Verwaltungsgericht Köln, 24 K 2999/00

T a t b e s t a n d

Die Klägerin ist Inhaberin der Zulassung für das Fertigarzneimittel "C. ". Hierbei handelt es sich um ein homöopathisches Kombinationspräparat in Form einer flüssigen Verdünnung zum Einnehmen. Das Arzneimittel enthält als arzneilich wirk- same Bestandteile neben "Broyonia D4 dil.", "Drosera D3 dil.", "Ipecacuanha D4 dil." und "Spongia D6 dil." den Wirkstoff "Tartarus stibiatus D4 dil." Hierbei handelt es sich um eine im naturheilpraktischen Schrifttum als "Brechweinstein" oder "Weinsaueres Antimonoxydkali" bezeichnete Substanz, der unter Anderem schleimlösende Wirkun- gen zugeschrieben werden. Das Arzneimittel ist seit mehreren Jahrzehnten auf dem Markt.

Mit Bescheid vom 1. März 2000 erteilte die Beklagte der Klägerin die Verlänge- rung der Zulassung (Nachzulassung) für das Arzneimittel und formulierte das An- wendungsgebiet wie folgt: "Die Anwendungsgebiete leiten sich aus den homöopathi- schen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehören: Entzündliche Erkrankungen der Atem- wege. Hinweis: Bei länger anhaltenden Beschwerden, bei Atemnot, bei Fieber und bei eitrigem oder blutigem Auswurf sollte ein Arzt aufgesucht werden."

Die Verlängerung der Zulassung verband die Beklagte unter Anderem mit den folgenden Auflagen:

"... A.3 Gegenanzeigen

Unter Gegenanzeigen ´Wann dürfen Sie C. nicht anwenden?´ ist das Wort `Hinweis´ zu streichen und die Formulierung wie folgt zu ändern: `Bei Schilddrüsenerkrankungen sollte C. nicht ohne ärztlichen Rat angewen- det werden. Wegen des Alkoholgehaltes ist C. bei Alkoholkranken nicht an- zuwenden.´

A.4 Gegenanzeigen

Unter `Wann dürfen Sie C. erst nach Rücksprache mit dem Arzt anwen- den?´ ist folgende Formulierung aufzunehmen: `Wegen des Alkoholgehaltes soll C. bei Leberkranken und bei Personen mit organischen Erkrankungen des Gehirns nur nach Rücksprache mit dem Arzt angewendet werden.´

A.5 Gegenanzeigen

Unter `Was müssen Sie in der Schwangerschaft und Stillzeit beachten?´ ist fol- gende Formulierung aufzunehmen: `Da keine ausreichend dokumentierten Erfahrungen vorliegen, aufgrund des arznei- lich wirksamen Inhaltsstoffes Tartarus stibiatus und wegen des Alkoholgehaltes soll C. in Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.´

A.6 Gegenanzeigen

Unter `Was ist bei Kindern zu berücksichtigen?´ ist die folgende Formulierung aufzunehmen: `Wegen des arzneilich wirksamen Inhaltsstoffs Tartarus stibiatus soll C. bei Kindern unter 6 Jahren nicht angewendet werden.´

... A.8 Dosierungsanleitung

Die Dosierung ist der Standarddosierung der Kommission D (BAnz Nr. 177 vom 21.09.1993) wie folgt anzupassen: `Soweit nicht anders verordnet: Erwachsene und Kinder über 12 Jahre nehmen 1-3mal täglich 5-10 Tropfen. Kinder zwischen dem 6 und 12 Lebensjahr erhalten nicht mehr als zwei Drittel der Erwach- senendosis. Hinweis: 10 Tropfen entsprechen 0,29 g bzw. 0,31 ml. Auch homöopathische Arz- neimittel sollten ohne ärztlichen Rat nicht über längere Zeit eingenommen wer- den.´

A.9 Überdosierung/Anwendungsfehler

Unter Überdosierung/Anwendungsfehler ist folgende Formulierung aufzunehmen: `Die Einnahme größerer Mengen des Arzneimittels kann insbesondere bei Kleinkindern zu einer Alkoholvergiftung führen. In diesem Fall besteht Lebensgefahr, weshalb unverzüglich ein Arzt aufzusuchen ist. Die Einnahme größerer Mengen des Arzneimittels kann insbesondere bei Kleinkindern zu einer Antimonyl-Kaliumtartrat-Vergiftung (Tartarus stibiatus) führen, die sich in heftigem Erbrechen, Durchfall, Kreislaufstörungen oder Schläfrigkeit äußern kann. In diesem Fall besteht Lebensgefahr, weshalb unverzüglich ein Arzt aufzusuchen ist.´

...

A.11 Nicht offizieller Teil der Packungsbeilage (Eigenschaften)

Unter Eigenschaften sind die nachfolgenden Sätze zu streichen: - `Auch wenn die Alkoholkonzentration mit 50% relativ hoch erscheint, wird bei der richtigen Anwendung nur sehr wenig Alkohol aufgenommen.´

- `Etwa die gleiche Menge Alkohol ist auch in 2 Teelöffeln Bier, in 500 ml Joghurt oder in 3 Scheiben Mischbrot enthalten und wird innerhalb weniger Minuten vollständig abgebaut.´

A.12 In der Gebrauchsinformation ist unter `Vorsichtsmaßnahmen für Anwendung und Warnhinweise´ folgender Warnhinweis aufzunehmen:

`Dieses Arzneimittel enthält 50 Vol.-% Alkohol. Als maximale Tagesgabe nach der Dosierungsanleitung werden bis zu x g Alkohol zugeführt. Ein gesundheitliches Risiko besteht unter anderem bei Leberkranken, Epileptikern, Hirnkranken oder Hirngeschädigten sowie für Schwangere und Kinder. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann beeinträchtigt oder verstärkt werden.´"

Die Klägerin hat gegen den am 7. März 2000 zugestellten Bescheid am 7. April 2000 Klage erhoben, mit der sie sich gegen sämtliche der vorbezeichneten Auflagen gewandt hat.

Zur Begründung hat sie hinsichtlich der Auflagen A.3, A.4, A.9, A.11 und A.12 vorgetragen:

Die Auflage A.3 könne nicht akzeptiert werden, weil sie die mit Mängelschreiben vom 24. Januar 1997 geforderte Formulierung "Wegen des Alkoholgehaltes soll das Arzneimittel bei Alkoholkranken nicht angewendet werden" vollständig übernommen habe und eine verschärfte Formulierung nicht gerechtfertigt sei. Aus den gleichen Gründen sei der mit der Auflage A.4 geforderte Hinweis unangemessen. Die Auflage A.9 sei rechtswidrig, weil die beschriebene Gefahr nur in Falle eines extremen Missbrauchs auftreten könne und die Formulierung keine sachgerechte Information des Verbrauchers darstelle. Die Auflage A.11 sei rechtswidrig, weil die von ihr gewählte Formulierung den Tatsachen entspreche. Auch habe die Auflage keine rechtliche Grundlage, weil der Warnhinweis nicht für den Fall eines bestimmungsgemäßen Gebrauchs gelten könne.

Im Verlauf des gerichtlichen Verfahrens hat die Beklagte erklärt, dass an den Auflagen A.3, A.4, A.9 und A.12 nicht mehr festgehalten werde. Die Beteiligten haben das Verfahren daraufhin in der mündlichen Verhandlung vor der Kammer insoweit übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt. Hinsichtlich der Auflage A. 11 hat die Klägerin die Klage zurückgenommen.

Die Klägerin wendet sich weiterhin gegen die Auflagen A.5, A.6 und A.8. Sie trägt vor: Die Auflage A.5 sei rechtswidrig, weil sich die Unbedenklichkeit des Arzneimittels aus einer vorgelegten Literaturrecherche ergebe. Entsprechendes gelte für die Auflage A.6. Die Klägerin verweist insoweit u. a. auf eine 1998 abgeschlossene Studie über die Anwendung von C. bei Kindern unter 12 Jahren, die auf Datenerhebung von insgesamt 6 Ärzten beruht. Auch gelte das von der Beklagten herangezogene Votum der Kommission D nur bis zu einer Verdünnungsstufe D4. In C. sei Tartarus stibiatus zwar als Verdünnungsstufe D4 enthalten, werde aber durch die übrigen Inhaltsstoffe weiter 1 : 5 verdünnt. Stofflich gesehen liege Tartarus stibiatus somit 1 : 50.000-fach verdünnt vor. Die geforderte Angabe der Gegenanzeige sei somit nicht erforderlich. Die Auflage A.8 sei rechtswidrig, weil die Abweichung von den Dosierungsrichtlinien der Kommission D hinreichend durch wissenschaftliche Veröffentlichungen belegt sei. Wegen der Verdünnung erfolge auch keine Überschreitung der Höchstmenge für den arzneilich wirksamen Bestandteil Tartarus stibiatus.

Die Klägerin beantragt nunmehr,

die im Bescheid der Beklagten vom 1. März 2000 enthaltenen Auflagen A.5, A.6 und A.8 aufzuheben.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen. Die Auflage A.5 basiere auf einem Votum der Kommission D (76. Sitzung vom 6. Juli 1994). Sie sei erforderlich, weil das Risikopotential des arzneilich wirksamen Bestandteils für die angesprochene Patientengruppe durch eine Studie belegt sei. Zu Mutagenität und Kanzerogenität des Stoffes lägen nur wenige und zudem widersprüchliche Angaben vor. Das von der Klägerin vorgelegte Material sage über die Unbedenklichkeit der Behandlung von Schwangeren und Stillenden nichts aus. Das Arzneimittel sei insoweit nicht hinreichend geprüft. Die Klägerin müsse sich entsprechend dem Votum der Kommission D behandeln lassen, zumal sie sich zum Nachweis der Unbedenklichkeit des Arzneimittels selbst auf die Monographien der Kommission D beziehe. Mit der Nennung der Potenzstufe D4 habe diese eindeutig festgelegt, dass erst die darauf folgende Verdünnungsstufe D5 als unbedenklich angesehen werde. Auf die weitere Verdünnung durch andere Bestandteile des Arzneimittels komme es nicht an. Auch die Auflage A.6 basiere auf dem Votum der Kommission D. Das von der Klägerin vorgelegte Material sei nicht geeignet, die Unbedenklichkeit des Arzneimittels für Kinder unter 6 Jahren zu belegen. Dies gelte sowohl für die vorgelegte Studie, welche die angesprochene Patientengruppe nur zum Teil und nur undifferenziert erfasse, als auch für die vorgelegte Literaturrecherche. Keine der Fundstellen befasse sich mit dem Einsatz des arzneilich wirksamen Bestandteils bei Kindern. Die Auflage A.8 finde ihre Grundlage in den Dosierungsrichtlinien der Kommission D vom 2. Juli 1993 (BAnz Nr. 177 vom 21. September 1993). Der Nachweis der Wirksamkeit einer abweichenden Dosierung müsse präparatspezifisch erfolgen und sei von der Klägerin nicht geführt. Das Argument, das Arzneimittel sei in einer höheren Do- sierung schon immer mit gutem therapeutischem Effekt angewandt worden, reiche hierfür nicht aus. Das seitens der Kläger vorgelegte Material sei nicht geeignet, die Gleichwertigkeit oder Überlegenheit der angestrebten Dosierung gegenüber der Dosierungsempfehlung der Kommission D zu belegen. Es werde nicht bestritten, dass Erfahrungen mit der höheren Dosierung vorlägen. Diese seien jedoch nicht hinreichend dokumentiert und könnten daher auch nicht beurteilt werden. Zudem werde beim Einsatz homöopathischer Arzneimittel nicht von einer Dosis- /Wirkungsbeziehung im pharmakologischen Sinne ausgegangen.

Die Beklagte hat die Formulierung der Auflagen A.5 und A.6 nunmehr wie folgt geändert: "A.5 ... Da keine ausreichend dokumentierten Erfahrungen vorliegen, aufgrund des arzneilich wirksamen Inhaltsstoffes Tartarus stibiatus sollte C. in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.

A.6 Zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern unter 6 Jahren liegen keine ausrei- chenden Erfahrungen vor. Es soll wegen des arzneilich wirksamen Bestandteils Tartarus stibiatus bei Kindern unter 6 Jahren nicht angewendet werden."

Wegen des weiteren Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

Soweit die Klägerin die Klage hinsichtlich der Auflage A.11 zurückgenommen hat, ist das Verfahren gemäß § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen. Hinsichtlich der Auflagen A.3, A.4, A.9, A.12 ist es in entsprechender Anwendung dieser Vorschrift einzustellen, nachdem die Beteiligten es insofern übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt haben.

Im Übrigen ist die Klage nicht begründet.

Die im Bescheid der Beklagten vom 1. März 2000 enthaltenen Auflagen A.5, A.6 und A.8 sind rechtmäßig und verletzen die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 1 Satz 1 der Verwaltungsgerichtsordnung -VwGO- ).

Die Auflagen A.5 und A.6 finden in ihrer nunmehr abgewandelten Formulierung ihre Rechtsgrundlage in § 105 Abs. 5a Satz 1 des Arzneimittelgesetzes -AMG -. Hiernach kann die zuständige Bundesoberbehörde die Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG mit Auflagen verbinden. Hierzu zählen - wie sich aus § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG ergibt - insbesondere solche Auflagen, die der Sicherstellung der in § 28 Abs. 2 AMG genannten Anforderungen dienen. Zu den durch § 28 Abs. 2 Nr. 2 AMG in Bezug genommenen Vorschriften des § 11 AMG über die Gestaltung der Packungsbeilage zählen namentlich die Gegenanzeigen (§ 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 7 AMG), bei denen, soweit dies nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse erforderlich ist, auf die besondere Situation bestimmter Personengruppen, wie Kinder, Schwangere oder stillende Frauen, ältere Menschen oder Personen mit spezifischen Erkrankungen einzugehen ist (§ 11 Abs. 1 Satz 6 AMG).

Die Voraussetzungen der Aufnahme der streitigen Kontraindikation in Packungsbeilage liegen vor, weil der arzneilich wirksame Bestandteil Kalium stibyltartaricum (Tartarus stibiatus) ausweislich des Votums der Kommission D vom 6. Juli 1994 in der Verdünnungsstufe D 4 in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Säuglingen und Kleinkindern nicht angewendet werden darf. Mit dieser Gegenanzeige weicht die Kommission D hinsichtlich dieses arzneilich wirksamen Bestandteils inhaltlich von der Monographie vom 19. September 1985 (BAnz Nr. 190a) ab. Die Bekanntmachung vom 19. September 1985 fasste zahlreiche Aufbereitungsmonographien für Arzneimittel der homöopatischen Therapierichtung zusammen, die von der Kommission D erarbeitet worden waren. Für den genannten Wirkstoff findet sich darin der Hinweis, dass Gegenanzeigen "nicht bekannt" seien. Dies lässt den Schluss zu, dass die Kommission aufgrund weitergehender Erkenntnisse 1994 zu dem Schluss gelangte, dass gegen die Anwendung des arzneilich wirksamen Bestandteils Tartarus stibiatus bei den angesprochenen Per- sonengruppen konkrete Bedenken bestehen.

Dieser Aussage der Aufbereitungsmonographie kommt auch weiterhin Bedeutung zu. Zwar ist mit dem 5. Gesetz zur Änderung des AMG die systematische Aufbereitungsarbeit der Kommissionen in der bisherigen Form eingestellt worden. Bestehende Aufbereitungsmonographien stellen aber weiterhin einen wichtigen Anhaltspunkt zur Beurteilung eines Arzneimittels insoweit dar, als sie sachverständige Angaben zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einzelner Präparate oder arzneilich wirksamer Bestandteile auf der Grundlage des seinerzeit bestehenden Erkenntnisstandes enthalten. Dies schließt - insbesondere nach der Einstellung der bisherigen Aufbereitung - die Berücksichtigung besserer und neuerer Erkenntnisse nicht aus. Erforderlich ist dann aber, dass konkrete und wissenschaftlich begründete Anhaltspunkte ein Abweichen von der Monographie- aussage gebieten. Dies gilt namentlich in Fällen, in denen - wie vorliegend - die Wirk- samkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels unter Bezugnahme auf die Angaben der Monographien zu den einzelnen arzneilich wirksamen Bestandteilen begründet und dem pharmazeutischen Unternehmer insoweit der ihm obliegende Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparats erleichtert wird.

Vgl. zum Ganzen: Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht (Stand: Juni 2002), § 25 AMG Erl. 117 - 125 m.w.N.

Derartige Anhaltspunkte bestehen vorliegend nicht:

Die von der Klägerin vorgelegte Literaturrecherche in englischer Sprache ist nicht geeignet, Erkenntnisse zur Unbedenklichkeit des Wirkstoffs Tartarus stibiatus bei Schwangeren und Stillenden zu liefern (Auflage A.5). Sie ist in keiner Weise aufberei- tet und stellt lediglich das Ergebnis einer Internet-Recherche anhand bestimmter vorgegebener Stichworte dar. Rückschlüsse auf die angesprochene Patientengruppe lässt sie nicht zu. Ob, wie die Beklagte vorträgt, ein mutagenes und kanzerogenes Potential für anorganische Antimonverbindungen (Sb) besteht und sich entsprechende Anhaltspunkte aus einer Studie an Sb-Aerosol-exponierten Metallarbeiterinnen aus dem Jahr 1967 ergibt, bedarf keiner abschließenden Klärung, weil die Klägerin kein Erkenntnismaterial vorgelegt hat, das die Einschätzung der Kommission D aus dem Jahr 1994 zu relativieren geeignet ist.

Vergleichbares gilt für die Anwendung des Arzneimittels bei Kindern unter 6 Jahren (Auflage A.6). Anhaltspunkte für die Beurteilung der Unbedenklichkeit des Präparats ergeben sich weder aus der vorgelegten Feldstudie von J. T. und M. I. et. al. mit 142 Patienten noch aus der Übersicht seiner Verordnung bei Kindern unter 12 Jahren durch insgesamt 6 Ärzte. Der Feldstudie sind Aussagen zu etwaigen Anwendungsrisiken bei Kindern nicht zu entnehmen. Soweit das Alter der behandelten Patienten überhaupt bekannt war, variierte es zwischen 5 und 90 Jahren. Zu Kindern findet sich nur eine allgemeine Verträglichkeitsaussage ohne besondere Erfassung dieser Patientengruppe. Die Verordnungsübersicht erfasst zwar eine wesentlich größere Anzahl von Behandlungsergebnissen und speziell die Patientengruppe der Kinder unter 12 Jahren. Zu Kindern unter 6 Jahren trifft sie indes keine Aussage. Die Angaben der befragten Ärzte sind nicht entsprechend dem Alter der behandelten Kinder aufgeschlüsselt und verhalten sich nur allgemein zu Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels. Auch fällt auf, dass drei der befragten Ärzte das Präparat bei Kindern unter 6 Jahren nicht verordnet haben und ein weiterer mit einer erheblichen Anzahl von Behandlungsfällen Verordnungen erst ab einem Alter von 5 Jahren angibt. Bei der Studie von E. et. al. waren u. a. Kinder von der Teilnahme ausdrücklich ausgeschlossen.

Eine Abweichung von der Aussage der Kommission D ist auch nicht deshalb gerechtfertigt, weil der Wirkstoff Tartarus stibiatus in dem Kombinationspräparat gemeinsam mit anderen arzneilich wirksamen Bestandteilen enthalten ist und damit in gleichsam verdünnter Form vorliegt. Dieses Argument der Klägerin setzt eine Auseinandersetzung mit dem Wirkverhalten der einzelnen arzneilich wirksamen Bestandteile in Form einer Kombinationsbegründung voraus, die für das Arzneimittel gerade fehlt. Die von der Kommission D vorgesehenen Gegenanzeigen beziehen sich unmissverständlich auf den Wirkstoff in der vorliegenden Verdünnungsstufe D 4.

Die Auflage A.8 beruht auf § 105 Abs. 5a Satz 1 AMG i.V.m. §§ 28 Abs. 2 Nr. 2, 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 11 AMG. Die Dosierung von 1 - 3mal täglich 5 - 10 Tropfen (Kinder zwischen dem 6. und 12. Lebensjahr nicht mehr als zwei Drittel dieser Dosis) entspricht insofern den Vorgaben der Kommission D vom 6. Juli 1994 für den Wirkstoff Tartarus stibiatus und der Standarddosierung für homöopatische Arzneimittel vom 2. Juli 1993 (BAnz Nr. 177, Seite 9097) für die chronische Verlausform. Abweichungen von diesen Vorgaben und damit auch eine Höherdosierung durch den behandelnden Arzt lässt die Auflage ausdrücklich zu, weil die vorgegebene Dosierung nur zu wählen ist "soweit nicht anders verordnet". Dessen ungeachtet sind dem von der Klägerin vorgelegten Erkenntnismaterial Anhaltspunkte, die eine Höherdosierung im Regelfall geböten, nicht zu entnehmen. Zwar liegen den Studien von J. T. /M. I. und M. E. /J. T. /G. T1. /H.J. C1. höhere Dosierungen als die von der Beklagten angeordnete Standarddosierung zu Grunde. Eine nähere Auseinandersetzung mit der Höhe der gewählten Dosierung ist den Untersuchungen aber nicht zu entnehmen.

Die Kostenentscheidung folgt aus §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 2, 161 Abs. 2 VwGO. Hierbei entspricht es billigem Ermessen, die Kosten hinsichtlich des in der Hauptsache für erledigt erklärten Teils des Verfahrens der Beklagten aufzuerlegen, weil sie dem Klagebegehren insoweit entsprochen hat.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit ergibt sich aus § 167 VwGO i.V.m. § 709 Sätze 1 und 2 ZPO.