzw. vorzunehmende Prüfungen nicht vorgelegt bzw. nicht vorgenommen hat und dies zum vorbeugenden Schutz des Anwenders mit einer Gegenanzeige zu verbinden.

Die angefochtene Auflage findet ihre Rechtsgrundlage auch nicht in § 105 Abs. 5 a Satz 1 und 2, 2. Alt. AMG und/oder § 36 Abs. 1 2. Alt. VwVfG, worauf sich die Beklagte erstmals in ihrem zur Vorbereitung der mündlichen Verhandlung eingereichten Schriftsatz vom 19.9.2003 berufen hat. Es erscheint bereits fraglich, ob das Nachschieben dieser Ermächtigungsgrundlagen im vorliegenden Verfahren noch zu berücksichtigen ist, da die Auflage im Bescheid allein auf § 28 Abs. 2 AMG gestützt worden ist. Dies kann jedoch offenbleiben, denn es fehlt auch hier bereits den tatbestandlichen Voraussetzungen der in Anspruch genommenen Rechtsgrundlagen.

§ 105 Abs. 5 a Satz 1 und 2, 2. Alt. AMG kommt als Ermächtigungsgrundlage nicht in Betracht. Nach dieser Vorschrift können Auflagen neben der Sicherstellung der in § 28 Abs. 2 genannten Anforderungen auch die Gewährleistung von Anforderungen an die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit zum Inhalt haben, es sei denn, dass wegen gravierender Mängel der pharmazeutischen Qualtität, der Wirksamkeit oder der Unbedenklichkeit Beanstandungen nach Absatz 5 mitgeteilt oder die Verlängerung der Zulassung versagt werden muss. Im Bescheid über die Verlängerung ist anzugeben, ob der Auflage unverzüglich oder bis zu einem von der zuständigen Bundesoberbehörde festgelegten Zeitpunkt entsprochen werden muss.

Hierauf kann die angefochtene Auflage aber nicht gestützt werden. Denn die Auflagenbefugnis nach § 105 Abs. 5 a Satz 1 und 2. Alt. AMG betrifft nur solche Anordnungen, die der Mängelbeseitigung dienen. Dies ist aber bei der hier streitigen Auflage nicht der Fall. Der Zusammenhang mit dem Mängelbeseitigungsverfahren ergibt sich bereits aus dem Wortlaut der Vorschrift und dem darin in Bezug genommenen Absatz 5 des § 105, nach dessen Satz 4 die zuständige Bundesoberbehörde in allen geeigneten Fällen keine Beanstandungen nach Satz 1 auszusprechen, sondern die Verlängerung der Zulassung auf der Grundlage des Absatu 5 a Satz 1 und 2 mit einer Auflage zu verbinden hat, mit der dem Antragsteller aufgegeben wird, die Mängel innerhalb einer von ihr nach pflichtgemäßem Ermessen zu bestimmenden Frist zu beheben. Der Zulassungsbehörde stehen danach grundsätzlich zwei Wege offen, auf Mängel im Nachzulassungsverfahren zu reagieren. Wenn der Mangel vor der Nachzulassung beseitigt werden soll, erlässt die Zulassungsbehörde einen Mängelbescheid ("Beanstandungsverfahren" gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2), soll der Mangel hingegen erst nach der Nachzulassung behoben werden, verbindet Sie die Nachzulassung mit einer Auflage ("Auflagenverfahren" nach § 105 Abs. 5 a Satz 1 bis 3 AMG). Beim Beanstandungsverfahren erhält der pharmazeutische Unternehmer die Nachzulassung erst und nur dann, wenn er den Mangel innerhalb der gesetzlichen Frist behoben hat, während die Zulassung beim Auflagenverfahren sogleich erteilt wird, ihr Bestand aber von der fristgerechten Behebung des in der Auflage bezeichneten Mangels abhängt. Durch das 10. AMG - Änderungsgesetz ist die Behörde verpflichtet worden, von der Möglichkeit der Auflagenerteilung vorrangig in allen geeigneten Fällen Gebrauch zu machen. Das Beanstandungsverfahren soll Mängeln vorbehalten bleiben, die so gravierendend sind, dass es ausgeschlossen ist, die Nachzulassung zu erteilen, bevor sie beseitigt sind.

Vgl. zum ganzen Ausschussbericht zum 10. AMG Änderungsgesetz, abgedruckt bei Kloesel/Cyran, § 105; ferner Sander, AMG, § 105 Anm. 17; Kloesel/Cyran, AMG, § 105 Anm. 74.

Es erscheint bereits zweifelhaft, ob es sich bei dem hier gerügten Mangel fehlender Prüfung sowie mangelnder Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels für Kinder unter 12 Jahren - die Begründetheit der Beanstandung unterstellt - überhaupt um einen "nicht gravierenden" Mangel im Sinne des § 105 Abs. 5 a Satz 1 und 2, 2. Alt. AMG handelt. Denn insoweit kommen nur solche Mängel in Betracht, die bis zur Erfüllung der Auflage toleriert werden können,

vgl. insoweit den Ausschussbericht zum 10. AMG Änderungsgesetz a. a. O.,

was in aller Regel nur bei geringfügigen, unwesentlichen und kurzfristig zu beseitigenden Mängeln der Fall ist,

vgl. hierzu Sander, AMG, § 105, Anm. 17 unter Bezugnahme auf ein Schreiben des BfArM an den BPI vom 17. August 1999; ferner Pabel, PharmR 1995, 180 (183).

