1

Tatbestand:

2

Die Klägerin begehrt für das von ihr vertriebene Arzneimittel „T.         ® Lösung“ die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung hinsichtlich des Anwendungsgebiets „nervös bedingte Einschlafstörungen“.

3

Dieses Arzneimittel wurde im Juni 1978 gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) unter der damaligen Bezeichnung „Nerven- und Schlaf Tee“ mit folgenden Anwendungsgebieten angezeigt: „Unruhe, Examensangst, Lampenfieber, nervöse Magen-Darm-Herzbeschwerden, unterstützt das Einschlafen und erholsamen Schlaf, stärkt die Nerven, gibt milde Entspannung.“ Es handelte sich um ein lösliches Teeaufgußpulver, das einen Auszug aus fünf arzneilich wirksamen Bestandteilen enthielt („Herb. Leonuri Cardiac., Strobuli Lup., Fol. Melissae, Rad. Valerianae, Fol. Menthae pip.“).

4

Die Stellung des sogenannten Kurzantrags auf Verlängerung der Zulassung erfolgte am 28. Dezember 1989. Die Anwendungsgebiete und die arzneilich wirksamen Bestandteile entsprachen der Anzeige aus dem Jahr 1978.

5

Am 30. August 1993 wurden Änderungen u. a. des Herstellers, der Bezeichnung, der arzneilich wirksamen Bestandteile, der Darreichungsform, der Anwendungs-gebiete und der Dosierung angezeigt. Das apothekenpflichtige pflanzliche Monopräparat trage nun die Bezeichnung „Teekapsel Melisse“. Als Anwendungsgebiete wurden nur noch nervös bedingte Einschlafstörungen und funktionelle Magen-Darm-Beschwerden genannt. Als einzig arzneilich wirksamer Bestandteil war Melisseextrakt angegeben als „Extr. Melissae e. fol. spiss. (Verhältnis Droge : nativer Extrakt 36 – 44 : 1)“. Eine Kapsel enthalte 75 mg Melisseextrakt und etwa 293 mg nicht arzneilich wirksame Bestandteile. Der Wortlaut entspreche der Monographie (§ 25 Abs. 7 Arzneimittelgesetz, AMG) Melissae folium vom 1. November 1984 (BAnz. vom 5. Dezember 1984, korr. BAnz. vom 13. März 1990). Zur Dosierung hieß es: „Soweit nicht anders verordnet 3 – 4 mal täglich eine Kapsel in einer Tasse mit heißem Wasser auflösen und trinken.“

6

Der sogenannte Langantrag wurde am 22. Dezember 1993 gestellt. Die Anwendungsgebiete, der arzneilich wirksame Bestandteil und die Dosierung entsprachen der Änderungsanzeige vom 30. August 1993.

7

Eine am 27. Juli 1994 eingegangene Anzeige vom 8. Juli 1994 betraf Änderun-gen u. a. des Herstellers, der Bezeichnung, der Darreichungsform und der Dosierung. Die Bezeichnung änderte sich in „Biozell Melisse Lösung“, als arzneilich wirksamer Bestandteil war (handschriftlich) angegeben: „Dickextrakt aus Melisseblättern (2,3 – 3,0 : 1) Auszugsmittel Wasser.“ Darreichungsform sei eine Lösung, 100 ml enthielten 10 g Extrakt. Es erfolge eine Anpassung an die Monographie Melissae folium. Als Dosierung wurde angegeben: „Soweit nicht anders verordnet, werden 3 mal täglich 2 ml der Tropflösung eingenommen.“

8

Ein am 28. November 1994 als sogenannte Austauschlieferung gestellter Antrag auf Verlängerung der Zulassung enthielt hinsichtlich der Bezeichnung, des arzneilich wirksamen Bestandteils und der Dosierung keine Änderungen gegenüber der Anzeige vom 27. Juli 1994.

9

Die für die phytotherapeutische Therapierichtung und Stoffgruppe bei dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) eingerichtete Kommission E sprach sich in ihrer 8. Sitzung am 30. Juli 1997  ausweislich der Ergebnisniederschrift (TOP 3.30) dafür aus, für Melisse und Melissezubereitungen außer dem ätherischen Öl die Indikation „nervös bedingte Einschlafstörungen“ nicht mehr anzuerkennen. In Kombinationen sei aus den dokumentierten therapeutischen Erfahrungen von Melissezubereitungen durchaus ein positiver Beitrag der Droge ableitbar, für ein Monopräparat reichten die Daten jedoch nicht aus. Dementsprechend sprach sich die Kommission gegen eine Verlängerung der Zulassung eines Melissemonopräparats für dieses Anwendungsgebiet aus, befürwortete eine Verlängerung aber unter der Voraus-setzung der Streichung der Indikation „nervös bedingte Einschlafstörungen“. 

10

Am 30. Januar 2001 erreichte das BfArM die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem Zehnten Änderungsgesetz zum Arzneimittelgesetz. Unter Verweis auf § 22 Abs. 3 AMG wurde zur Pharmakologie/Toxikologie und zur Klinik auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug genommen. Ein Gutachten der Frau Dr. med. M.       endete mit der Zusammenfassung, kontrollierte klinische Studien zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit von Melisse-blätter-Monoarzneimitteln lägen nicht vor. Die Ergebnisse der präklinischen Pharmakologie und die langjährige heilkundliche Erfahrung ließen aber annehmen, dass eine ausreichende Wirksamkeit bei nervös bedingten Einschlafstörungen und bei funktionellen Magen-Darm-Beschwerden vorhanden sei. Neuere Untersuchungen, welche die Aussagen der Aufbereitungsmonographie der Kommission E widerlegten, lägen nicht vor. Die Dosierung entspreche einer Einzeldosis der Monographie-Empfehlung. Es sei eine Dosiserhöhung auf z.B. drei Mal 6 ml zu empfehlen.  

11

Am 8. Januar 2003 wurde die Änderung der Bezeichnung von „Biozell Melisse Lösung“ in „T.         ® Lösung“ angezeigt. Mit Schreiben vom 11. Februar 2003 teilte das BfArM mit, diese Bezeichnung werde gemäß § 8 Abs. 1 Nr. 2 AMG abgelehnt. Der Zusatz „infant“ suggeriere, dass das Arzneimittel speziell bei Kindern anzuwenden sei.

12

Mit am 19. November 2003 zugestelltem Schreiben vom 12. November 2003 übersandte das BfArM die Stellungnahme zur Klinik und Pharmakologie und setzte der damaligen Antragstellerin, der T1.      GmbH, eine Frist von zwölf Monaten zur Beseitigung aufgezeigter Mängel. Das Arzneimittel sei nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausreichend geprüft (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG) und die angegebene therapeutische Wirksamkeit sei nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG). Die empfohlene Dosierung sei nicht monographiekonform, sie erreiche eine Tagesdosis von nur 1,73 bis 2,54 g Droge. Die Bezeichnung „T.         ® Lösung“ sei irreführend im Sinne des § 8 Abs. 1 AMG. 

13

Die Kommission E vertrat in ihrer 24. Sitzung am 24. März 2004 ausweislich der Ergebnisniederschrift (TOP 6.10.1) die Auffassung, entsprechend des Beschlusses ihrer 8. Sitzung solle für das streitgegenständliche Arzneimittel hinsichtlich der Anwendung bei „funktionellen Magen-Darm-Beschwerden“ ein Bezug auf die Monographie Melissae folium weiterhin möglich sein. Die abweichende Dosierung stelle keinen Versagungsgrund dar, sondern solle der Monographie angepasst werden.

14

Mit am 4. November 2004 eingegangenem Schreiben vom 3. November 2004 nahm die T1.      GmbH gegenüber dem BfArM zu den Fragen der ausreichen-den Prüfung und zu der therapeutischen Wirksamkeit Stellung. Sie trug im We-sentlichen vor, für das Anwendungsgebiet „nervös bedingte Einschlafstörungen“ habe die Beklagte noch in jüngster Zeit Zulassungen für Kombinationspräparate aus Melisseextrakt und Baldrianextrakt erteilt. Dies setze nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG auch eine diesbezügliche Wirksamkeit des Melisseextraktes voraus. Für die beruhigende Wirkung von Melisseblätterextrakt bzw. von Kombinations-präparaten mit Melisse gebe es neuere Untersuchungen. Eine Studie von Kennedy zeige bereits bei einer Dosierung von 300 mg täglich beruhigende Effekte. Untersuchungen an Mäusen zeigten einen sedativen Effekt eines hydroalkoholischen Melisseextraktes. In einem die Zulassung von „Mesabona Plus“ verlängernden Bescheid vom 6. Oktober 2003 sei geäußert worden, der Melisseblätter-extrakt leiste einen positiven Beitrag zur Teilindikation „nervös bedingte Einschlafstörungen“. Zudem führe die ESCOP-Monographie in ihrer Fassung von 2003 als Indikation für Melissae folium „tenseness, restlessness and irritability“ auf. Hinsichtlich der Dosierung verwies die T1.      GmbH darauf, dass die Tageshöchstdosis von 9 ml einem Drogegewicht von 2,07 bis 2,7 g entspreche. Die Standardzulassung und die Monographie-Empfehlungen sähen die Einnahme von 1,5 bis 4,5 g Droge vor, die ESCOP-Monographie zwei bis drei Mal täglich 2 bis 3 g, also 4 bis 9 g pro Tag. Durch eine Anpassung der Dosis auf zwei bis drei Mal 6 ml sei eine Tagesdosis von 2,8 bis 5,4 g Droge erreichbar. 

15

Mit Bescheid vom 2. Februar 2005 verlängerte das BfArM die Zulassung des Arzneimittels „Biozell Melisse Lösung“ unter dieser Bezeichnung gemäß § 105 Abs. 4f AMG für das Anwendungsgebiet „funktionelle Magen-Darm-Beschwer-den“ und versagte die Verlängerung für das Anwendungsgebiet „nervös bedingte Einschlafstörungen“. Als Auflage Nr. 19 wurde unter anderem verfügt, in die Gebrauchs- und in die Fachinformation sei aufzunehmen, dass zur Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern unter 12 Jahren keine ausreichenden Untersuchungen vorlägen, die Anwendung daher nicht empfohlen werde. Als Auflage Nr. 20 wurde verfügt, in die Gebrauchsanleitung und in die Fachinformation zur Dosierung aufzunehmen, dass, soweit nicht anders verord-net, Erwachsene und Heranwachsende über 12 Jahren 3 mal täglich 6 ml mit etwas Flüssigkeit einnehmen. Die Versagung hinsichtlich des Anwendungsgebiets „nervös bedingte Einschlafstörungen“ beruhe darauf, dass das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausreichend geprüft worden sei und dass die therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet sei (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4 AMG). Die Kommission E habe nach intensiver Beratung in ihrer 24. Sitzung bekräftigt, gemäß ihrem Beschluss aus der 8. Sitzung das Anwendungsgebiet „nervös bedingte Einschlafstörungen“ für melissehaltige Monopräparate nicht mehr anzuerkennen. Dem schließe sich das BfArM an. Das eingereichte Erkenntnismaterial liefere keine Daten, die die Bewertungsgrundlage änderten. Aufgrund älterer Daten sei in der Vergangenheit eine Wirkung von Melisse in Kombination mit anderen Bestandteilen, z.B. Baldrianwurzel, angenommen worden, zumal es klinische Daten für Kombinationspräparate gebe. Eine komplementäre Wirkung verschiedener Bestandteile werde bei vielen Kombinationen angenommen. Wenn für melissehaltige Monopräparate weiterhin eine klinische Wirksamkeit für „nervös bedingte Einschlafstörungen“ in Anspruch genommen werde solle, so hätte dies durch eine kontrollierte Studie untermauert werden müssen.

16

Die T1.      GmbH hat am 26. Februar 2005 Klage erhoben gegen die Teilver-sagung und gegen die Auflagen Nr. 19 und 20. Diese hat sie im Wesentlichen wie folgt begründet: Die Verlängerung der fiktiven Zulassung könne nicht mit der Begründung versagt werden, diese sei durch eine unzulässige Änderung erloschen. Die im August 1993 erfolgte Änderung habe das Arzneimittel an die Monographie Melissae folium angepasst, auch hinsichtlich der Dosierung. Mit der Änderungsanzeige vom Juli 1994 sei die Dosierung an die Anwendung bei Kindern angepasst worden. Dies sei nicht zustimmungspflichtig gewesen. Bezogen auf Kinder liege die geänderte Dosierung in der Bandbreite der Monographie und sei daher zulässig. Auch beträfen die Dosierungsangaben der Monographie einen Teeaufguss. Dessen Drogeausbeute sei geringer als der von der Klägerin eingesetzte Extrakt. Zudem erlösche eine Zulassung nicht durch eine unzuläs-sige Änderungsanzeige. Das Arzneimittelgesetz sehe dies nicht vor. Das Bundesgesundheitsamt (BGA) habe 1994 gegenüber den Fachverbänden die Auffassung geäußert, eine solche Anzeige sei unwirksam und könne korrigiert werden. Dies entspreche auch dem Verbändegespräch mit dem BfArM vom Juli 1998 und verbreiteter Auffassung in der Fachliteratur. Die Kommission E sei in ihrer Stellungnahme davon ausgegangen, dass die Dosierung angepasst werden könne. Bereits im März 2001 sei die Dosierung mit der Formel „drei Mal täglich 2-3 ml“ an die Monographie angepasst worden. Jedenfalls entspreche die im Mängelbeseitigungsverfahren festgelegte Dosierung der Monographie. Zudem könne die Klägerin sich aufgrund der erwähnten Verbandsgespräche sowie des jahrelangen Fehlens einer Rüge der Dosierung auf Vertrauensschutz berufen. Soweit obergerichtliche Rechtsprechung ein Erlöschen der fiktiven Zulassung bei unzulässigen Änderungen bejaht habe, sei es nicht um Dosierungsänderungen gegangen. Durch die bestandskräftige Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels mit dem Anwendungsgebiet „funktionelle Magen-Darm-Beschwerden“ sei festgestellt, dass die Zulassung nicht erloschen sei. Dies gelte auch für das Anwendungsgebiet „nervös bedingte Einschlafstörungen“. Eine Aufspaltung der fiktiven Zulassung sei unmöglich und verstoße gegen die Eigentumsgarantie (Art. 14 Abs. 1 GG) und gegen § 88 VwGO.

17

Das Arzneimittel sei bezüglich des Anwendungsgebiets „nervös bedingte Einschlafstörungen“ ausreichend geprüft, seine therapeutische Wirksamkeit sei zureichend begründet. Soweit sich die Beklagte auf Stellungnahmen der Kommission E berufe, sei aus den Protokollen der 8. und der 24. Kommissionssitzung nicht ersichtlich, warum das in der Monographie genannte Anwendungsgebiet „nervös bedingte Einschlafstörungen“ nicht mehr als hinreichend belegt angesehen werde. In der ESCOP-Monographie seien Anspannung, Unruhe und Erregbarkeit als Indikationen der Melisseblätter genannt. Der Entwurf der EMEA-Monographie vom 8. Mai 2007 sehe eine vergleichbare Indikation vor, allerdings als traditionelle Anwendung. Kombinationspräparate mit Melisseblättern seien noch in jüngster Zeit entsprechend zugelassen worden. Es müsse davon ausgegangen werden, dass das BfArM die Wirksamkeit des Melisseextraktes in diesen Fällen bejaht habe. Das Mängelschreiben lege nicht nachvollziehbar dar, aus welchen Gründen die Monographie für dieses Anwendungsgebiet nicht mehr anwendbar sei. Die von der Klägerin vorgelegten Gutachten der Frau Dr. I. vom September 2006 und des Professor Dr. L.      vom August 2007 belegten die Wirksamkeit.

18

Hinsichtlich der Anfechtung der Auflagen Nr. 19 und 20 haben die Beteiligten den Rechtsstreit vor dem Verwaltungsgericht in der Hauptsache für erledigt erklärt.

19

Die Klägerin, der zuvor die Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels übertragen worden war, ist in den Rechtsstreit eingetreten mittels subjektiver Klageänderung, mit der sich die Beklagte einverstanden erklärt hat.

20

Die Klägerin hat beantragt,

21

die Beklagte unter Aufhebung der Teilversagung des Anwendungsgebietes „nervös bedingte Einschlafstörungen“ in dem Bescheid vom 2. Februar 2005 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung für dieses Anwendungsgebiet unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

22

Die Beklagte hat beantragt,

23

die Klage abzuweisen.

24

Zur Begründung hat sie im Wesentlichen vorgetragen, die Monographie vom 5. Dezember 1984 entspreche hinsichtlich der Anwendungsgebiete nicht mehr vollständig dem aktuellen Stand der Wissenschaft. Für das beanspruchte Anwendungsgebiet fehle klinisches Datenmaterial. Auf die Standardzulassung für Melisseblätter könne die Klägerin sich nicht berufen, weil sie dieses Verfahren nicht gewählt habe. In der ESCOP-Monographie seien nervös bedingte Einschlaf-störungen nicht genannt. Die dort genannten Symptome gingen nicht zwingend mit Einschlafstörungen einher. Die therapeutischen Erfahrungen mit Kombina-tionspräparaten seien auf das Monopräparat nicht übertragbar. Der Entwurf einer EMEA-Monographie vom 8. Mai 2007 sehe nur die traditionelle Anwendung vor. Zudem sei die fiktive Zulassung hinsichtlich des beanspruchten Anwendungs-gebiets erloschen. Denn mit der Änderung der Darreichungsform und der Dosie-rung seien die Voraussetzungen der Monographie nicht mehr erfüllt worden.

25

Das Verwaltungsgericht hat die Klage durch Urteil vom 10. November 2009 abge-wiesen. Zur Begründung hat es ausgeführt, die Versagung der Verlängerung der Zulassung für das Anwendungsgebiet „nervös bedingte Einschlafstörungen“ sei rechtmäßig. Die fiktive Zulassung des Arzneimittels sei spätestens mit Ablauf des 1. Februar 2001 erloschen wegen der mit Anzeige vom 8. Juli 1994 vorgenom-menen Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils. Dieser Bestandteil sei durch die Änderung nicht nur der Darreichungsform, sondern auch des Droge-Extrakt-Verhältnisses grundlegend geändert worden, von einem Verhältnis von 36 – 44 : 1 in ein Verhältnis von 2,3 – 3 : 1. Darin liege eine Änderung des arznei-lich wirksamen Bestandteiles nach seiner Art, da die Identität eines Extraktes unter anderem durch das Droge-Extrakt-Verhältnis bestimmt werde. Das Arznei-mittel sei auch nicht insgesamt an ein nach § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG bekannt gemachtes Ergebnis angepasst worden. Eine Anpassung der Dosierung habe nämlich nicht stattgefunden. Die Monographie Melissae folium habe eine Dosierung von 1,5-4,5 g Droge als Aufguss mehrmals täglich nach Bedarf vorgesehen. Daraus ergebe sich eine Tagesdosis von mindestens zweimal 1,5 g Droge. Da die Monographie für Extrakte keine Dosierungsangaben enthalte, seien insoweit die für einen Aufguss angegebenen Mengen entsprechend zugrundezulegen. Aus der 1994 angegebenen Tagesdosis von drei mal 2 ml ergäben sich im Mittel nur ca. 1,6 g Droge. Unabhängig davon, ob diese unzulässige Änderung zu einem Erlöschen der Zulassung geführt habe, sei diese nach § 105 Abs. 4a Satz 4 AMG spätestens mit Ablauf des 1. Februar 2001 erloschen. Dies werde durch die bestandskräftige Verlängerung der Zulassung hinsichtlich des Anwendungsgebiets „funktionelle Magen-Darm-Beschwerden“ nicht in  Frage gestellt.

26

Die Klägerin wendet sich gegen das Urteil mit ihrer vom Senat durch Beschluss vom 31. August 2010 zugelassenen Berufung. Mit ihrer rechtzeitig eingereichten Begründung macht sie im Wesentlichen geltend, eine vollständige Anpassung an die Monographie „Melissae folium“ sei auch hinsichtlich der Dosierung erfolgt. In den Änderungsanzeigen aus den Jahren 1993 und 1994 seien 6 ml (3 x 2 ml) als Dosierungsempfehlung angegeben worden, dies entspreche einem Drogeäquiva-lent von 1,6 g Droge. Damit liege die Dosierung innerhalb der Monographie, die 1,5 g bis 4,5 g Droge vorgebe. Auch habe sich die in der Änderungsanzeige angegebene Dosierung nur auf die Anwendung bei Kindern bezogen, für die eine geringere Dosis ausreiche. Zudem sei bei der Berechnung der unterschiedliche Extraktionsgrad zu berücksichtigen. Wie das Verwaltungsgericht richtig festgestellt habe, sei in der Monographie u. a. für Flüssigextrakte keine Angabe zur Dosierung enthalten. Der dort vorgesehene Aufguss der Melisseblätter sei anders als ihr Herstellungsverfahren kein standardisiertes Verfahren. Bei einem Aufguss sei die Auslösung der Wirkstoffe grundsätzlich geringer als bei ihrer standardisierten, großtechnischen Extraktion. Die Klägerin stellt dazu Berechnungen an anhand eines durchgeführten Versuchs. Danach sei die Ausbeute ihres Extrakts hinsichtlich der Leitsubstanz Rosmarinsäure doppelt so hoch wie die Ausbeute eines Aufgusses entsprechend der Monographie. Daher werde die Tagesdosis der Monografie durch ihre Dosierungsangabe 3 x 2 ml erreicht.

27

Zudem bewirke eine unzulässige Änderungsanzeige nicht das Erlöschen der Zu-lassung. Das Arzneimittelgesetz bestimme kein Erlöschen. Auch hätten Bundesgesundheitsamt und BfArM in der Vergangenheit gegenüber den Fachverbänden geäußert, eine solche Anzeige sei unwirksam und könne korrigiert werden. Dies entspreche der Fachliteratur. Die Klägerin könne sich auch wegen der jahrelang fehlenden Rüge der Dosierung auf Vertrauensschutz berufen. Die Kommission E sei ebenfalls davon ausgegangen, dass die Dosierung angepasst werden könne. Durch die bestandskräftige Zulassung des Arzneimittels mit dem Anwendungsgebiet „funktionelle Magen-Darm-Beschwerden“ sei festgestellt, dass die Zulassung nicht erloschen sei. Nach der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts stehe dies einer Feststellung, dass die Zulassung erloschen sei, entgegen. Eine solche Feststellung verstoße als Verschlechterung gegenüber dem Ablehnungsbescheid gegen § 88 VwGO und greife unverhältnismäßig in die Berufsfreiheit der Klägerin (Art. 12 Abs. 1 GG) und den Schutz ihres Eigentums (Art. 14 Abs. 1 GG) ein. Ihr drohten wirtschaftliche Nachteile bis hin zur Gefährdung der Existenz des Unternehmens. Schließlich habe sie die therapeutische Wirksamkeit ausreichend begründet, u.a. mit einer Studie aus September 2006. Die Beklagte habe die Monographien von WHO, EMA und ESCOP nicht hinreichend berücksichtigt. Der Sinneswandel der Kommission E, die Wirkung für das Anwendungsgebiet „nervös bedingte Einschlafstörungen“ entgegen der veröffentlichten Fassung der Monographie nicht mehr anzuerkennen, sei weder wissenschaftlich begründet noch veröffentlicht. Das BfArM sei an diese Stellungnahme der Kommission E nicht gebunden. 

28

Die Klägerin beantragt,

29

das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 10. November 2009 zu ändern und nach dem erstinstanzlichen Klageantrag zu erkennen.

30

Die Beklagte beantragt,

31

die Berufung zurückzuweisen.

32

Sie tritt den Ausführungen des Verwaltungsgerichts bei.

33

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte, der beigezogenen Verwaltungsvorgänge und der weiteren Beiakten.

34

Entscheidungsgründe:

35

Die zulässige Berufung hat in der Sache keinen Erfolg. Das Verwaltungsgericht hat die Klage zu Recht abgewiesen.

36

Die Teilversagung des Anwendungsgebietes „nervös bedingte Einschlafstörungen“ in dem Bescheid des BfArM vom 2. Februar 2005 ist rechtmäßig. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Entscheidung über ihren Antrag auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung für das Arzneimittel unter der Bezeichnung „T.         ® Lösung“ unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts, § 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 VwGO.

37

Anspruchsgrundlage für das Begehren der Klägerin ist § 105 Abs. 4f Satz 1 Hs. 1 Arzneimittelgesetz (AMG). Nach dieser Vorschrift ist die (fiktive) Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG auf Antrag nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Voraus-setzung für die Verlängerung der  Zulassung ist demnach, dass für das streitgegenständliche Fertigarzneimittel eine fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG bestanden hat, dass diese im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung noch fortbesteht und dass keine Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 AMG gegeben sind.

38

Diese Voraussetzungen sind nicht erfüllt. Die für das Arzneimittel der Klägerin bestehende fiktive Zulassung ist hinsichtlich des Anwendungsgebietes „nervös bedingte Einschlafstörungen“ aufgrund unzulässiger Änderung des Arzneimittels erloschen (I.). Darüber hinaus steht der Nachzulassung der Versagungsgrund der unzureichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG) entgegen (II.).

39

I. Das streitgegenständliche Arzneimittel galt – unter anderer Bezeichnung –infolge der Anzeige vom Juni 1978 nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 AMNG als zugelassen im Sinne von § 105 Abs. 1 AMG. Der Umfang dieser fiktiven Zulassung ergab sich aus den damals angegebenen Anwendungsgebieten: „Unruhe, Examensangst, Lampenfieber, nervöse Magen-Darm-Herzbeschwer-den, unterstützt das Einschlafen und erholsamen Schlaf, stärkt die Nerven, gibt milde Entspannung“. Nachfolgend beschränkte die Änderungsanzeige vom 30. August 1993 die Anwendungsgebiete auf „nervös bedingte Einschlafstörungen“ und „funktionelle Magen-Darm-Beschwerden“.  

40

Diese (fiktive) Zulassung ist mit Zugang der Änderungsanzeige vom 8. Juli 1994 bei der Beklagten am 27. Juli 1994 erloschen. Mit dieser wurden Änderungen des arzneilich wirksamen Bestandteils, der Dosierung und der Darreichungsform angezeigt. Wegen dieser Änderungen bedarf das Arzneimittel für das streitgegenständliche Anwendungsgebiet einer neuen Zulassung. 

41

Bei einer unzulässigen Änderung, die nach dem Arzneimittelgesetz eine neue Zulassung erfordert, erlischt eine fiktive Zulassung grundsätzlich unmittelbar. Denn das so geänderte Arzneimittel ist von dem bisherigen Bestand der (fiktiven) Zulassung nicht mehr umfasst.

42

Vgl. OVG NRW, Urteile vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 –, www.nrwe.de, und vom 2. Dezember 2010 – 13 A 489/08 – , www.nrwe.de = PharmR 2011, 55, jeweils m.w.N.; s. auch BVerwG, Urteil vom 21. Mai 2008 – 3 C14.07 –, NVwZ-RR 2008, 692 = www.bverwg.de, Rn. 13, 24.

43

Die Änderung wird wirksam mit dem Eingang der Anzeige bei der zuständigen Verwaltungsbehörde (1994 das BGA, nun das BfArM). Ob der pharmazeutische Unternehmer die Änderung umgesetzt hat oder umzusetzen beabsichtigt, ist insoweit ohne Belang. Diese Rechtsprechung ist nicht unbillig, denn es liegt in der Entscheidungsfreiheit des pharmazeutischen Unternehmers, ob er sein Arzneimittel – unbeschadet der Frage der rechtlichen Zulässigkeit – ändert.

44

Die das streitgegenständliche Arzneimittel betreffende, am 27. Juli 1994 dem BGA zugegangene Änderungsanzeige beinhaltete unzulässige Änderungen.

45

Maßgeblich für die Beurteilung der Zulässigkeit der Änderung ist die Rechtslage bei Vornahme der Änderung, also bei Zugang der Änderungsanzeige.

46

Vgl. BVerwG, Urteile vom 21. Mai 2008 – 3 C 14.07 –, a.a.O., und – 3 C 15.07 –,  A & R 2008, 184; OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 –, www.nrwe.de.

47

Gemäß § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG in der bei Eingang der Änderungsanzeige am 27. Juli 1994 geltenden Fassung nach dem Vierten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11. April 1990 (BGBl. I 1990, 717, 724) war bei einer Änderung der Zusammensetzung der arzneilich wirksamen Bestandteile nach Art oder Menge eine neue Zulassung zu beantragen. Nach dem (mit dem Vierten Änderungsgesetz neu geschaffenen) Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 AMNG waren bei fiktiv zugelassenen Arzneimitteln bestimmte Änderungen zulässig.

48

Nachdem im Jahr 1993 vier der zuvor fünf arzneilich wirksamen Bestandteile (gemäß Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 1 AMNG zulässigerweise) beseitigt worden waren, wurden mit der Änderungsanzeige vom 8. Juli 1994 die Melisseblätter (Fol. Melissae) zwar als einziger arzneilich wirksamer Bestandteil beibehalten.

49

Die am 27. Juli 1994 dem BGA zugegangene Änderungsanzeige beinhaltete diesbezüglich aber unzulässige Änderungen.

50

Durch die Änderungsanzeige wurde der arzneilich wirksame Bestandteil Melisse-blätter gegenüber dem Langantrag von 1993 der Menge nach geändert. Für die Beurteilung, ob eine Änderung der Menge eines arzneilich wirksame Bestandteils vorliegt, ist die jeweilige Menge des Bestandteils in Bezug auf die Menge des gesamten Arzneimittels zu vergleichen,

51

vgl. VG Köln, Urteil vom 25. Januar 2006 – 24 K 4425/02 –, juris, Rn. 21 f.

52

Während zuvor die „Teekapsel Melisse“ bei einem Gesamtgewicht von ca. 368 mg eine Menge von 75 mg Melisseextrakt aufwies, enthielten 100 ml der „Biozell Melisse Lösung“ 10 g Melisseextrakt, also umgerechnet nur 36,8 mg Melisseextrakt bezogen auf eine Menge von 368 mg Lösung. Mithin verringerte sich die anteilige Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils auf weniger als die Hälfte.

53

Die Änderung der Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils war nicht gemäß Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 AMNG zulässig. Die Voraussetzungen der Nr. 1 bis 5 lagen nicht vor.

54

Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 1 AMNG erlaubte eine geänderte Zusammenset-zung der arzneilich wirksamen Bestandteile nach Art und Menge, wenn die Änderung sich darauf beschränkte, dass ein oder mehrere bislang enthaltene Bestandteile nach der Änderung nicht mehr oder in geringerer Menge enthalten waren. Entgegen der Begründung des erstinstanzlichen Urteils setzte zwar weder der Wortlaut der Nr. 1 noch ihr Sinn und Zweck voraus, dass eine Anpassung an ein nach § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG bekanntgemachtes Ergebnis erfolgt. Vielmehr sollten nach der Begründung des Gesetzentwurfes (BT-Drs. 11/5373, S. 19) in Nr. 1 die Erleichterungen des bisherigen Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 2 AMNG in der Fassung des Ersten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes über-nommen werden. Nach dem Ausschussbericht zu dem Ersten Änderungsgesetz bezweckte jene Erleichterung, dass die Hersteller leichter gesundheitlich bedenkliche Stoffe aus den Arzneimitteln herausnehmen können. Mit dem Vierten Änderungsgesetz sollte klargestellt werden, dass nach dieser Regelung nicht nur ein Entfallen, sondern auch eine Reduzierung arzneilich wirksamer Bestandteile zulässig ist. Eine Anpassung an Monographien (§ 25 Abs. 7 AMG) erforderten demgegenüber nur die von der Bundesregierung vorgeschlagenen Nr. 2 und 3 des Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 AMNG (die Nr. 5 dieser Vorschrift entstand erst im Laufe des Gesetzgebungsverfahrens). Dies ergibt sich nicht nur aus deren Wortlaut, sondern auch aus der Formulierung der Begründung des Vierten Änderungsgesetzes: „Ferner wird in Nr. 2 die Anpassung ... an ... Aufbereitungsmonographien ... zugelassen“ (BT-Drs. 11/5373, S. 19).

55

Nach Wortlaut und Systematik setzt Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 1 AMNG aber voraus, dass das geänderte Arzneimittel nicht nur über einen, sondern über mehrere arzneilich wirksame Bestandteile verfügt. Dies folgt sowohl aus der Verwendung des Mehrzahlbegriffs „Bestandteile“ als auch aus dem Begriff der „geänderten Zusammensetzung“. Eine solche liegt begriffsnotwendig nur vor, wenn mehr als ein Wirkstoff gegeben ist. Demgegenüber regelt die Nr. 2 eine Änderung der Menge des – einzigen – arzneilich wirksamen Bestandteils.

56

Vgl. auch BVerwG, Urteil vom 21. Mai 2008 – 3 C 14.07 –, a.a.O., Rn. 16: „ ... Die Nummer 1 der Änderungsmöglichkeiten betrifft die Reduzierung der bislang enthaltenen Wirkstoffe ... .“

57

Da das streitgegenständliche Arzneimittel seit seiner Änderung im Jahr 1993 nicht mehr über mehrere, sondern nur noch über einen arzneilich wirksamen Bestandteil verfügte, unterfiel es weder der Nr. 1 noch der (durch das Zehnte Änderungsgesetz aufgehobenen) Nr. 3 des Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 AMNG, die beide mehr als einen arzneilich wirksamen (pflanzlichen) Stoff voraussetzten. Da beide Vorschriften nur auf Kombinationspräparate anwendbar waren, kann offenbleiben, ob die Nr. 3 für phytopharmazeutische Wirkstoffe eine gegenüber der Nr. 1 abschließende Spezialregelung darstellte.

58

Die Änderung der Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils war mangels Herstellung nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik auch nicht gemäß Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 4 AMNG zulässig.

59

Schließlich sind auch die Voraussetzungen der Nr. 2 und der Nr. 5 des Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 AMNG (in der Fassung vom 11. April 1990) nicht gegeben. Denn das Arzneimittel wurde nicht insgesamt dem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG bekanntgemachten Ergebnis, also der Monographie Melissae folium, angepasst.

60

Eine solche Anpassung erfordert, dass die Monographie vollständig übernommen wird,

61

vgl. BVerwG, Urteile vom 21. Mai 2008 – 3 C 14.07 –, a.a.O., Rn. 25, und vom 15. Dezember 2011 – 3 C 2.11 –, A&R 2012, 94, Rn. 24; OVG NRW, Urteil vom 2. Dezember 2010 – 13 A 489/08 –, www.nrwe.de, Rn. 49 bis 52.

62

Dies gebietet eine Übernahme auch der jeweiligen Dosierung. Denn diese gehört zu den wesentlichen Merkmalen eines Arzneimittels,

63

vgl. BVerwG, Urteil vom 18. Mai 2010 – 3 C 25.09 –, A & R 2010, 186, Rn. 14.

64

Eine Anpassung an die Dosierung nach der Monographie ist jedoch nicht erfolgt.

65

Die Monographie Melissae folium schreibt, „soweit nicht anders verordnet: 1,5 bis 4,5 g Droge auf eine Tasse als Aufguss mehrmals täglich nach Bedarf“ vor. Die Monographie lässt geschnittene Droge, Drogenpulver, Flüssig-Extrakt oder Trocken-Extrakt für Aufgüsse und andere galenische Zubereitungen zu, unterwirft diese aber alle derselben Dosierungsvorgabe.  

66

Die Beklagte und das Verwaltungsgericht haben aus der Dosierungsvorgabe „mehrmals täglich“ zutreffend gefolgert, dass die Monographie vorsieht, dass mindestens zwei Mal pro Tag jeweils mindestens 1,5 g Droge eingenommen werden. Daraus ergibt sich eine Tagesdosis von mindestens 3 g. Der Senat ver-mag dem Einwand der Klägerin, der Wortlaut „nach Bedarf“ bedeute, dass auch eine einmalige Einnahme ausreichen könne, nicht zu folgen. Angesichts des klaren Wortlauts des in der Dosierungsvorgabe der Monographie verwendeten Begriffs „mehrmals“ kann der jeweilige „Bedarf“ des Konsumenten nur beeinflus-sen, ob eine Einnahme nur zwei Mal oder häufiger als zwei Mal am Tag erfolgt.

67

Dafür, dass eine nur einmalige Einnahme die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht hinreichend wahrscheinlich bedingt, spricht zudem die von der Klägerin erwähnte ESCOP-Monographie. Auch wenn diese die Beteiligten nicht rechtlich bindet, belegt ihre Dosierungsempfehlung von zwei bis drei Mal täglich zwei bis drei Gramm, dass eine nur einmalige Einnahme von 1,5 Gramm nicht hinreichend wirksam ist.

68

Dass die – erst nach der Änderung des Arzneimittels und dem Ablauf der Män-gelbeseitigungsfrist – am 31. Oktober 2007 von dem Komitee für Pflanzliche Arz-neimittel (HMPC) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) angenommene Monographie für Melissa officinalis eine Dosierung von ein bis drei Mal täglich je 1,5 bis 4,5 Gramm Droge vorsieht, führt schon deshalb zu keinem anderen Ergebnis, weil dies nur die traditionelle Nutzung (vgl. auch §§ 39a, 39b AMG) betrifft.

69

Die Klägerin hat im Rahmen ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung stets angegeben, die mit der Änderungsanzeige angegebene Dosierung von 3 mal 2 ml bedeute bei einem Droge-Extrakt-Verhältnis von 2,3 – 3 : 1 eine mittlere Drogemenge von ca. 1,6 g. Diese Dosierung ergibt sich auch aus dem von der Klägerin eingereichten Gutachten der Frau Dr. med. M.       vom Januar 2001.

70

Dass im Rahmen des Mängelbeseitigungsverfahrens mit Schreiben vom 3. No-vember 2004 eine Erhöhung der Dosierung angeboten worden ist, kann das Erlöschen der Zulassung nicht rückwirkend beseitigen. Dieses ist bereits 1994 mit Zugang der Anzeige der unzulässigen Änderung eingetreten.

71

Ebenso unbeachtlich ist der erst im Klageverfahren erfolgte Vortrag der Klägerin, tatsächlich erfülle eine Dosierung von 3 mal 2 ml die Vorgaben der Monographie, denn es sei der unterschiedliche Extraktionsgrad zu berücksichtigen: Die Auslösung der Wirkstoffe durch einen Aufguss sei geringer als bei ihrer großtechnischen, standardisierten Extraktion; die Ausbeute ihres Extrakts sei hinsichtlich der Leitsubstanz Rosmarinsäure doppelt so hoch wie die Ausbeute eines Aufgusses nach der Monographie.

72

Es kann offen bleiben, ob dieser Vortrag, der die Einzelheiten der von der Klägerin durchgeführten Extraktion nicht offenlegt, in der Sache zutrifft. Denn Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 2 Nr. 2 und 5 AMNG setzt nach seinem Sinn und Zweck der Schaffung einer Arbeitserleichterung für die Zulassungsbehörde voraus, dass diese die Übernahme der Vorgaben der jeweiligen Monographie durch „den schlichten Abgleich des Wortlauts der Änderungsanzeige mit dem Wortlaut der Aufbereitungsmonographie“ feststellen kann; eine weitergehende Prüfung sollte dem BGA gerade erspart werden,

73

vgl. BVerwG, Urteile vom 21. Mai 2008 – 3 C 14.07 –, a.a.O., Rn. 25, und vom 15. Dezember 2011 – 3 C 2.11 –, a.a.O., Rn. 24; OVG NRW, Beschluss vom 27. August 2008 – 13 A 4034/05 –, www.nrwe.de, Rn. 57, 64.

74

Der Vortrag der Klägerin hinsichtlich des unterschiedlichen Extraktionsgrads genügt diesen Vorgaben nicht.

75

Zudem hätte dieser Vortrag spätestens im Rahmen des Mängelbeseitigungs-verfahrens erfolgen müssen. Obwohl die Beklagte in dem Mängelschreiben die Dosierung problematisierte, wurde in dem Antwortschreiben vom 3. November 2004 von einer Dosierung von 9 (statt 6) ml ausgegangen und eine weitere Erhöhung der Dosierung angeboten, ein abweichender Extraktionsgrad aber nicht erwähnt. Nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist ist eine Einreichung diesbezüglicher Unterlagen ausgeschlossen (§ 105 Abs. 5 Satz 3 AMG),

76

vgl. auch Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Bd. V, § 105 Rn. 71.

77

Eine vollständige Anpassung an die Monographie Melissae folium folgt hinsichtlich der Änderungsanzeige vom Juli 1994 schließlich ebenso wenig aus dem Vortrag der Klägerin, bereits im August 1993 sei die Dosierung an die Monographie angepasst worden. Die Anzeige vom August 1993 bezog sich (wie der Langantrag vom Dezember 1993) noch auf die Anwendung der Teekapsel, die fünf arzneilich wirksame Bestandteile enthielt. Mit der Änderungsanzeige vom Juli 1994 wurde dagegen die Umwandlung in eine Lösung angezeigt, die als arzneilich wirksamen Bestandteil nur noch Melisse enthält. Dass mit dieser Änderungsanzeige die Dosierung an die Anwendung bei Kindern angepasst worden wäre, ergibt sich bereits nicht aus dem Wortlaut der Anzeige, die keine Einschränkung des Personenkreises aufweist. Im Übrigen sieht die Monographie eine kinderspezifische Dosierung nicht ausdrücklich vor, die niedrigste Dosierung liegt danach bei „mehrmals täglich nach Bedarf“ jeweils 1,5 Gramm.

78

Nach alledem kann offen bleiben, ob die gemäß Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 2 und 5 AMNG nach der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts erforder-liche vollständige Übernahme der Monographie weiter erfordert, dass nicht nur die Tages-, sondern auch die jeweilige Einzeldosis angepasst wird,

79

vgl. zu § 22 Abs. 3 AMG BVerwG, Urteil vom 18. Mai 2010 – 3 C 25.09 –, a.a.O., Rn. 21.

80

Durch die Änderungsanzeige vom Juli 1994 ist auch eine solche Anpassung nicht erfolgt. Denn 2 ml der Lösung entsprechen deutlich weniger als 1,5 g Droge.

81

Die Änderung des für die Wirksamkeit des Extraktes wesentlichen Droge-Extrakt-Verhältnisses von zuvor 36-44 : 1 auf nur noch 2,3-3 : 1 sowie die veränderte Zusammensetzung hinsichtlich der als Auszugsmittel eingesetzten nicht arzneilich wirksamen Bestandteile bewirkten überdies eine Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils nach seiner Art.

82

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 22. August 2006 – 13 A 3030/04 –, www.nrwe.de, Rn. 73 bis 76, Be-schluss vom 25. November 2008 – 13 A 3351/06 –, www.nrwe.de, Rn. 10 bis 13; VG Köln, Urteile vom 10. November 2009 – 7 K 1308/05 – und vom 20. Juli 2004 – 7 K 4860/01 –; Lau, in: Fuhr-mann u.a., Arzneimittelrecht, 2010, § 10 Rn. 19.

83

Auch diese Änderung war nicht nach Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 AMNG (in der Fassung vom 11. April 1990) zulässig, sondern erforderte eine Neuzulassung.

84

Eine unzulässige Änderung eines Arzneimittels führt zwar nach der Recht-sprechung des erkennenden Senats nicht in jedem Fall zum Erlöschen der fiktiven Zulassung. Bei einer unzulässigen Erweiterung der Anwendungsgebiete gebieten die Grundrechte (Art. 12 Abs. 1, Art. 14 Abs. 1 GG) und der Verhältnis-mäßigkeitsgrundsatz unter bestimmten Umständen, dass die Zulassung der ursprünglichen Anwendungsgebiete nicht berührt wird. Nach der von dem Gesetzgeber beabsichtigten Beschleunigung des Nachzulassungsverfahrens ist dafür aber Voraussetzung, dass die Änderung der Anwendungsgebiete einfach rückgängig zu machen ist, dass der Prüfaufwand der Zulassungsbehörde auf der Grundlage der vorgelegten Dokumentation gegenüber der Betrachtung der ursprünglichen Gebiete nicht nennenswert erhöht ist und dass das Interesse des Antragstellers erkennbar ist, eine Nachzulassung für das Arzneimittel in der nicht geänderten Form zu erhalten.

85

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 –, www.nrwe.de, Rn. 104 bis 107.

86

Ein solcher Fall liegt hier nicht vor. Die Klägerin hat nicht die Anwendungsgebiete erweitert, sondern den einzigen arzneilich wirksamen Bestandteil nach seiner Art und seiner Menge geändert.

87

Die Grundrechte der Berufsfreiheit und des Eigentumsschutzes und der verfassungsrechtliche Verhältnismäßigkeitsgrundsatz gebieten nicht, auch bei einer solchen Änderung ein Erlöschen der fiktiven Zulassung zu verneinen trotz des gesetzlichen Erfordernisses einer Neuzulassung. In einem solchen Fall ist die Interessenlage nämlich eine andere. Zum einen bewirkt die Änderung des einzigen arzneilich wirksamen Bestandteils nach seiner Art und Menge eine geänderte physische Zusammensetzung des Arzneimittels und wirft Fragen hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit auf, die sich aus einer Erweiterung der Anwendungsgebiete nicht ergeben. Zum anderen ist weder vorgetragen noch ersichtlich, dass die erfolgte Änderung des einzigen arzneilich wirksamen Bestandteils nach seiner Art und seiner Menge vergleichbar einfach rückgängig zu machen ist wie ein Hinzufügen einzelner Anwendungsgebiete. Ebenso wenig ist erkennbar, dass der Prüfaufwand des BfArM hinsichtlich der bis Juli 1994 geltenden Art und Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils auf der Grundlage der vorgelegten Dokumentation nicht nennenswert erhöht ist gegenüber der Prüfung der (unzulässig) geänderten Art und Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils.

88

Die bestandskräftige Verlängerung der (fiktiven) Zulassung durch den Bescheid vom 2. Februar 2005 hinsichtlich des Anwendungsgebiets „funktionelle Magen- Darm-Beschwerden“ (einschließlich der Auflage Nr. 20 zur Anpassung der Dosierungsanleitung in der Gebrauchsinformation) steht dem Erlöschen der Zulassung hinsichtlich des streitgegenständlichen Anwendungsgebiets „nervös bedingte Einschlafstörungen“ nicht entgegen. Denn die Frage eines Erlöschens der fiktiven Zulassung kann im Hinblick auf verschiedene Anwendungsgebiete unterschiedlich zu beantworten sein,

89

vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 –, www.nrwe.de, Rn. 82. 

90

Die Tatbestandswirkung der bestandskräftigen Verlängerung der Zulassung hinsichtlich des Anwendungsgebietes „funktionelle Magen-Darm-Beschwerden“ geht nicht über den diesbezüglichen Tenor, also die Verlängerung der Zulassung allein für dieses Anwendungsgebiet hinaus. Mangels einer besonderen gesetzlichen Regelung, wonach die Tatbestands- bzw. Feststellungswirkung über den Tenor der Entscheidung hinaus auch die entscheidungstragende Rechtsauffassung bzw. Vorfragen erfasst, beschränkt sich die Bindungswirkung allein auf den Entscheidungstenor,

91

vgl. BVerwG, Urteile vom 1. September 2011 – 5 C 27.10 –, BVerwGE 140, 311 = juris, Rn. 20, vom 10. Oktober 2006 – 8 C 23.05 –, juris, Rn. 22, Beschluss vom 27. September 2004 – 7 B 77.04 –, juris, Rn. 3; Kopp/Ramsauer, VwVfG, 11. Aufl. 2010, § 43 Rn. 15, 19, 25 f.,  

92

hier die Verlängerung der Zulassung für das Anwendungsgebiet „funktionelle Magen-Darm-Beschwerden“.

93

Etwas anderes folgt nicht aus dem Urteil des Bundesverwaltungsgerichts vom 18. März 2010 – 3 C 19.09 –. Danach muss die Zulassungsbehörde sich an ihrer Grundentscheidung, eine den zulässigen Rahmen möglicherweise überschrei-tende Änderung des fiktiv zugelassenen Arzneimittels nicht zum Anlass einer Versagung der Nachzulassung zu nehmen, sondern die fiktive Zulassung zu verlängern, festhalten lassen. Weder sie noch das Verwaltungsgericht können einem Streit um die materiell-rechtliche Berechtigung von Zulassungsbeschränkungen dadurch ausweichen, dass sie im Nachhinein auf eine unzulässige Änderung des fiktiv zugelassenen Arzneimittels zurückgreifen, obwohl diese Zulassung tatsächlich verlängert worden ist (Rn. 19).

94

Diese Grundsätze sind auf das streitgegenständliche Verfahren nicht übertrag-bar. Sie besagen nicht, dass eine seitens des BfArM hinsichtlich eines Anwendungsgebiets vorgenommene Verlängerung der fiktiven Zulassung die Verwaltungsgerichte hindert, bezüglich eines anderen Anwendungsgebiets (inzident) das Erlöschen der fiktiven Zulassung festzustellen. In dem Verwaltungsverfahren, das dem Urteil in dem Verfahren 3 C 19.09 zugrunde lag, war die Zulassung nämlich hinsichtlich aller Anwendungsgebiete verlängert worden und es waren nur Auflagen verfügt worden. Hierzu hat das Bundesverwaltungsgericht ausgeführt, dass die hinsichtlich der Anwendungsgebiete unbeschränkte Verlängerung der fiktiven Zulassung dazu führt, dass insoweit ein vorheriges Erlöschen der Zulassung nicht mehr angenommen werden kann.  Die thematische Beschränkung des Streitgegenstandes schließe es aus, aus Anlass der Anfechtung der Auflagen zu prüfen, ob die Zulassungsentscheidung möglicherweise aus ganz anderen Gründen als denjenigen, die für den Erlass der Auflagen angeführt werden, fehlerhaft sein könnte (Rn. 18).

95

Demgegenüber hat die Beklagte im vorliegenden  Fall eine Verlängerung der Zulassung für das allein streitige Anwendungsgebiet der „nervös bedingten Einschlafstörungen“ abgelehnt. Daher liegt insoweit keine Zulassungsentscheidung vor, an der sich die Beklagte „festhalten lassen“ müsste und die den Streitgegenstand allein auf die Rechtmäßigkeit von Auflagen beschränken könnte. Auch die verfügte Auflage Nr. 20 zur Anpassung der Dosierungsanleitung und die diesbezügliche Einigung der Beteiligten während des erstinstanzlichen Verfahrens beziehen sich allein auf das Anwendungsgebiet „funktionelle Magen-Darm-Beschwerden“. Diese können weder das bereits im Jahr 1994 erfolgte Erlöschen der Zulassung rückgängig machen noch die Beachtung des Erlöschens in dem nunmehr allein die „nervös bedingten Einschlafstörungen“ betreffenden verwaltungsgerichtlichen Verfahren hindern.

96

Dass das BfArM weder in dem Mängelschreiben noch in dem Ablehnungsbe-scheid eine Versagung der Nachzulassung mit dem Erlöschen der fiktiven Zulassung begründete, führt nicht dazu, dass im gerichtlichen Verfahren nicht mehr geprüft werden könne, ob die fiktive Zulassung wegen einer unzulässigen Änderung des Arzneimittels erloschen ist. Eine (inzidente) verwaltungsgerichtliche Feststellung, dass die fiktive Zulassung wegen einer unzulässigen Änderung erloschen ist, stellt unter diesen Umständen kein widersprüchliches Verhalten des BfArM oder des Verwaltungsgerichts dar.

97

Soweit der erkennende Senat in zwei auf das Urteil des Bundesverwaltungsgerichts vom 18. März 2010 – 3 C 19.09 – folgenden Entscheidungen ausgeführt hat, wenn eine (Teil-)Zulassung für ein Arzneimittel erteilt oder verlängert worden sei, könne nicht im Nachhinein noch auf eine unzulässige Änderung des fiktiv zugelassenen Arzneimittels zurückgegriffen werden,

98

vgl. OVG NRW, Urteile vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 –, www.nrwe.de, Rn. 102, und vom 2. Dezember 2010 – 13 A 489/08 –, www.nrwe.de, Rn. 71,

99

betraf dies keine dem streitgegenständlichen Verfahren vergleichbare Fallgestal-tung. In diesen Urteilen hat der Senat aus einer vom BfArM verfügten Teilzu-lassung eine Sperrwirkung hinsichtlich einer gerichtlichen Feststellung des vorherigen Erlöschens der Zulassung auch nur bezüglich des jeweils zugelassenen Anwendungsgebiets abgeleitet, nicht aber für andere Anwendungsgebiete.

100

Es liegt auch keine in Ansehung des Erlöschens der fiktiven Zulassung gleich-wohl erfolgte ausdrückliche Einbeziehung des streitigen Anwendungsgebiets in das Nachzulassungsverfahren vor, wie sie dem Urteil des Bundesverwaltungs-gerichts vom 27. Januar 2011 – 3 C 10.10 – zugrunde lag. In jenem Verfahren hatte die Zulassungsbehörde den Nachzulassungsantrag zunächst abgelehnt mangels eines Nachweises, dass sich das Arzneimittel Anfang 1978 im Verkehr befand. Nachfolgend hatte die Behörde den Ablehnungsbescheid aber aufge-hoben und das Nachzulassungsverfahren durchgeführt. Ein vergleichbarer Ablauf des Verwaltungsverfahrens ist hier nicht gegeben.

101

Die (inzidente) gerichtliche Feststellung des Erlöschens der Zulassung bewirkt keine mit § 88 VwGO unvereinbare Verböserung,  

102

vgl. BVerwG, Urteil vom 23. Februar 1979 – 7 C 32.78 –, DÖV 1980, 450 = juris, Rn. 36 f.; Kopp/ Schenke, VwGO, 18. Aufl. 2012, § 88 Rn. 6; Schmid, in: Sodan/Ziekow, VwGO, 3. Aufl. 2010, § 88 Rn. 1, 16,

103

also Schlechterstellung der Klägerin gegenüber dem Bescheid des BfArM vom 2. Februar 2005. Denn die Erlöschensfeststellung betrifft wegen der Beschrän-kung des prozessualen Streitgegenstands auf „nervös bedingte Einschlaf-störungen“ allein dieses Anwendungsgebiet und berührt nicht die hinsichtlich des anderen Anwendungsgebiets (bestandskräftig) erfolgte Verlängerung der Zulassung.

104

Schließlich kann die Klägerin aus früheren Gesprächen der Zulassungsbehörde mit den Verbänden der Arzneimittelhersteller keinen Vertrauensschutz solchen Gewichts herleiten, der das aus den gesetzlichen Vorschriften folgende Erlöschen der Zulassung verhindern könnte. Ebenso wenig kann ein jahrelanges Unterbleiben einer behördlichen Rüge dieses Erlöschens bzw. der von der Monographie abweichenden Dosierung das Erlöschen ungeschehen machen.

105

II. Einem Neubescheidungsanspruch der Klägerin steht unabhängig davon der nach § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG zu beachtende Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG entgegen. Danach darf das BfArM die Zulassung (nur) versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist.

106

Die Klägerin hat die therapeutische Wirksamkeit des streitgegenständlichen Melisseblätterextrakts nicht ausreichend begründet. Die Zulassungsbehörde trifft die Darlegungslast und die materielle Beweislast für das Vorliegen eines Versagungsgrundes. Bestimmte Versagungsgründe enthalten allerdings Erleichterungen zugunsten der Behörde. Für das Vorliegen des Versagungsgrunds nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG muss die Behörde nicht die Unwirksamkeit des Mittels dartun, sondern nur die Tatsache einer gescheiterten Begründung. Dazu reicht es aus, eine fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Antragsbegründung aufzuzeigen, ein Forschungsergebnis zu benennen, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit wesentlicher Antragsunterlagen nachzuweisen.

107

Vgl. BVerwG, Urteil vom 18. Mai 2010 – 3 C 25.09 –, a.a.O.; OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 –, www.nrwe.de.

108

Die Behauptung, dass das Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit hat, ist der Sache nach jedenfalls dann unzureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen wird, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf wirkstoffunabhängige Effekte oder Spontanheilungen zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung des Arzneimittels hinweg gedacht oder durch ein Placebo ersetzt werden, ohne dass der Heilungserfolg entfällt, dann darf dem Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit nicht zugesprochen werden (s. auch § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG).

109

Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 – 3 C 21.91 –, BVerwGE 94, 215, und – 3 C 46.91 –, PharmR 1994, 380.

110

Auf die Anforderung, im einzelnen darzulegen, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, kann auch bei einem Arzneimittel im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG nicht verzichtet werden. Diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Zulassungsantrag beizufügende Erkenntnismaterial. Allerdings darf kein zwingender Beweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels im Sinne eines jederzeit reproduzierbaren Ergebnisses eines nach einheitlichen Methoden ausgerichteten naturwissenschaftlichen Experiments verlangt werden. Die Behauptung, ein bestimmtes Arzneimittel sei therapeutisch wirksam, versteht sich als eine Wahrscheinlichkeitsaussage. Andererseits lassen sich auch Wahrscheinlichkeitsaussagen über die therapeutische Wirksamkeit in objektivierbarer Weise auf ihre Richtigkeit nachprüfen, und zwar mit Hilfe von Indizien.

111

Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 – 3 C 21.91 und 3 C 46.91 –, jeweils a.a.O.

112

Die therapeutische Wirksamkeit ist aber nicht schon dann zureichend begründet, wenn sich überhaupt Indizien für die Wirksamkeit finden lassen. Das einzelne therapeutische Ergebnis lässt den Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit des angewandten Arzneimittels nicht zu, solange damit gerechnet werden muss, dass es auf einer Spontanheilung oder einem Placeboeffekt beruht. Erst wenn die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, ist der Schluss gerechtfertigt, dass diese Differenz weder auf Spontanheilungen noch auf Placeboeffekte, sondern auf die Wirkungen des Arzneimittels zurückzuführen ist.

113

Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 – 3 C 21.91 und 3 C 46.91 –, jeweils a. a. O.

114

Bei allgemein medizinisch verwendeten Wirkstoffen kann anstelle der Durchfüh-rung einer klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (§ 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1, Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG). Die erforderlichen Unterlagen sind in einem Sachverständigengutachten zusammen-zufassen und zu bewerten (§ 24 Abs. 1 Satz 1 und Satz 2 Nr. 3 AMG). Aus dem klinischen Gutachten müssen sich u. a. die Wirksamkeit, Verträglichkeit und die zweckmäßige Dosierung des Arzneimittels ergeben, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG. Das im Rahmen eines bibliographischen (Nach-)Zulassungsantrags vorgelegte Erkenntnismaterial muss ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht. Dieser Maßstab gilt nicht nur für das Erstzulassungsverfahren im Sinne von § 21 Abs. 1 Satz 1 AMG, sondern auch für die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung von sog. Altarzneimitteln (vgl. § 105 Abs. 4a Satz 1 Hs. 2 AMG). Weitere Anforderungen ergeben sich aus § 26 AMG i.V.m. den Arzneimittelprüfrichtlinien.

115

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 –, juris, Beschluss vom 9. Februar 2011 ‑ 13 A 2790/09 -, juris, Rn. 19.

116

Die Arzneimittelprüfrichtlinien dienen dazu, die Voraussetzungen für die Prüfung der Arzneimittelwirkungen, soweit dies wissenschaftlich möglich ist, zu objekti-vieren. Die Arzneimittelprüfrichtlinien und ebenso die in den Arzneibüchern enthaltenen pharmazeutischen Regeln sowie die Leitlinien der EMA entfalten zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung. Diese Regelwerke sind aber wie „antizipierte Sachverständigengutachten“ bei der Anwendung arzneimittelrechtlicher Bestimmungen heranzuziehen, die sich auf außerrechtliche Erkenntnisquellen wie etwa den „jeweils gesicherte(n) Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse“ (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4, Satz 3 AMG) beziehen. Denn sie spiegeln regelmäßig den gegenwärtigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand auf europäischer bzw. nationaler Ebene wieder. Sie können gerichtlich nur mit dem substantiierten Vorbringen angegriffen werden, dass sie nicht (mehr) dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen.

117

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 7. Oktober 2009 – 13 A 306/08 –, A&R 2009, 278, und Beschluss vom 9. Februar 2011 – 13 A 2790/09 –, juris, Rn. 21.

118

Daraus folgt, dass in Bezug genommene Studien in der Regel auf der Basis einer guten klinischen Praxis, placebokontrolliert, doppelt verblindet und randomisiert sein müssen (vgl. Arzneimittelprüfrichtlinien, Vierter Abschnitt, Buchst. B und F).

119

Gemessen hieran hat die Klägerin die therapeutische Wirksamkeit des Arznei-mittels nur unzureichend begründet. Es ist nicht hinreichend dargelegt, dass die Melisselösung zur Behandlung „nervös bedingter Einschlafstörungen“ wirksam ist.

120

Die für Phytopharmaka sachverständige Kommission E des BfArM hat in ihrer 24. Sitzung (konkludent) ihre ausführliche Einschätzung aus der 8. Sitzung bestätigt, das Anwendungsgebiet „nervös bedingte Einschlafstörungen“ für melissehaltige Monopräparate nicht mehr anzuerkennen. Angesichts dessen sind an die Begründung seitens der Klägerin, dass die therapeutische Wirksamkeit sehr wohl gegeben ist, erhöhte Anforderungen zu stellen.

121

Da die gemäß § 25 Abs. 7 Satz 2 i.V.m. Abs. 6 Satz 4 bis 6 AMG eingerichteten, plural besetzten Kommissionen den Sachverstand und das Erfahrungswissen der jeweiligen Therapierichtung einbringen, unterschiedliche Ansätze und Lehrmeinungen zu einem Ausgleich bringen und den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis wiedergeben sollen, kommt ihren Empfehlungen die Qualität antizipierter Sachverständigengutachten zu, 

122

vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2008 – 3 C 23.07 –, juris, Rn. 16, Beschluss vom 12. Juni 2012 – 3 B 88.11 –, juris, Rn. 7.

123

Die Kommissionen können von früheren Feststellungen der Aufbereitungsmono-graphien abweichen, weil sachverständige Erkenntnisse nicht unabänderlich sind. Die Verwertbarkeit solcher Abweichungen im Rahmen von Entscheidungen des BfArM über Zulassungsanträge setzt nicht voraus, dass die neueren Einschätzungen näher begründet werden. Denn den Zulassungsantragstellern steht es offen, diese Einschätzungen durch anderslautende wissenschaftliche Erkenntnisse in Zweifel zu ziehen.

124

vgl. BVerwG, Urteil vom 19. November 2009 – 3 C 10.09 –, juris, Rn. 27 bis 29.

125

Die von der Klägerseite vorgelegten Studien und Gutachten vermögen weder die therapeutische Wirksamkeit hinsichtlich nervös bedingter Einschlafstörungen zu belegen noch die diesbezügliche Einschätzung der Kommission E substantiiert in Zweifel zu ziehen.  

126

Die Beklagte hatte im Mängelschreiben vom 12. November 2003 zu Recht darauf hingewiesen, dass keine ausreichende klinische Studie oder vergleichbares wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorliegt, das die Wirksamkeit dieses Monopräparates hinreichend belegt. In der darauf ergangenen Stellungnahme vom 3. November 2004 wird als wissenschaftliches Erkenntnismaterial hinsichtlich des Monopräparates allein auf die Studie von Kennedy u.a. (Pharmacology, Biochemistry and Behavior 72 (2002) 953-964) hingewiesen. Diese untersucht jedoch nicht die Anwendung von Melisse zur Behandlung nervös bedingter Einschlafstörungen, sondern die Auswirkungen von Melisse auf die Stimmung und die  Gedächtnisleistung („Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm)“). Die Studie schildert neben der Aufmerksamkeits- und Gedächtnisleistung der Probanden zwar auch, dass die Probanden sich nach der Einnahme von 300, 600 bzw. 900 mg Melisseextrakt ruhiger („calm“) gefühlt hätten. Aus dieser subjektiven Wahrnehmung der (meisten) der gerade einmal 20 Testpersonen lässt sich ein wissenschaftlicher Nachweis der Wirksamkeit bei nervös bedingten Einschlafstörungen aber nicht herleiten. Dies gilt auch deshalb, weil sich der Veröffentlichung zu der Studie nicht entnehmen lässt, dass bzw. wie viele Probanden an solchen Einschlafstörungen litten. Dementsprechend geht auch das pharmakologisch-klinische Gutachten der Frau Dr. I. vom September 2006 davon aus, dass diese Studie nicht als Wirksamkeitsnachweis anzusehen sei (S. 10).

127

Dass die Beklagte für das Anwendungsgebiet „nervös bedingte Einschlafstörungen“ noch zu Beginn des letzten Jahrzehnts Zulassungen für Kombinationspräparate aus Melisseextrakt und Baldrianextrakt erteilt hat, bedeutet nicht, dass Melisseextrakt auch als Monopräparat für dieses Anwendungsgebiet hinreichend wirksam ist. Zwar kann gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG die Zulassung eines Kombinationspräparates versagt werden, wenn eine ausreichende Begrün-dung fehlt, dass jeder der Wirkstoffe einen Beitrag zu der positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Dass Melisseextrakt in einem Kombinationspräparat neben Baldrianextrakt einen positiven Beitrag hinsichtlich Einschlafstörungen zu der Beurteilung des Arzneimittels leistet, belegt aber nicht, dass Melisseextrakt auch als Monopräparat entsprechend wirksam ist. Dies gilt umso mehr, als in den von der Klägerin vorgelegten Studien der Anteil des Baldrianextrakts den des Melisseextrakts jeweils übertraf (Dreßing u.a., Psychopharmakotherapie 1996, 123, 125: 160 mg zu 80 mg; Cerny/Schmid, Fitoterapia 1999, 221, 223: 120 mg zu 80 mg) bzw. zusätzlich noch Hopfenzapfen beigefügt wurde (Volk u.a., Zeitschrift für Phytotherapie 1999, 337). Selbst wenn – wie die Klägerin vorträgt – in einem die Zulassung eines Kombinationspräparates verlängernden Bescheid des BfArM vom 6. Oktober 2003 geäußert worden sein sollte, Melisseblätter leisteten einen positiven Beitrag zur Teilindikation „nervös bedingte Einschlafstörungen“, folgt daraus ebenso wenig, dass diese als Monopräparat entsprechend wirksam sind.

128

Dass die ESCOP-Monographie als Indikation für Melissae folium „tenseness, restlessness and irritability“ aufführt, belegt unabhängig von der Frage, ob sich nervös bedingte Einschlafstörungen unter diese englischsprachigen Begriffe fassen lassen, keine ausreichende Begründung im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG mittels wissenschaftlicher Studien. Die Monographie der EMA vom 31. Oktober 2007 belegt insoweit ebenso wenig eine klinische Wirksamkeit, sondern nur die traditionelle Verwendung. Die (erst) in der Berufungsverhandlung seitens der Klägerin vorgelegte Monographie der Weltgesundheitsorganisation WHO zu Folium Melissae sieht eine Behandlung nervöser Schlafstörungen auch nur als durch Arzneibücher und traditionelle Medizin beschrieben an, nicht aber als durch klinische Daten unterstützt.

129

Die von Soulimani u.a. (Planta Med. 1991, 105) durchgeführten Untersuchungen zur Verabreichung eines hydroalkoholischen Melisseextraktes an Mäusen sind für einen solchen Nachweis hinsichtlich des auf den Menschen bezogenen Anwendungsgebiets ebenso wenig geeignet. Die Studie verhält sich nicht zur Übertragbarkeit der Ergebnisse auf Menschen.

130

Das erst im Jahr 2006 während des Klageverfahrens erstellte pharmakologisch-klinische Gutachten der Frau Dr. I. und die im Jahr 2007 erfolgte Stellungnahme des Prof. Dr. med. Dr. h.c. mult. L1.      können keine Berücksichtigung finden. § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG schließt als Präklusionsregelung ein Nachschieben von Unterlagen des Antragstellers für die Mängelbeseitigung nach einer Entschei-dung über die Versagung der Zulassung und damit im Klageverfahren aus. Entscheidungserheblicher Zeitpunkt für die Beurteilung der vorgelegten Unter-lagen ist daher die Sach- und Rechtslage zum Zeitpunkt des Ablaufs der Mängelbeseitigungsfrist,

131

vgl. OVG NRW, vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 –, www.nrwe.de, Rn. 208.

132

Dass für die anzuwendenden wissenschaftlichen Maßstäbe und für die interpretatorische Bewertung der bereits eingereichten Unterlagen, etwa auch durch neue oder überarbeitete Sachverständigengutachten im Sinne von § 24 AMG, der für Verpflichtungsklagen grundsätzlich geltende Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung der Tatsacheninstanz entscheidend ist, führt zu keinem anderen Ergebnis. Die nachgereichten Unterlagen erlauben keine andere Bewertung der bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist seitens der Klägerin eingereichten Unterlagen. Diese vermögen die Wirksamkeit – wie gezeigt – nicht zu belegen. Entsprechendes gilt für den erst in der Berufungsverhandlung erfolgten rein mündlichen Verweis auf das Buch „Kinderdosierungen von Phytopharmaka“ von Dorsch u.a. aus dem Jahr 2002.

133

Nach alledem kann dahinstehen, ob der begehrten Neubescheidung des Antrags für das Arzneimittel unter der Bezeichnung „T.         ® Lösung“ schon entgegensteht, dass die Zulassung des Arzneimittels mit Bescheid vom 2. Februar 2005 für das Anwendungsgebiet „funktionelle Magen-Darm-Beschwerden“ unter der Bezeichnung „Biozell Melisse Lösung“ bestandskräftig verlängert worden ist und eine nachfolgende Änderungsanzeige der Klägerin     (§ 29 Abs. 2 Satz 1 AMG) hinsichtlich der Bezeichnung nicht ersichtlich ist.

134

Ebenso offenbleiben kann, ob die Bezeichnung „T.         ® Lösung“ – wie vom BfArM angenommen – irreführend ist (§ 8 Abs. 1 Satz 1 Nr. 2 AMG).

135

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 2 VwGO.

136

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i. V. m. § 708 Nr. 10, § 711 Satz 1 und 2, § 709 Satz 2 ZPO.

137

Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt.