Oberverwaltungsgericht NRW, 13 A 1237/16

Tatbestand:

Die Klägerin ist eine pharmazeutische Unternehmerin. Sie begehrt die arzneimittelrechtliche Zulassung der Fertigarzneimittel „W. 1 mg“, „W. 5 mg“ und „W. 10 mg“. Die Präparate der anthroposophischen Therapierichtung mit dem Wirkstoff „Viscum album L. subspecies album“ (weißbeerige Apfelbaum-Mistel) sind zur intrakutanen oder subkutanen Anwendung bei degenerativen Gelenkerkrankungen vorgesehen, wobei die Formulierung des Anwendungsgebiets umstritten ist. Die Klägerin ist Inhaberin der Zulassung für das mit W. identische anthroposophische Arzneimittel I. M, das seit 1982 zur Behandlung von Geschwulsterkrankungen/Krebs zugelassen ist.

In der ihren drei Zulassungsanträgen vom 27. März 2009 beigefügten Fachinformation benannte die Klägerin das Anwendungsgebiet:

„Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis.

Dazu gehören: Anregung von Form- und Integrationskräften zur Auflösung und Wiedereingliederung von Skleroseprozessen, z.B. degenerative Gelenkerkrankungen (Arthrosis und Spondylosis deformans).“

Sie berief sich auf den „well established medicinal use“ i.S.d. § 22 Abs. 3 Nr. 1 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz – AMG), nahm auf die Monographie „Viscum album“ der Kommission für die Therapierichtung Anthroposophie (Kommission C) sowie langjährige Erfahrung mit I. -Präparaten Bezug und fügte ihren Anträgen zahlreiche wissenschaftliche Publikationen bei.

Mit Mängelschreiben vom 16. November 2009 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin u.a. eine Stellungnahme zur Klinik und gab ihr Gelegenheit, die genannten Mängel binnen sechs Monaten auszuräumen. In der Stellungnahme zur Klinik beanstandete das BfArM die Formulierung des Anwendungsgebiets. Die auf die onkologische Indikation zugeschnittene anthroposophische Einleitung könne nicht für das orthopädische Anwendungsgebiet übernommen werden. Die allgemeine Indikation „degenerative Gelenkerkrankungen“ könne nicht beansprucht werden. Die Formulierung sei unter Beachtung der vorgelegten Daten zu präzisieren. Insbesondere könnten bezüglich eines Gelenks gewonnene Ergebnisse nicht auf ein anderes Gelenk übertragen werden. Zudem wies das BfArM darauf hin, dass zum Beleg der Aktualität der Monographie „Viscum album“ der Kommission C nur wissenschaftliches Erkenntnismaterial derselben Therapierichtung herangezogen werden könne. Ob die in den vorgelegten Studien von Bäumler (2008), Manz (2008) und Schmidramsl (2009) aufgearbeiteten Patientendaten die Aktualität der Monographieindikation belegen könnten, könne aufgrund geringer Fallzahlen, fehlender Kontrollgruppen und umfangreicher Begleittherapien erst nach Vorlage näher bezeichneter ergänzender Daten beurteilt werden. Gleiches gelte für die Frage, ob die Verwendung des Wirtsbaums Mali (Apfelbaum) ausreichend belegt sei. Darüber hinaus fehlten hinreichende Daten zum Beleg der lokalen Verträglichkeit bei der intrakutanen Anwendung. Die Anwendung des Arzneimittels sei in mehreren näher bezeichneten Fällen kontraindiziert. Schließlich seien ergänzende immuntoxikologische Studien erforderlich.

Die Klägerin erwiderte hierauf mit Nachlieferung vom 14. Mai 2010 und übersandte dem BfArM ihrerseits u.a. eine Stellungnahme zur Klinik.

Mit Bescheiden vom 28. Dezember 2011 lehnte das BfArM die Zulassungsanträge ab, da die Mängel nicht vollständig ausgeräumt worden seien. Das vorgelegte Erkenntnismaterial entspreche nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG). Zudem habe die Klägerin die therapeutische Wirksamkeit nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG). Die mit der Nachlieferung vorgeschlagene Neuformulierung des Anwendungsgebiets unter Verzicht auf den einleitenden Hinweis auf die anthroposophische Menschen- und Naturerkenntnis sei nicht akzeptabel. Zudem könne sich die Indikation angesichts der Datenlage nicht unterschiedslos auf alle Gelenke erstrecken. Die Aktualität der Monographieindikation „chronische Gelenkerkrankungen“ sei nicht belegt. Insofern könnten Daten anderer Therapierichtungen aufgrund bestehender Unterschiede in der Herstellung nicht herangezogen werden. Das vorgelegte Gutachten der Gesellschaft Anthroposophischer Ärzte in Deutschland (GAÄD) beziehe sich auf das „Vademecum Anthroposophischer Arzneimittel“. Der dortige Eintrag „Viscum album – nicht onkologische Indikationen“ basiere in erster Linie auf Stellungnahmen einzelner anthroposophischer Ärzte, deren Bewertung nicht durch Daten oder Angaben von Behandlungszahlen belegt seien. Zudem bestünden weiterhin Defizite hinsichtlich der Darstellung der Wirtsbaumwahl, der Datenerhebung zur Unbedenklichkeit der Applikationsform und der Immuntoxikologie.

Die Klägerin erhob gegen diese Bescheide Widerspruch und führte zur Begründung aus: Das BfArM verlange hinsichtlich des Anwendungsgebiets eine vollkommen neue Beschreibung der Wirkung der Misteltherapie auf das Wesensgliedergefüge bei Gelenkerkrankungen, obwohl die von der Klägerin vorgeschlagene Formulierung in verschiedenen Fachinformationen verwendet worden sei und entsprechende Indikationen bislang stets von der Kommission C, nicht aber von den pharmazeutischen Unternehmern, erstellt worden seien. Auch eine Einschränkung der Indikation auf große Gelenke habe durch eine Auflage erfolgen können. Die Aktualität der Anwendung von Mistelpräparaten in der Arthrosetherapie sei belegt. Die von der Klägerin angegebenen drei Krankenhäuser seien nur beispielhaft ausgewählt. Die Eignung speziell der Apfelbaummistel für die Arthrosebehandlung sei durch die vorgelegten 133 Dokumentationen klar belegt. Gleiches gelte für den Beleg der Unbedenklichkeit der lokalen Anwendung. Schließlich habe vor einer Versagung die Kommission C beteiligt werden müssen, da es sich um eine Angelegenheit von grundsätzlicher Bedeutung handele.

Mit Widerspruchsbescheid vom 24. September 2012 wies das BfArM den Widerspruch der Klägerin als unbegründet zurück. Es hielt an den gerügten Mängeln fest, erklärte aber, der Mangel hinsichtlich der immuntoxikologischen Untersuchungen könne durch Vorlage der Untersuchungsergebnisse zu I. P in einem neuen Zulassungsverfahren ausgeräumt werden.

Die Klägerin hat am 18. Oktober 2012 Klage erhoben.

Sie hat ihr Vorbringen aus dem Widerspruchsverfahren wiederholt und vertieft. In der anthroposophischen Medizin sei die Anwendung von Viscum album-Präpa-raten bei chronisch-degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrose) üblich und bewährt. Indem das BfArM die Formulierung des Anwendungsgebiets in Zweifel ziehe, setze es sich in Widerspruch zum gängigen Standard in der anthropo-sophischen Medizin. Einer Neuformulierung der Beschreibung des Wesensglie-dergefüges für die orthopädische Indikation bedürfe es nicht. Das Anwendungs-gebiet orientiere sich an der Beschreibung der Monographie. Eine Beschränkung des Anwendungsgebiets auf bestimmte Gelenke widerspreche dem ganzheit-lichen Ansatz der anthroposophischen Medizin und auch schulmedizinischer Erkenntnis, wonach der Prozess der Arthrose grundsätzlich in allen Gelenken gleich ablaufe. Sie sei aber kompromissbereit und könne „begleitende Behand-lung zur Besserung von Schmerzen bei Kniegelenksarthrose“ akzeptieren. Die Aktualität der Monographieaussage sei durch das Gutachten der GAÄD und über 133 Behandlungsfälle belegt. Die Apfelbaummistel sei ausgewählt worden, weil hierzu die meisten und besten Erfahrungen vorgelegen hätten. Keinesfalls gehe aus den vorgelegten Gutachten hervor, dass die Apfelbaummistel nur bei Arthro-se großer Gelenke anwendbar sei. Der Beleg der Unbedenklichkeit intrakutaner Anwendung sei durch alle drei Gutachten geführt.

Die Klägerin hat beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung der Bescheide des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 28. Dezember 2011 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 24. September 2012 zu verpflichten, über die Anträge auf Zulassung der Arzneimittel „W. 1 mg“, „W. 5 mg“ und „W. 10 mg“ unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte hat beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie hat die Einwände gegen die Zulassungsunterlagen aufrecht erhalten. Diese seien durch das nachgelieferte Erkenntnismaterial nicht ausgeräumt.

Das Verwaltungsgericht hat der Beklagten mit Beschluss vom 24. Juli 2014 aufgegeben, eine Auskunft der Kommission C zur Aktualität der Monographie „Viscum album“ bezüglich des Anwendungsgebiets „chronische Gelenkerkrankungen“, zu Besonderheiten der Formulierung der anthroposophischen Indikation, möglichen Einschränkungen hinsichtlich der Art der betroffenen Gelenke, zur Wahl des Wirtsbaums und des Herstellungsprozesses sowie zur intrakutanen Injektion einzuholen. Mit Schriftsatz vom 12. März 2015 hat die Beklagte diese Stellungnahme übersandt.

In der mündlichen Verhandlung vor dem Verwaltungsgericht hat die Klägerin sich bereit erklärt, das in der Stellungnahme der Kommission C formulierte Anwendungsgebiet „lokale, mit Auskühlungsvorgängen einhergehende Krankheitsprozesse mit Überwiegen physischer Schwerewirkungen, wie z.B. Arthrose“, mit einem Hinweis auf die anthroposophische Menschen- und Naturerkenntnis zu übernehmen.

Nachdem die Beklagte Einwände gegen die Stellungnahme der Kommission C erhoben hatte, hat die Beklagte auf einen Auflagen- und Beweisbeschluss des Verwaltungsgerichts vom 5. Mai 2015 ergänzende Auskünfte der Kommission C vorgelegt.

Mit Urteil vom 12. April 2016 hat das Verwaltungsgericht die Beklagte verpflichtet, über die Zulassungsanträge der Klägerin unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden. Der Zulassung stünden die vom BfArM angeführten Versagungsgründe nicht entgegen. Unter Berücksichtigung der Stellungnahmen der Kommission C habe die Klägerin durch das spätestens mit Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegte Erkenntnismaterial die therapeutische Wirksamkeit der Arzneimittel für das Anwendungsgebiet „chronische Gelenkerkrankungen“ hinreichend dargelegt. Dem Sachverstand der Kommission C komme besondere Bedeutung zu. Ihre Empfehlungen hätten die Qualität antizipierter Sachverständigengutachten. In ihren Stellungnahmen habe die Kommission dargelegt, dass die Anwendung von Mistelzubereitungen bei Arthrose dem wissenschaftlichen Konzept der anthroposophischen Medizin seit ihrer Begründung und dem aktuellen Erkenntnisstand entspreche und in diesem Zusammenhang auf aktuelle Lehrbücher und verschiedene Publikationen verwiesen, die zum Teil bereits Gegenstand des Zulassungsverfahrens gewesen seien. Sie habe den Gebrauch anthroposophischer Mistelzubereitungen in der Arthrosetherapie in den Jahren 1980 bis 2008 bejaht und dies durch eine stichprobenartige, von der Kommission selbst durchgeführte Befragung von 20 Ärzten belegt. Die Einwände der Beklagten gegen die langjährige und aus Sicht der Therapierichtung erfolgreiche Anwendung von Mistelpräparaten in der Arthrosetherapie seien durch die Stellungnahmen der Kommission C entkräftet.

Zur Begründung ihrer vom Senat zugelassenen Berufung trägt die Beklagte vor: Das Verwaltungsgericht habe entgegen der Präklusionsregelung den Nachweis des „well established use“ und den wissenschaftlichen Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels durch die Stellungnahmen der – im Neuzulassungsverfahren nach dem Arzneimittelgesetz nicht zu beteiligenden – Kommission C ersetzt. Diese Stellungnahmen seien nur insoweit beachtlich, als sie der Interpretation und Würdigung der bis zum Ende der Mängelbeseitigungsfrist von der Klägerin eingereichten Unterlagen dienten. Insbesondere bei der von der Kommission C initiierten Ärzteumfrage, auf die sich das Verwaltungsgericht maßgeblich gestützt habe, handele es sich um neues Erkenntnismaterial, das der Präklusion unterliege. Auch die Änderung des Anwendungsgebiets durch die Klägerin, die sich die Formulierung der Kommission C zu eigen gemacht habe, sei durch die Präklusion ausgeschlossen. Maßgeblich sei die von der Klägerin zuletzt im Mängelverfahren beanspruchte Indikation. Der „well established use“ sei auch deshalb nicht belegt, weil in unzulässiger Weise Erfahrungen mit der Anwendung unterschiedlicher Mistelzubereitungen in unterschiedlichen Therapierichtungen herangezogen worden seien. Nur ein kleiner Teil der vorliegenden Publikationen beziehe sich auf die Anwendung anthroposophischer Mistelzubereitungen im Rahmen der anthroposophischen Therapierichtung. Das Verwaltungsgericht lasse die unbelegte Aussage weniger Ärzte ausreichen. Auch unter Einbeziehung der - präkludierten - Stellungnahmen der Kommission C fehle es am Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Präparate. Aus der ergänzenden Stellungnahme der Kommission C gehe hervor, dass die Anwendung anthroposophischer Arzneimittel besondere Kenntnisse und Erfahrungen in dieser Therapierichtung voraussetze. Daher fehle es den vorgelegten Untersuchungen an insgesamt 133 Patienten in drei nicht-anthroposophischen Einrichtungen an Aussagekraft.

Die Beklagte beantragt,

das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 12. April 2016 zu ändern und die Klage abzuweisen.

Die Klägerin beantragt,

die Berufung zurückzuweisen.

Zudem beantragt sie,

die Revision zuzulassen.

Sie führt aus: Mit der ursprünglichen Formulierung des Anwendungsgebiets habe sie sich an der Monographieindikation orientiert. Bei der von der Kommission C vorgeschlagenen Formulierung handele es sich nicht um eine andere Indikation, sondern lediglich um eine Umformulierung des Anwendungsgebiets. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparats sei bereits durch die Monographie belegt. Den geforderten Beleg der Aktualität der Monographie habe sie mit den bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist eingereichten Unterlagen erbracht. Das BfArM habe die bereits in diesem Stadium sachgerechte Einbeziehung der Kommission C abgelehnt. Die Klägerin selbst habe die Einbindung der Kommission nicht veranlassen können. Der Einwand der Beklagten hinsichtlich der Wirts-baumwahl sei unberechtigt. Die Monographie gebe keinen bestimmten Wirts-baum vor, was sie dargelegt und die Kommission C nunmehr bestätigt habe. Soweit die Beklagte die vorgelegten Studien unter Hinweis auf Begleitmedikationen in Zweifel ziehe, sei darauf hinzuweisen, dass die genannten Medikamente für die Dauertherapie bei Arthrose nicht geeignet seien und keinen Effekt auf den Krankheitsverlauf hätten. Zudem dienten die vorgelegten klinischen Daten nicht dem Wirksamkeitsbeleg, der von der Monographie erbracht werde, sondern dem Beleg der Aktualität und der Verträglichkeit intrakutan. Durch die Stellungnahmen der Kommission C sei kein neues Erkenntnismaterial in das Verfahren eingebracht worden, sondern die Kommission C habe lediglich die schon zuvor von der Klägerin beigebrachten Angaben und Belege bestätigt und gestützt.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird ergänzend auf den Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:

Die Berufung der Beklagten hat Erfolg.

Das Verwaltungsgericht hat der Klage zu Unrecht stattgegeben. Die zulässige Klage ist nicht begründet. Die Bescheide des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 28. Dezember 2011 in Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 24. September 2012 sind rechtmäßig. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihrer Anträge auf Zulassung der Arzneimittel „W. 1 mg“, „W. 5 mg“ und „W. 10 mg“ nach § 25 Abs. 1 und 2 Satz 1 AMG (§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO).

I. Die Versagung der begehrten Zulassungen war nicht schon deshalb fehlerhaft, weil das BfArM es unter Verstoß gegen § 25 Abs. 6 Satz 1 oder Abs. 7 Satz 4 AMG unterlassen hätte, die Kommission C im Verwaltungsverfahren anzuhören. Das Verwaltungsgericht hat zutreffend darauf hingewiesen, dass die Kommission nicht zwingend nach einer dieser Vorschriften zu beteiligen war. § 25 Abs. 6 Satz 1 AMG betrifft die Neuzulassung eines Arzneimittels, das einer der besonderen Therapierichtungen zuzuordnen ist und der Verschreibungspflicht nach § 48 Abs. 2 Nr. 1 AMG unterliegt. Letzteres ist hier nicht der Fall. Nach § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG ist die Kommission im Nachzulassungsverfahren nach § 105 AMG zu beteiligen. Für das von der Klägerin betriebene Neuzulassungsverfahren gilt die Vorschrift nicht. Die daran anschließende Frage, ob das BfArM die Kommission C im Zulassungsverfahren hätte beteiligen können, ohne dazu verpflichtet zu sein, ist hier nicht entscheidungserheblich. Es kann daher offen bleiben, ob ein Verstoß gegen die in § 25 Abs. 6 Satz 1 und Abs. 7 Satz 4 AMG vorgesehene obligatorische Beteiligung der Kommission C bereits für sich genommen einen Anspruch auf Neubescheidung begründen würde.

II. Zudem waren die begehrten Zulassungen nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, Abs. 4 Satz 3 AMG zu versagen.

§ 25 Abs. 4 Satz 3 AMG bestimmt, dass die Zulassung zu versagen ist, wenn der Antragsteller ihm mitgeteilten Mängeln der vorgelegten Unterlagen nicht innerhalb der hierfür gesetzten Frist abhilft. Nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG ist die Zulassung zu versagen, wenn dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist. Eine unzureichende Begründung liegt jedenfalls dann vor, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, juris, Rn. 33; OVG NRW, Urteil vom 13. März 2013 - 13 A 2806/09 -, juris, Rn. 100 f., und Beschluss vom 9. Februar 2011 - 13 A 2079/09 -, juris, Rn. 6 f., jeweils m.w.N.

Bei der Prüfung ist der Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse zum Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung der Tatsacheninstanz maßgeblich. Abweichend davon kommt es für die Beurteilung der vorgelegten Unterlagen auf die Sach- und Rechtslage zum Zeitpunkt des Ablaufs der Mängelbeseitigungsfrist an. Dies folgt daraus, dass dem Antragsteller das Nachreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung nach Ablauf der Frist verwehrt ist (§ 25 Abs. 4 Satz 4 AMG).

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 167 ff. m.w.N.

Der erforderliche Inhalt eines Zulassungsantrags und die beizufügenden Unterlagen ergeben sich im Wesentlichen aus § 22 Abs. 1, 2 AMG. Nach § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG kann anstelle der Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Versuche sowie der klinischen Prüfungen oder sonstigen ärztlichen Erprobung (§ 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG) anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden bei einem Arzneimittel, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden, deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind (sog. bibliographischer Antrag). Eine Absenkung des Beurteilungsmaßstabs ist mit dieser Erleichterung hinsichtlich der beizubringenden Unterlagen nicht verbunden.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 9. April 2014 - 3 C 10.13 ‑, juris, Rn. 13.

Vielmehr muss das bibliographische Erkenntnismaterial nach Sinn und Zweck der Vorschrift ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht.

Vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 9. Februar 2011 - 13 A 2079/09 -, juris, Rn. 8 f., und vom 9. Juni 2009 - 13 A 1364/08 -, juris, Rn. 7 f., jeweils m.w.N.

Diese Anforderungen gelten im Grundsatz auch für die Zulassung von Arzneimitteln der besonderen Therapierichtungen, zu denen die hier betroffene anthroposophische Therapierichtung gehört. Der Gesetzgeber hat für diese Arzneimittel das Anforderungsniveau an die Begründung insbesondere der Wirksamkeit nicht abgesenkt, sondern eine Prüfung an den Maßstäben der eigenen Therapierichtung vorgesehen (vgl. §§ 22 Abs. 3 Satz 2, 25 Abs. 2 Satz 4 AMG). Der Gesetzgeber wollte sich nicht auf bestimmte Therapierichtungen festlegen und im Sinne eines „Wissenschaftspluralismus“ den Wettstreit der miteinander konkurrierenden Therapierichtungen nicht allgemein verbindlich entscheiden. Gleichwohl hielt er es aus gesundheitspolitischen Erwägungen für erforderlich, den Herstellern die Nachweispflicht für die für ein bestimmtes Anwendungsgebiet behauptete Wirksamkeit aufzuerlegen, weil auch die Abgabe von unwirksamen Arzneimitteln die Volksgesundheit gefährdet. Zugleich wollte er erreichen, dass das teilweise jahrhundertealte Erfahrungswissen der besonderen Heilverfahren anerkannt wird.

Vgl. BT-Drs. 7/5091, S. 6; grundlegend BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 -, juris, Rn. 13 ff.; ferner BVerwG, Urteil vom 9. April 2014 - 3 C 10.13 -, juris, Rn. 7 m.w.N.; OVG NRW, Beschluss vom 9. Februar 2011 - 13 A 2079/09 -, juris, Rn. 10 f. m.w.N.

An diesen Anforderungen gemessen hat die Klägerin die therapeutische Wirksamkeit nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Variante AMG). Aus den vorgelegten Unterlagen ergibt sich nicht, dass die Arzneimittel bezogen auf das Anwendungsgebiet „chronische Gelenkerkrankungen“ bzw. „Arthrose“ therapeutisch wirksam sind. Dies gilt unabhängig davon, welche genaue Formulierung des Anwendungsgebiets, die die Klägerin im Laufe des Verwaltungsverfahrens und des gerichtlichen Verfahrens mehrfach modifiziert hat, zugrunde gelegt wird. Daher kann offen bleiben, ob die Voraussetzungen für den bibliographischen Antrag nach § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG vorliegen, insbesondere ob die Wirkstoffe des Arzneimittels W. seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden.

1. Ein hinreichender Beleg der therapeutischen Wirksamkeit ergibt sich nicht aus der Aufbereitungsmonographie „Viscum album“ der Kommission C beim Bundesgesundheitsamt,

Bundesanzeiger Nr. 99a vom 4. Juni 1986, letzte Korrektur veröffentlicht im Bundesanzeiger Nr. 85 vom 8. Mai 1991,

und der Fachinformation „Viscum album“ (Stand: 17. Februar 1993), die u.a. die Indikation „chronische Gelenkerkrankungen“ auswiesen. Zwar kann sich die Klägerin im Ausgangspunkt auf diese Nachweise stützen. Aufbereitungsmonographien der nach dem Arzneimittelgesetz gebildeten Kommissionen für die besonderen Therapierichtungen zählen zu dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial, mit dem die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels unterlegt werden können. Nach § 25 Abs. 7 AMG in der bis zum 16. August 1994 gültigen Fassung hatte die für die Zulassung von Arzneimitteln zuständige Bundesoberbehörde das wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG für nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel durch Kommissionen aufbereiten zu lassen und die Ergebnisse bekanntzumachen. Die Kommissionen wurden für bestimmte Anwendungsgebiete, Stoffgruppen und Therapierichtungen gebildet.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 9. April 2014 - 3 C 10.13 -, juris, Rn. 19, vom 18. Mai 2010 - 3 C 25.09 -, juris, Rn. 21, und vom 19. November 2009 - 3 C 10.09 -, juris, Rn. 25.

Die Kommission C war für die anthroposophische Therapierichtung zuständig. Die Aufbereitungsmonographie gibt aber naturgemäß nur den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse im Zeitpunkt ihrer Erstellung wieder. Gleiches gilt für die Fachinformation „Viscum album“. Auch wenn sich der Antragsteller ‑ wie hier ‑ auf den „well established use“ beruft, sind Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels anhand der aktuellen Anforderungen zu beurteilen. Es ist zu prüfen, ob die Neuzulassung nach den mit dem bereits zugelassenen wirkstoffgleichen Arzneimittel gewonnenen Erfahrungen und nach den aktuellen Erkenntnissen und rechtlichen Maßstäbe gerechtfertigt ist. Das schließt es – von besonders geregelten Konstellationen abgesehen – aus, eine Zulassung allein auf der Grundlage einer früheren Sach- und Rechtslage zu erteilen.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 9. April 2014 - 3 C 10.13 ‑, juris, Rn. 14.

2. Die vom Verwaltungsgericht im erstinstanzlichen Verfahren eingeholten Stellungnahmen der Kommission C können nicht als anderes Erkenntnismaterial tragend zum Beleg der therapeutischen Wirksamkeit herangezogen werden. Die Präklusionsregelung des § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG steht der Verwertung entgegen, soweit sich aus den Stellungnahmen Erkenntnisse ergeben, die der Ausräumung der mit Schreiben des BfArM vom 16. November 2009 gerügten Mängel dienen. Den Auskünften der Kommission C kann nur erläuternde Funktion bezüglich der bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegten Unterlagen zukommen.

Aus § 25 Abs. 4 Satz 2 AMG, wonach die Zulassung zu versagen ist, wenn den gerügten Mängeln nicht fristgerecht abgeholfen wird, folgt, dass der Zulassungsbehörde nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist kein Ermessen zusteht, weitere Mängelbeseitigungsversuche zu berücksichtigen. § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG schließt die Vorlage von Unterlagen zur Mängelbeseitigung nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung ausdrücklich aus. Nach Wortlaut sowie Sinn und Zweck erstreckt sich die Präklusionsregelung auch auf das gerichtliche Verfahren. Die Präklusionsvorschrift verfolgt das Ziel, zur Effektivität und Beschleunigung des Verwaltungsverfahrens beizutragen, indem der pharmazeutische Unternehmer veranlasst wird, spätestens bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist vollständige, genehmigungsfähige Zulassungsunterlagen vorzulegen. Dieses Ziel könnte nicht erreicht werden, wäre die Vorlage weiterer Unterlagen, die den Antrag genehmigungsfähig machen, im gerichtlichen Verfahren zulässig.

Vgl. BVerwG, Beschluss vom 20. Januar 2014 - 3 B 40.13 -, juris, Rn. 12 ff.; OVG NRW, Urteile vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 167 ff. m.w.N., und vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 ‑, juris, Rn. 104 ff. m.w.N., sowie Beschluss vom 19. April 2007 - 13 A 2975/06 -, juris, Rn. 18.

Deshalb ist eine Beweiserhebung durch das Gericht, die geeignet ist, die Präklusionswirkung zu umgehen, mit § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG nicht vereinbar.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 9. April 2014 - 3 C 10.13 ‑, juris, Rn. 25.

Die Präklusionsvorschrift erfasst indes nur „Unterlagen zur Mängelbeseitigung“, also solche, die darauf zielen, gerügten Mängeln abzuhelfen. Nicht davon betroffen sind insbesondere solche Unterlagen, die zum Beleg dafür dienen sollen, dass bereits eingereichte Unterlagen zur Mängelbeseitigung hinreichend waren, mit anderen Worten: Verteidigungsvorbringen, das dazu dient nachzuweisen, dass in dem maßgeblichen Zeitpunkt die Begründungsanforderungen erfüllt waren, ist auch in Ansehung der Präklusionsnorm zulässig.

Vgl. BVerwG, Beschluss vom 20. Januar 2014 - 3 B 40.13 -, juris, Rn. 15.

Danach ist die Verwertung der Stellungnahmen der Kommission C an das Verwaltungsgericht insbesondere insoweit ausgeschlossen, als die Kommission selbst anlässlich der Stellungnahmen eine Umfrage unter Ärzten zur Anwendung anthroposophischer Mistelzubereitungen in den Jahren 1980 bis 2008 durchgeführt hat. Zudem erfasst die Präklusion in den Stellungnahmen der Kommission C herangezogene Fachliteratur, die nicht innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist vor-gelegt wurde. Präkludiert sind jedenfalls solche Publikation, die nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist im Mai 2010 veröffentlicht wurden. Dies betrifft etwa die in der ersten Stellungnahme zum Auflagen- und Beweisbeschluss vom 24. Juli 2014 zitierten Lehrbücher von Girke (2012), Hübner/Melcop (2014), Roemer (2014) sowie Sommer (2013 und 2014). Ebenso ist der in der zweiten Stellung-nahme der Kommission C zum Auflagen- und Beweisbeschluss vom 5. Mai 2015 erwähnte Bericht von Landbeck (2015) von der Verwertung ausgeschlossen.

3. Die therapeutische Wirksamkeit der Arzneimittel nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ergibt sich auch nicht aus den bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegten Unterlagen, d.h. den spätestens mit dem Nachlieferungsschreiben der Klägerin vom 14. Mai 2010 dem BfArM übersandten Materialien.

Dabei ist das BfArM zu Recht davon ausgegangen, dass nur wissenschaftliches Erkenntnismaterial derselben Therapierichtung aussagekräftig sein kann. Wie bereits ausgeführt, ist das vorgelegte Erkenntnismaterial nach der in §§ 22 Abs. 3 Satz 2, 25 Abs. 2 Satz 4 AMG zum Ausdruck kommenden gesetzgeberischen Entscheidung bei den besonderen Therapierichtungen entsprechend dem Selbst-verständnis und der Eigenerfahrung der jeweiligen Therapierichtung zu bewerten.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 18. Mai 2010 - 3 C 25.09 -, juris, Rn. 21, und vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 -, juris, Rn. 18.

Nach dem Selbstverständnis der anthroposophischen Medizin ist die Darlegung der Wirksamkeit eines Arzneimittels nur unter Berücksichtigung des Konzepts dieser Therapierichtung möglich. Das ergibt sich aus der – insoweit nicht präkludierten – ergänzenden Stellungnahme der Kommission C zum Auflagen- und Beweisbeschluss des Verwaltungsgerichts vom 5. Mai 2015. Darin hat die Kommission ausgeführt, der Beleg der allgemeinen Anwendung eines Arzneimittels der anthroposophischen Medizin setze ein „verständliches, mit der ärztlichen Erfahrung korrelierbares und verallgemeinerbares geisteswissenschaftliches Konzept“ in Verbindung mit dem empirischen Beleg einer tatsächlich weiten Verbreitung in der klinischen Praxis voraus. Zudem bemesse sich die Wirksamkeit nicht notwendigerweise an statistischen Eckdaten, die an einem Kollektiv unter möglichst weitgehendem Ausschluss individueller Faktoren gewonnen wurden, da das anthropologische Therapiekonzept ganz auf den Heilbedarf des Patienten mit seiner individuellen Konstitution abgestimmt werden könne. Deshalb spiele in der Wirksamkeitsbeurteilung innerhalb der anthroposophischen Medizin ein geschultes Urteil im Einzelfall eine große Rolle.

Unter Berücksichtigung dieser Einschränkung sind vor allem die vorgelegte gutachterliche Stellungnahme der Gesellschaft der Anthroposophischen Ärzte in Deutschland (GAÄD) e.V. vom 14. Mai 2007 und die drei mit I. M durchgeführten Fallstudien relevant.

a) Die gutachterliche Stellungnahme der Gesellschaft der Anthroposophischen Ärzte in Deutschland (GAÄD) e.V. vom 14. Mai 2007 ist nicht geeignet, die therapeutische Wirksamkeit der Mistelpräparate nach aktuellem Erkenntnisstand zu belegen. Sie wird im Wesentlichen auf einen zur Veröffentlichung im Februar 2008 vorgesehenen Eintrag im „Vademecum Anthroposophische Arzneimittel“ gestützt, in dem die Anwendung von „Viscum album“, u.a. des Präparats I. M, bei Arthrose als „besonders bewährt“ beschrieben wird. Diese Bewertung, die im „Vademecum“ nicht näher belegt wird, beruht ausweislich des GAÄD-Gutach-tens auf einer im Jahr 2006 durchgeführten Ärzteumfrage, einer Stellungnahme des Arztes Simon, Experte für chronische Gelenkerkrankungen der GAÄD, einer positiven Stellungnahme des aus acht Experten der anthroposophischen Arznei-mitteltherapie bestehenden Redaktionskollegiums sowie auf einer Publikation von Gärtner (1999) zur Behandlung von 367 Patienten und weiteren Fallberichten.

Ungeachtet der Frage, welche Bedeutung dem „Vademecum“ in der anthroposophischen Medizin als Erfahrungswissenschaft zukommt, steht der Verwertung im Rahmen des Zulassungsverfahrens entgegen, dass aus dem Eintrag im „Vademecum“ nicht ersichtlich ist, auf welcher Datengrundlage die ausgesprochene Empfehlung beruht. Auch wenn bei der Zulassung eines Arzneimittels einer besonderen Therapierichtung der wissenschaftliche Maßstab dieser Therapierichtung anzulegen ist, muss die Prüfung der vorgelegten Unterlagen durch das BfArM möglich sein. Dies setzt die Angabe der Daten voraus, aus denen eine Schlussfolgerung abgeleitet wird. Die Beklagte hat zu Recht angemerkt, dass bezüglich der zugrundeliegenden Ärzteumfrage Informationen zur Qualität und Quantität der therapeutischen Erfahrungen der berichtenden Ärzte, etwa zu Anzahl der Patienten, Krankheitsverläufen, der Dauer der Behandlung und Begleittherapien, erforderlich sind.

Die in der Stellungnahme der GAÄD genannte Publikation von Gärtner aus dem Jahr 1999 kann keinen Beitrag zum aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis leisten, weil – wie das BfArM in den angefochtenen Bescheiden schlüssig ausgeführt hat – die erhobenen Daten aus den Jahren 1985 bis 1990 stammen und damit mindestens 20 Jahre vor dem maßgeblichen Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist im Mai 2010 erhoben wurden.

b) Auch die vorgelegten Arbeiten zur Anwendung von I. M bei Arthrose von Bäumler (2008), Manz (2008) und Schmidramsl (2009) weisen relevante Defizite auf.

Es bedarf vorliegend keiner Vertiefung, ob diese die Anwendung des wirkstoff-gleichen, aber nur für eine onkologische Indikation zugelassenen Präparats betreffenden Studien überhaupt als anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG vorgelegt werden können. Zweifel daran ergeben sich aus dem Sinn und Zweck der Ausnahmevorschrift, erforderliche Prüfungen und Studien ausnahmsweise dann als entbehrlich zu betrachten, wenn verlässliche Ergebnisse schon vorliegen. Das kann nur der Fall sein, wenn der Wirkstoff bereits in einem arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahren überprüft wurde.

Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 9. Juni 2009 - 13 A 1364/08 -, juris, Rn. 9; vgl. auch BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 -, juris, Rn. 18, wonach (nur) Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zum anderen wissenschaftlichen Erkenntnismaterial gehören.

Eine Bezugnahme auf Erfahrungen mit dem gleichen Wirkstoff in einem nur für eine andere Indikation zugelassenen Arzneimittel dürfte damit jedenfalls hinsichtlich der therapeutischen Wirksamkeit ausscheiden, die nur auf das jeweilige Anwendungsgebiet bezogen beurteilt werden kann.

Ungeachtet dessen wird die Aussagekraft der Studien dadurch erheblich beeinträchtigt, dass diese in nicht-anthroposophischen Einrichtungen durchgeführt wurden und nicht ersichtlich ist, ob die durchführenden Ärzte über eine Qualifikation in der anthroposophischen Medizin verfügen. Setzt die Anwendung eines Arzneimittels einer besonderen Therapierichtung und die Beobachtung der auftretenden Effekte Kenntnisse und Erfahrungen der jeweiligen Therapierichtung voraus, kann eine Anwendungsbeobachtung nur als anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial verwertet werden, wenn die teilnehmenden Ärzte über eine entsprechende Qualifikation auf dem Gebiet der besonderen Therapierichtung verfügen.

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 7. November 2012 ‑ 13 A 2710/08 -, juris, Rn. 68.

Wie bereits dargestellt, geht aus der ergänzenden Stellungnahme der Kommission C zum Auflagen- und Beweisbeschluss vom 5. Mai 2015 hervor, dass die Anwendung anthroposophischer Mistelpräparate in der Arthrosetherapie Kenntnisse der anthroposophischen Therapierichtung voraussetzt und in der Wirksamkeitsbeurteilung innerhalb der anthroposophischen Medizin ein geschultes Urteil im Einzelfall eine große Rolle spielt. Vor diesem Hintergrund kann der Kommission C nicht gefolgt werden, wenn sie im Widerspruch dazu in derselben Stellungnahme ausführt, eine möglicherweise nicht ausreichende anthroposophische Qualifikation der Studienärzte stehe einer Verwertung der Ergebnisse nicht entgegen.

Zudem hat das BfArM in der dem Mängelschreiben vom 16. November 2009 beigefügten Stellungnahme zur Klinik im Einzelnen nachvollziehbar erläutert, dass es den drei mit I. M durchgeführten Studien auch aus weiteren Gründen an Aussagekraft fehlt, insbesondere weil sie mit insgesamt 133 Patienten eine relativ kleine Untersuchungsgruppe betreffen und die Anwendung des Mistelpräparats aufgrund teilweise umfangreicher Begleitmedikation nicht klar als Ursache der beobachteten Besserung der Beschwerden identifiziert werden kann.

Weiteres Erkenntnismaterial, das geeignet wäre, die therapeutische Wirksamkeit nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis hinreichend zu begründen, liegt nicht vor.

Waren die begehrten Zulassungen damit nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, Abs. 4 Satz 3 AMG zu versagen, kann dahinstehen, ob daneben die Voraussetzungen des weiteren Versagungsgrundes gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG vorliegen, auf den das BfArM seine ablehnenden Bescheide ergänzend gestützt hat.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. §§ 708 Nr. 10, 711 ZPO.

Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund im Sinne des § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt. Insbesondere hat die Rechtssache keine grundsätzliche Bedeutung (§ 132 Abs. 2 Nr. 1 VwGO). Die Rechtsfragen im Zusammenhang mit der Beteiligung der Kommission C und der Präklusion können ohne weiteres anhand der maßgeblichen Rechtsvorschriften und der hierzu ergangenen Rechtsprechung beantwortet werden, ohne dass es einer Klärung in einem Revisionsverfahren bedürfte. Die weitere Frage, ob Versagungsgründe vorliegen, ist im Kern tatsächlicher Natur und kann schon deshalb nicht zur Zulassung der Revision führen.