Die Frage kann jedoch offen bleiben. Denn der Klägerin wird durch die angefochtene Auflage nicht aufgegeben, den geltend gemachten Mangel unzureichender Prüfung durch Nachreichen von Unterlagen oder Durchführung von Untersuchungen etc. zu beheben. Ihr wird lediglich auferlegt, in der Gebrauchsinformation auf das Fehlen ausreichenden Erkenntnismaterials hinzuweisen und dies mit der Gegenanzeige "soll nicht angewendet werden" für die betroffene Personengruppe zu verbinden. Soweit in der Begründung der Auflage auf die Möglichkeit hingewiesen wird, das fehlende Erkenntnismaterial im Wege einer zustimmungspflichtigen Änderungsanzeige vorzulegen, dient führt dies nicht zur Mängelbeseitigung im o. a. Sinne, weil es der freien Entscheidung des pharmazeutischen Unternehmers überlassen bleibt, ob er von der Änderungsmög- lichkeit Gebrauch machen will.

Die Auflage kann schließlich auch nicht mit der Erwägung gerechtfertigt werden, dass andernfalls eine Versagung der Nachzulassung nach § 105 Abs. 4 f i. V. m. § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG wegen nicht ausreichender Prüfung hätte erfolgen müssen. Nach § 36 Abs. 1 VwVfG darf ein Verwaltungsakt, auf den, wie bei der arzneimittel- rechtlichen Zulassung der Fall, ein Anspruch besteht, mit einer Nebenbestimmung nur dann versehen werden, wenn sie durch Rechtsvorschriften zugelassen ist, was hier - wie dargelegt - nicht gegeben ist, oder wenn sie sicherstellen soll, dass die gesetzlichen Voraussetzungen des Verwaltungsakts erfüllt werden.

Ob § 36 Abs. 1 2. Alt. VwVfG auch im Arzneimittelrecht Anwendung findet, erscheint zweifelhaft.

bejahend OVG Berlin, Beschluss vom 30. Juli 1990 - 5 S 39/90 -; Kloesel/Cyran, § 28, Anm. 8; a. M. wohl Sander, § 28 AMG, Anm. 4; anders ders. in § 105, Anm. 17.

Der umfangreiche und detaillierte Auflagenkatalog in § 28 AMG sowie des in § 105 Abs. 5 a Satz 2 Alt AMG vorgesehene Auflagenverfahren zur Mängelbeseitigung sprechen eher für eine abschließend normierte Auflagenermächtigung. Für den hier in Rede stehenden Fall nicht ausreichender Prüfungen ist zudem in § 28 Abs. 3 AMG ein spezieller Auflagentatbestand enthalten, der bei Arzneimitteln mit großem therapeutischem Wert eine vorzeitige Zulassung des noch nicht abschließend geprüften Medikaments ermöglicht, was den Rückschluss nahelegt, dass in allen anderen Fällen von einer den Anforderungen des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG entsprechenden Prüfung nicht abgesehen werden kann. Im übrigen beinhaltet § 36 Abs. 1 2. Alternative VwVfG keine allgemeine Ermächtigung der Behörde, nach Ermessen von der Erfüllung oder genaueren Prüfung zwingender Genehmigungsvoraussetzungen usw. abzusehen und stattdessen auf Ne- benbestimmungen auszuweichen. Insbesondere darf die Behörde wesentliche Voraussetzungen des Verwaltungsakts nicht auf Nebenbestimmungen "verlagern" und damit letztlich offen lassen.

vgl. Kopp/Ramsauer, VwVfG, 8. Aufl. 2003, § 36 Rdnr. 46 a, Stelkens/Bonk/Sachs, VwVfG, 6. Aufl. 2001, § 36 Rdnr. 69 a, jeweils m. w. N..

Dies gilt im Hinblick auf den Schutzzweck der Arzneimittelsicherheit auch und gerade für den Bereich des Arzneimittelrechts.

vgl. zum ganzen die Entscheidung der Kammer vom 16.7.2003 - 24 K 8660/99 -.

Die Fragen bedürfen jedoch keiner abschließenden Klärung, weil jedenfalls die Voraussetzungen des § 36 2. Alternative VwVfG nicht vorliegen. Die Vorschrift gestattet die Erteilung einer Auflage als "Minus" zur Versagung vielmehr nur dann, wenn allein dadurch ein andernfalls gegebener Zulassungsversagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG entfallen würde.

vgl. OVG Berlin, Beschluss vom 24. Juli 1990 - 5 S 39.90 -; sowie allgemein Stelkens/Bonk/Sachs, § 36 Rdnr. 67 a.

Das ist hier jedoch nicht der Fall. Es kann bereits nicht davon ausgegangen werden, dass die Zulassung für das streitbefangene Arzneimittel gemäß § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG hätte (teilweise) versagt werden müssen. Eine im Sinne der vorgenannten Vorschrift nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichende Prüfung liegt vielmehr nur dann vor, wenn die im Rahmen des Zulassungsverfahrens vorgelegten Prüfungsergebnisse nicht entsprechend dem in den Arzneimittelprüfrichtlinien und ggf. in den Guidelines der zuständigen europäischen Gremien bekanntgemachten Stand der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft durchgeführt worden sind.

Vgl. Sander, § 25 AMG, Anm. 4; Kloesel/Cyran, § 25 AMG, Anm. 13 ff.

Dabei kann offenbleiben, ob insoweit allein auf die Art und Weise der durchgeführten Prüfungen abzustellen ist, der Versagungsgrund also nicht eingreift, wenn etwa zur Anwendung bei bestimmten Personengruppen überhaupt keine Untersuchungen vorgenommen worden sind,

so VG Berlin, Urteile vom 15.7.1999 - 14 A 445.95 - und - 14 A 171.96 -.

Denn die Beklagte, die für die Voraussetzungen der Auflagenerteilung die Darlegungslast trägt und damit - bei der Auflagenerteilung als "Minus" zur Versagung - auch für den hierdurch auszuräumenden Versagungsgrund darlegungspflichtig ist, hat nichts dafür dargetan, dass und aufgrund welcher Rechtsgrundlagen für die Nachzulassung des streitbefangenen Arzneimittels besondere Prüfungen für seine Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren erforderlich gewesen wären. Für solche Darlegungen bestand hier aber besondere Veranlassung, da die Beklagte für die übrigen Anwender, also für Erwachsene und Kinder über 12 Jahren präparatespezifische Prüfungen nicht gefordert, sondern Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels sowie insbesondere auch die erforderliche Kombinationsbegründung maßgeblich aus den Monographien der Komission D zu den in dem Präparat enthaltenen jeweiligen Einzelbestandteilen abgeleitet hat.

§ 11 Abs. 1 Satz 2 AMG kommt entgegen der Ansicht der Beklagten als Rechtsgrundlage nicht in Betracht. Denn die darin enthaltene Forderung, in der Gebrauchsinformation bei den Angaben nach Satz 1 Nr. 7 bis 9, soweit es nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntisse erforderlich ist, auf die besondere Situation bestimmter Personengruppen wie Kinder, Schwangere und Stillende Frauen, ältere Menschen oder Personen spezifischen Erkrankungen einzugehen, betrifft nach Wortlaut und Regelungsgegenstand allein den Inhalt der Packungsbeilage, begründet aber keine alters- bzw. gruppenspezifische Prüfungserfordernisse für bestimmte Anwender. Soweit sich die Beklagte nunmehr auf neue europäische Guidelines beruft, führt dies zu keiner anderen Beurteilung, denn es fehlt schon an jeglicher Darlegung, ob und inwieweit diese Bestimmungen verbindliche Prüfungsanforderungen auch für das nationale Nachzulas- sungsverfahren enthalten und insbesondere auch für das homöopathische Medikament der Klägerin gelten. Besondere Prüfungsanforderungen für die Untersuchung der Anwendung von Arzneimitteln bei Kindern ergeben sich schließlich auch nicht aus der vom Beklagtenvertreter in der mündlichen Verhandlung überreichten Bundestagsdrucksache 14/9544 vom 25.6.2002 betreffend den Antrag der Fraktionen SPD, CDU/CSU, Bündnis'90/ Die Grünen und FDP "Medizinische Versorgung von Kindern und Jugendlichen sichern und verbessern". Der in Absatz 2 Ziff. 7 der erstrebten Entschließung des Bundestags vorgesehene Prüfauftrag an die Bundesregierung macht vielmehr deutlich, dass die für erforderlich gehaltenen Bestimmungen im geltenden Recht noch nicht enthalten sind. Entsprechendes gilt auch für den Hinweis der Beklagten auf die Bemühungen der "Kinderkommission" des Expertengremiums Arzneimittel für Kinder und Jugendliche des Bundesinstitutes für Arzneimittel.

Die Fragen bedürfen keiner weiteren Vertiefung. Denn selbst wenn das Arzneimittel für eine Anwendung bei Kindern im Sinne des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG nicht ausreichend geprüft worden wäre, so könnte ein daraus resultierender Teilversagungsgrund jedenfalls nicht durch die angefochtene Auflage ausgeräumt werden. Dies ergibt sich schon daraus, dass die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren nicht vollständig ausgeschlossen wird, sondern lediglich nicht erfolgen "soll", so dass es letzlich der Entscheidung des behandelnden Arztes oder - da das Medikament nicht verschreibungspflichtig ist - dem Sorgeberechtigten des minderjährigen Patienten überlassen bleibt, ob das Arzneimittel trotz - hier unterstellter - unzureichender Prüfung angewendet wird.

Die Kostenentscheidung folgt aus den §§ 154 Abs. 1 VwGO.

Die Zulassung der Berufung beruht auf §§ 124 a Abs. 1 Satz 1, 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO.