Oberverwaltungsgericht NRW, 13 A 2710/08

Tatbestand:

Die Klägerin ist Inhaberin der arzneimittelrechtlichen Zulassung für das apothekenpflichtige homöopathische Kombinationspräparat "N. " (Tropfen). Als Indikation wird angegeben: "Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehört: Husten." Die arzneilich wirksamen Bestandteile sind bezogen auf 100 g:

Drosera ø 0,1 g Hedera helix ø 0,2 g China D1 0,1 g Coccus cacti D1 0,2 g Cuprum sulfuricum Dil. D4 10,0 g Ipecacuanha Dil. D4 10,0 g Hyoscyamus Dil. D4 10,0 g.

Im Nachzulassungsverfahren legte die Klägerin bibliographische Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 AMG vor. In der Gebrauchsinformation befand sich folgende Dosierungsempfehlung:

"Soweit nicht anders verordnet, nehmen

Säuglinge über 3 - 6 Monate 3 x täglich 6 Tropfen Säuglinge 6 - 12 Monate 3 x täglich 8 Tropfen Kleinkinder 1 - 3 Jahre 3 x täglich 10 Tropfen Vorschulkinder über 3 - 7 Jahre 4 x täglich 10 Tropfen Schulkinder 7 - 14 Jahre 4 x täglich 15 Tropfen Jugendliche 14 - 18 Jahre 4 x täglich 20 Tropfen Erwachsene 4 x täglich 20 Tropfen ein."

Mit Mängelschreiben vom 12. Februar 2003 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Rechtsvorgängerin der Klägerin die Stellungnahme zur Toxikologie/Klinik und Pharmakologie und setzte zur Mängelbeseitigung eine Frist von 12 Monaten. In der medizinischen Stellungnahme wurde um die Übernahme der Dosierungsrichtlinie der Kommission D vom 12. Dezember 2002 gebeten ("Bei akuten Zuständen alle halbe bis ganze Stunde, höchstens 6 mal täglich, je 5 Tropfen einnehmen. ... Bei chronischen Verlaufsformen 1-3 mal täglich je 5 Tropfen einnehmen. ..."). Bei einer abweichenden Dosierung sei die Überlegenheit dieser Dosierung durch ausreichendes präparatespezifisches Erkenntnismaterial zu belegen. Die Klägerin, auf die die fiktive Zulassung zwischenzeitlich übergegangen war, beantwortete das Mängelschreiben rechtzeitig. Zum Beweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Kindern unter 12 Jahren legte sie zwei Anwendungsbeobachtungen aus den Jahren 1990 und 2003 vor und erklärte, hierdurch werde auch das beantragte Dosierungsschema belegt.

Antragsgemäß verlängerte das BfArM durch Bescheid vom 8. Dezember 2005, der Klägerin zugestellt am 14. Dezember 2005, die Zulassung (Nachzulassung) und erteilte unter anderem die Auflagen

M.3: "Vorsichtsmaßnahmen

Hier muss die Formulierung in der Gebrauchs- und Fachinformation unter "Was ist bei Kindern unter einem Jahr zu berücksichtigen" lauten: "Zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Säuglingen liegen keine ausreichend dokumentierten Erfahrungen vor. Es soll deshalb bei Kindern unter einem Jahr nicht angewendet werden."

und

M4.: "Dosierungsanleitung

Hier ist in der Gebrauchs- und Fachinformation wie folgt zu formulieren: "Soweit nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene 1-3 mal täglich je 5 Tropfen ein. Kleinkinder vom 1. bis 6. Lebensjahr nehmen 1-3 mal täglich 2 - 3 Tropfen ein. Kinder zwischen dem 6. und 12. Lebensjahr nehmen 3-4 Tropfen ein. ..."

In der Begründung zu der Auflage M4. bezieht sich das BfArM auf die Neufassung der Dosierungsempfehlungen der Kommission D für die Verdünnungsgrade bis D23/C11. Weiter heißt es, die vorgelegte Anwendungsbeobachtung belege nicht die Überlegenheit der beantragten höheren Dosierung gegenüber der von der Kommission D festgelegten Dosierung, insbesondere da in der homöopathischen Behandlung nicht von einer Dosis-Wirkungs-Beziehung ausgegangen werde. Deshalb sei die Dosierung, auch für Kinder zwischen dem 1. und 12. Lebensjahr, dem aktuellen Erkenntnisstand in der Homöopathie anzupassen, der in der Dosierungsrichtlinie der Kommission D zum Ausdruck komme.

Mit ihrer am 12. Januar 2006 erhobenen Klage hat die Klägerin unter anderem die Aufhebung der Auflagen M3. und M4. begehrt. Hinsichtlich einer weiteren angefochtenen Auflage haben die Beteiligten die Hauptsache für erledigt erklärt, nachdem das BfArM diese Auflage aufgehoben hatte.

Zur Begründung der Klage hat die Klägerin im Wesentlichen vorgetragen: Die Anwendungsbeobachtung aus dem Jahr 2003 belege die Wirksamkeit und Verträglichkeit des seit 1962 marktgeführten Medikaments auch bei Kindern unter einem Jahr. Eine Einschränkung der Dosierung aufgrund der Neufassung der Dosierungsrichtlinien der Kommission D aus dem Jahr 2002 sei nicht gerechtfertigt. Die beantragte Dosierung werde durch präparatespezifisches Erkenntnismaterial in Gestalt der Anwendungsbeobachtungen aus den Jahren 1990 und 2003 zur Wirksamkeit und Verträglichkeit, das im Übrigen die jahrzehntelange Anwendung bestätige, hinreichend begründet. Insbesondere sei es durch die Verabreichung einer höheren als der von der Kommission D vorgegebenen Dosierung nicht zum vermehrten Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen gekommen. Die angeführten Risiken wie das Auftreten einer Erstverschlimmerung oder einer Prüfsymptomatik seien bei allen homöopathischen Medikamenten unabhängig von der Dosierung möglich. Der Patient werde in der Gebrauchsinformation ausreichend darauf hingewiesen, das Arzneimittel bei einer Verschlimmerung abzusetzen und einen Arzt aufzusuchen.

Die Klägerin hat beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung der Auflagen M3. und M4. im Verlängerungsbescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 8. Dezember 2005 für das Fertigarzneimittel "N. " Mischung (Zul.-Nr. ...) zu verpflichten, über die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel N. bezüglich der beantragten Dosierungsanleitung und für die Anwendung bei Kindern von 3 bis 12 Monaten unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.

Die Beklagte hat beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie hat geltend gemacht: Der kindliche Organismus weise Besonderheiten in der Pharmakokinetik auf, so dass schwere Nebenwirkungen auch bei Arzneimitteln möglich seien, die für Erwachsene völlig unbedenklich seien. Die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen seien aus methodischen Gründen nicht ausreichend. Die beauflagte Dosierung entspreche den aktuellen Dosierungsempfehlungen der Kommission D. Die Klägerin habe kein Erkenntnismaterial vorgelegt, aus dem sich ergebe, dass die von ihr vorgeschlagene Dosierung zur Erreichung des Therapieziels geeigneter und wirksamer sei als die Dosierungsrichtlinie. Die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen seien nicht als Beleg für die Notwendigkeit der beantragten Dosierung anzuerkennen, weil die tatsächlich eingesetzte Dosis in beiden Studien nicht erkennbar oder nachgewiesen sei. Darüber hinaus würden durch die beantragte Dosierung die spezifischen Risiken homöopathischer Arzneimittel, nämlich die Möglichkeit einer initialen Symptomverstärkung (Erstverschlimmerung) und das Auftreten einer Arzneimittelprüfsymptomatik erhöht. Die von der Kommission D empfohlene niedrige Dosierung sei aus Gründen der Arzneimittelsicherheit und des Patientenschutzes erforderlich. In begründeten Einzelfällen könne durch den Arzt eine höhere Dosierung angeordnet werden ("Soweit nicht anders verordnet, ...).

Das Verwaltungsgericht hat mit Urteil vom 26. August 2008 das Verfahren hinsichtlich des für in der Hauptsache erledigt erklärten Teils eingestellt und unter Zulassung der Berufung die Auflagen M3. und M4. aufgehoben sowie die Beklagte verpflichtet, über die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel N. hinsichtlich der beantragten Dosierungsanleitung und für die Anwendung bei Kindern von 3 bis 12 Monaten unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden. Zur Begründung hat es ausgeführt: Die Änderung einer beantragten Dosierungsanleitung im Nachzulassungsbescheid enthalte eine konkludente Teilversagung und sei mit der Verpflichtungsklage anzugreifen. Das gleiche gelte für die Anordnung einer Gegenanzeige für Kinder. Die Teilversagung sei ohne vorherige Durchführung eines ordnungsgemäßen Mängelbeseitigungsverfahrens rechtswidrig. Die Dosierungsrichtlinie der Kommission D von 2002 sei rechtswidrig, weil sie im Wesentlichen auf Kriterien gestützt sei, die im Arzneimittelgesetz keine Grundlage fänden. Die spezifischen Risiken homöopathischer Arzneimittel wie Erstverschlimmerung und Prüfsymptomatik seien im Genehmigungsverfahren nicht relevant; sie fielen insbesondere nicht unter § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG. Der Ausschluss der Anwendung des Arzneimittels für Kinder unter einem Jahr sei rechtswidrig. Soweit im gegenwärtigen Zeitpunkt eine neue Bewertung toxikologischer Risiken aus Anlass der Vorbereitung von Leitlinien der europäischen Arzneimittelagentur erfolgen müsse, handele es sich hierbei ggf. um neue Mängel, die bisher nicht Gegenstand des Mängelverfahrens gewesen seien und daher derzeit nicht als Grundlage einer Versagung dienen könnten.

Mit der dagegen eingelegten Berufung wendet sich die Beklagte nur gegen die Aufhebung der Auflage M4. und die ergangene Verpflichtung, über die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel hinsichtlich der beantragten Dosierungsanleitung neu zu entscheiden.

Der Senat hat durch Beschluss vom 17. Juni 2009 im Verfahren nach § 130a VwGO die Berufung zurückgewiesen. Auf die – vom Senat zugelassene – Revision der Beklagten hat das Bundesverwaltungsgericht durch Urteil vom 18. Mai 2010 - 3 C 25.09 - den Beschluss des Senats aufgehoben und die Sache zur anderweitigen Verhandlung und Entscheidung an das Oberverwaltungsgericht zurückverwiesen. Zur Begründung hat es ausgeführt, die Klage sei – allein – als Anfechtungsklage statthaft; eine konkludente Beschränkung der Zulassung des Arzneimittels sei mit der Auflage M4. nicht verbunden. Die Zulassungsentscheidung selbst müsse regeln, unter welchen materiellen Voraussetzungen das Arzneimittel zugelassen sei. Die angefochtene Auflage sei rechtswidrig, weil § 28 Abs. 2 AMG nicht zu Zulassungsbeschränkungen, sondern nur zu Anpassungen der Informationstexte an das zugelassene Arzneimittel ermächtige. Die Aufhebung der Auflage setze neben ihrer Rechtswidrigkeit voraus, dass die Nachzulassung des Arzneimittels ohne die Auflage rechtmäßig bestehen könne. Das Berufungsgericht sei zu Unrecht davon ausgegangen, dass es an einem ordnungsgemäßen Mängelbeseitigungsverfahren fehle, und habe deshalb bislang nicht geprüft, ob der beantragten Dosierung Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG entgegenstünden. Die hierzu festzustellenden Tatsachen könnten im Revisionsverfahren nicht getroffen werden.

Zur Begründung der Berufung führt die Beklagte aus, die Klägerin habe wegen der Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2, 4 und 5 AMG keinen Anspruch auf Verlängerung der Zulassung mit der beantragten Dosierung. Das BfArM habe sich die Dosierungsempfehlung der Kommission D aus 2002 zu eigen machen dürfen, die nachvollziehbar begründet sei. Sie berücksichtige stärker als die bisherige Empfehlung das in der Homöopathie geltende Grundprinzip der möglichst kleinen Arzneimittelgabe. Auch wenn die aktuelle Dosierungsempfehlung rechtswidrig sei, trete nicht die Empfehlung aus dem Jahre 1993 an ihre Stelle, weil sich die Kommission D hiervon eindeutig distanziert habe. Die beantragte Dosierung weiche zudem hiervon in der Gabenhäufigkeit und somit in der Menge pro Einzelgabe ab. Der Senat habe allein darüber zu entscheiden, ob die von der Klägerin vorgelegten Anwendungsbeobachtungen geeignet seien, die Kommission D-Empfehlung aus 2002 zu erschüttern. Das sei nicht der Fall. Die Anwendungsbeobachtungen ließen eine valide Aussage über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der konkret praktizierten Dosierung nicht zu und seien vom Design sowie den Ergebnissen nicht geeignet, die Notwendigkeit und Sicherheit der beanspruchten Dosierungen zu belegen. Es sei schon nicht gewährleistet, dass die teilnehmenden Therapeuten derart qualifiziert seien, dass sie das Auftreten von Erstverschlimmerung und Arzneimittelprüfsymptomatik erkennen könnten. Bei den fünf angegebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen sei aufgrund der mangelhaften Dokumentation nicht beurteilbar, ob es sich um Erstverschlimmerungen, Arzneimittelprüfsymptome, Komplikationen der Erkrankung, Folgen von Begleitmedikationen oder akzidentielle Symptome handele, wenngleich ein Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels zu vermuten sei. Die Anwendungsbeobachtungen seien auch wegen fehlender Rohdaten nicht beurteilbar; von der einen liege nur eine Zeitschriftenpublikation vor. Es seien auch nicht alle Altersgruppen in ausreichender Zahl repräsentiert und identifizierbar.

Die Beklagte beantragt,

das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 26. August 2008 im angefochtenen Umfang zu ändern und die Klage abzuweisen.

Die Klägerin beantragt,

die Berufung zurückzuweisen.

Zur Begründung trägt sie vor, die beantragte Dosierung liege im Rahmen der Dosierungsrichtlinie der Kommission D aus dem Jahr 1993 und werde durch die beiden Beobachtungsstudien zur Verträglichkeit und Wirksamkeit des Arzneimittels sowie die jahrzehntelange Erfahrung bei der Anwendung des Arzneimittels bestätigt. Die Dosierungsrichtlinie aus 2002 finde nach ihren Vorbemerkungen aus 2004 nur Anwendung bei Erwachsenen, soweit kein präparatespezifisches Erkenntnismaterial vorliege, das eine Einzelfallentscheidung ermögliche. Die Anwendungsbeobachtungen belegten die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der beantragten Dosierung. Die dokumentierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen gingen nicht über das nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbare Maß hinaus. Anwendungsbeobachtungen seien dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung entsprechend der üblichen ärztlichen Behandlungspraxis durchgeführt werde. Die Durchführung der Studie 2003 sei entsprechend der zu der Zeit gültigen Empfehlung des BfArM durchgeführt worden. Die Rechtsfragen im vorliegenden Verfahren seien mit dem Urteil des Senats vom 15. September 2011 in dem Verfahren 13 A 385/07 sowie dem zugehörigen Beschluss des Bundesverwaltungsgerichts vom 26. Juni 2012 nicht beantwortet. Vielmehr bestünden nach dem hier ergangenen zurückverweisenden Urteil des Bundesverwaltungsgerichts vom 18. Mai 2010 umfangreife Prüfungspflichten des Senats. Die Verfahren unterschieden sich deutlich. Vorliegend habe es keine Anpassung an die Monographie 1992 gegeben und die Klägerin habe eigenes wissenschaftliches Erkenntnismaterial in der Form von Anwendungsbeobachtungen vorgelegt.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird auf die Gerichtsakte, die Verwaltungsvorgänge des BfArM sowie die von den Beteiligten eingereichten Unterlagen Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :

Die Berufung ist zulässig und begründet.

Das Verwaltungsgericht hat zu Unrecht die Auflage M4. in dem Nachzulassungsbescheid vom 8. Dezember 2005 aufgehoben und die Beklagte verpflichtet, über die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel N. hinsichtlich der beantragten Dosierungsanleitung unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden. Die Klage hat bezüglich der Auflage M4. keinen Erfolg.

Sie ist nach den bindenden Ausführungen des Bundesverwaltungsgerichts (§ 144 Abs. 6 VwGO) im Revisionsurteil vom 18. Mai 2010 ( 3 C 25.09 -, A&R 2010, 186) allein als Anfechtungsklage statthaft, weil die Auflage nicht zugleich konkludent die Zulassung des Arzneimittels inhaltlich beschränkt.

Vgl. dazu näher auch BVerwG, Urteil vom 19. November 2009 - 3 C 10.09 -, NVwZ-RR 2010, 320.

Die Anfechtungsklage ist aber nicht begründet. Die streitige Auflage ist zwar nach den bindenden Ausführungen des Bundesverwaltungsgerichts rechtswidrig, weil eine vom Zulassungsantrag abweichende Dosierung nur dann im Wege der Auflage für die Packungsbeilage nach § 28 Abs. 2 AMG verbindlich gemacht werden darf, wenn diese Dosierung in der Zulassungsentscheidung selbst enthalten ist. Daran fehlt es hier.

Die rechtswidrige Dosierungsauflage ist aber nur dann aufzuheben, wenn die Nachzulassung des Arzneimittels ohne die Auflage rechtmäßigerweise Bestand haben könnte. Maßgeblicher Zeitpunkt für diese Prüfung ist der des Erlasses der Zulassungsentscheidung, die als solche nicht Gegenstand der Klage ist, sondern im Rahmen der Anfechtung der Auflage daraufhin überprüft wird, ob sie mit der beantragten und demzufolge auch genehmigten Dosierung erlassen werden durfte.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 18. Mai 2010 3 C 25.09 - A&R 2010, 186.

Hiervon ausgehend ist die Auflage M4. nicht aufzuheben, weil der beantragten Dosierung der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG entgegenstünde. Nach § 105 Abs. 4f AMG besteht auf die Verlängerung der Zulassung ein Rechtsanspruch, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Hier fehlt es jedenfalls an der Unbedenklichkeit des Arzneimittels in der beantragten Dosierung gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG (in der hier maßgeblichen Bekanntmachung der Neufassung vom 12. Dezember 2005, BGBl. I S. 3394). Nach dieser Vorschrift darf die Zulassung versagt werden, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist. Das ist hier der Fall. Die Dosierung als Bindeglied zwischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels darf wegen der Risiken, die mit der Anwendung von Arzneimitteln potentiell verbunden sind, nicht über das erforderliche Maß hinausgehen. Eine unnötige Zufuhr von Arzneimitteln soll vermieden werden.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180.

Das bei der beantragten Dosierung bestehende Risiko von übermäßigen und unkontrollierten Erstverschlimmerungen sowie des Auftretens einer Arzneimittelprüfsymptomatik kann durch die beauflagte Dosierung reduziert werden, ohne den therapeutischen Nutzen des Arzneimittels wesentlich zu mindern.

Mit dem Begriff des Risikos werden ebenso wie bei der früheren Gesetzesfassung jede Art von schädlichen Wirkungen erfasst, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen, insbesondere auch die spezifischen Risiken homöopathischer Mittel. Nach der bis zum 5. September 2005 geltenden Vorschrift (Bekanntmachung der Neufassung vom 11. Dezember 1998, BGBl. I S. 3586) durfte die Zulassung versagt werden, wenn bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht bestand, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Mit der Änderung des Wortlauts des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG ist keine inhaltliche Änderung verbunden. Die Neufassung dient lediglich der Angleichung an die Formulierung in Art. 26 Abs. 1 lit. a der – durch Richtlinie 2004/27/EG des Rates vom 31. März 2004, ABl. L 136/34, geänderten – Richtlinie 2001/83/EG.

Vgl. BT-Drs. 15/5316, S. 38.

Beide Fassungen erstrecken sich auf jegliche Nebenwirkungen. Unter Nebenwirkungen sind die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftretenden schädlichen unbeabsichtigten Reaktionen zu verstehen (§ 4 Abs. 13 AMG), also nicht nur pharmakologisch-toxikologische Wirkungen, sondern jedwede unerwünschte Folge einschließlich der hier in Rede stehenden Erstverschlimmerungen und des Auftretens einer Arzneimittelprüfsymptomatik.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 19. November 2009 3 C 10.09 -, und vom 18. Mai 2010 – 3 C 25.09 -, jeweils a. a. O.

Ein mit der Anwendung des Arzneimittels verbundenes Risiko ist nach § 4 Abs. 27 lit. a AMG jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis umfasst nach § 4 Abs. 28 AMG eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko nach Absatz 27 lit. a. Gemäß § 5 Abs. 2 AMG sind Arzneimittel bedenklich – und dürfen deshalb nach § 5 Abs. 1 AMG nicht in den Verkehr gebracht werden –, bei denen nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, dass sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen.

Die Pflicht zur Berücksichtigung der Besonderheiten und Erfahrungen der Homöopathie (§ 105 Abs. 4f Satz 2, § 25 Abs. 2 Satz 4 AMG) schließt ein, auch ihre spezifischen Risiken zu berücksichtigen. Dass ein gewisses Maß an Erstverschlimmerungen nach der Wirkungsweise homöopathischer Arzneimittel unvermeidbar und sogar gewünscht sein mag, kann daran nichts ändern. Der neuen Empfehlung der Kommission D liegt die Annahme zugrunde, dass eine geringere Dosierung die Gefahr übermäßiger oder unkontrollierter Erstverschlimmerungen reduziert, ohne die Wirksamkeit des Arzneimittels wesentlich zu schmälern.

BVerwG, Urteile vom 19. November 2009 3 C 10.09 -, und vom 18. Mai 2010 – 3C 25.09 -, jeweils a. a. O.

Das BfArM hat, wie das Bundesverwaltungsgericht in der Revisionsentscheidung in Übereinstimmung mit seiner bisherigen Rechtsprechung (Urteil vom 14. Oktober 1993 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215, 218) ausgeführt hat, das Vorliegen eines Versagungsgrundes darzutun und im Zweifelsfall zu beweisen. Hierzu kann sich das BfArM auf Einschätzungen der Kommission D stützen.

Diese Darlegungs- und Beweislastverteilung bestimmt auch die Prüfungsreihenfolge. Anders als bei den mit Erleichterungen zugunsten der Behörde verbundenen Versagungsgründen nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4 AMG,

vgl. dazu BVerwG, Urteil vom 18. Mai 2010 – 3C 25.09 -, Rn. 21ff,

sind im Rahmen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG entgegen der Auffassung der Klägerin nicht zunächst die auf das konkrete Arzneimittel bezogenen wissenschaftlichen Erkenntnisse in den Blick zu nehmen. Vielmehr ist im ersten Schritt zu prüfen, ob die sachverständigen Stellungnahmen der Kommission D, die das BfArM herangezogen hat, die Annahme eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses der beantragten Dosierung stützen. Im zweiten Schritt stellt sich die Frage, ob das präparatespezifische Erkenntnismaterial, das die Klägerin vorgelegt hat, abweichend hiervon die Unbedenklichkeit der beantragten Dosierung belegen kann.

Hiervon ausgehend ist unter Berücksichtigung der Erfahrungen und des Selbstverständnisses der Homöopathie vom BfArM hinreichend dargetan und belegt, dass der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG vorliegt, weil eine Reduzierung der Dosierung homöopathischer Arzneimittel generell – auch bei homöopathischen Komplexmitteln – die Gefahr eines Auftretens von Nebenwirkungen mindert, ohne den Nutzen wesentlich zu beeinträchtigen. Diese Einschätzung ist im Zulassungsverfahren zu berücksichtigen. Dass die Reduzierung des Risikos von Nebenwirkungen des Arzneimittels durch eine Verringerung der Dosierung nicht mit auf dieses Arzneimittel bezogenen Erkenntnissen, sondern mit allgemeinem Erfahrungswissen über die Wirkungsweise homöopathischer Arzneimittel und dem Selbstverständnis der Therapierichtung begründet wird, ist unerheblich. Zwar verlangt der Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG den tatsächlichen Nachweis eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses. Ein Risiko im Sinne des Arzneimittelgesetzes erfordert allerdings ebenso wie der Begriff der bedenklichen Arzneimittel (§ 5 Abs. 2 AMG) nicht die sichere Erwartung von schädlichen Nebenwirkungen, sondern nur den begründeten Verdacht, es könne vermehrt zu Nebenwirkungen kommen. Ein solcher Verdacht besteht schon dann, wenn ernstzunehmende Erkenntnisse einen solchen Schluss nahelegen, sei es aufgrund arzneimittelspezifischer oder aber für die Therapierichtung generell geltender Erkenntnisse.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 18. Mai 2010 - 3 C 25.09 -, a.a.O., und vom 26. April 2007 - 3 C 36.06 -, NVwZ-RR 2007, 774, sowie Beschluss vom 12. Juni 2012 – 3 B 88.11 , juris.

Das ist hier der Fall. Mit der vom BfArM mit der Berufungsbegründung vorgelegten Literatur lässt sich allerdings nicht feststellen, dass die Verringerung der Dosis und der Gabenhäufigkeit die Gefahr spezifischer Nebenwirkungen verringert, ohne den Nutzen des Arzneimittels wesentlich zu beeinträchtigen. Den zahlreichen Literaturbeiträgen ist nicht zu entnehmen, dass die Reduzierung der Dosis auf 5 Tropfen (Erwachsene) bzw. 2-3 (Kinder vom 1. bis 6. Lebensjahr) sowie 3-4 (Kinder zwischen dem 6. und 12. Lebensjahr) Tropfen statt 20 Tropfen (Erwachsene) bzw. 10 (Kinder 1 bis 7 Jahre) und 15 Tropfen (Kinder 7 bis 14 Jahre) und der Gabe auf 1 bis 3 mal täglich statt 3 mal täglich (Kinder 1-3 Jahre) bzw. 4 mal täglich (ältere Kinder und Erwachsene) aus Gründen der Arzneimittelsicherheit geboten ist. Die Beiträge enthalten lediglich allgemeine Angaben zur Anwendung von homöopathischen Arzneimitteln und ihren Risiken sowie zum Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung eines homöopathischen Arzneimittels. Sie belegen aber nicht, dass die über Jahre für angemessen gehaltene Dosierungsempfehlung 1993 nunmehr nicht mehr dem gesicherten Stand der Wissenschaft entspricht. Vielmehr sind sie möglicherweise nur geeignet, die Wirkung von homöopathischen Arzneimitteln und deren mögliche Nebenwirkungen zu belegen. So weisen sie nämlich auch darauf hin, dass bei der Einnahme eines ungeeigneten homöopathischen Arzneimittels unerwünschte Folgen auftreten können, etwa wenn eine arzneimittelbedingte Symptomatik ausgebildet werde. Weitere Erkenntnisse lassen sich ihnen im Hinblick auf die hier relevante Fragestellung in Form von spezifischen Erkenntnissen nicht entnehmen.

Das im Auftrag des Senats im Verfahren 13 A 385/07 von der Kommission D erstellte Gutachten vom 16. Dezember 2010 und ihre ergänzende Stellungnahme vom 29. Juni 2011, die zum Gegenstand des vorliegenden Verfahrens gemacht worden sind, sind indessen hinreichend aussagekräftig, um die Dosisreduktion zur Vermeidung der Gefahr spezifischer Nebenwirkungen zu begründen.

Die Kommission D konnte mit der Erstellung eines Gutachtens beauftragt werden, weil sie ein vom BfArM unabhängiges, sachverständig und plural besetztes Gremium ist, dessen Äußerungen den jeweiligen wissenschaftlichen Erkenntnisstand auf dem Gebiet der Homöopathie wiedergeben. Den von der Kommission D aufgestellten Kriterien und Empfehlungen liegt besonderes Erfahrungswissen zugrunde. Ihren Empfehlungen kommt die Qualität antizipierter Sachverständigengutachten zu. Wird eine Empfehlung der Kommission D von dem Zulassungsantragsteller in Zweifel gezogen, liegt es nahe, die Kommission als das vom Gesetzgeber vorgesehene und mit besonderem Sachverstand ausgestattete Gremium um eine erneute Befassung und gegebenenfalls um eine Korrektur, Ergänzung oder Nachholung der Begründung zu bitten.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 19. November 2009 3 C 10.09 -, a. a. O., Beschluss vom 12. Juni 2012 – 3 B 88.11 , a. a. O.

Das Gutachten der Kommission D ist verwertbar. Es leidet - einschließlich der ergänzenden Stellungnahme – nicht an erkennbaren Mängeln, ist in sich schlüssig und widerspruchsfrei begründet und geht nicht von unzutreffenden tatsächlichen Voraussetzungen aus.

Vgl. dazu näher OVG NRW, Urteil vom 15. September 2011 - 13 A 385/07 -, juris.

Zur Beantwortung der Beweisfrage 1 (Besteht ein Zusammenhang zwischen der Dosierung homöopathischer Arzneimittel und einer sog. Erstverschlimmerung sowie einer Arzneimittelprüfsymptomatik?) führt die Kommission D, nachdem sie das Wesen einer sog. Erstverschlimmerung näher erläutert hat, aus, dass diese auf einer zu kräftigen Arzneigabe beruhe. Die Kommission D unterscheidet, wie der Vorsitzende der Kommission D, Dr. Elies, in der mündlichen Verhandlung im Verfahren 13 A 385/07 ausgeführt hat, zwischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen i. S. v. § 4 Abs. 13 AMG und Erstreaktionen, die die Intensität einer Nebenwirkung nicht immer erreichen. Auch Erstreaktionen jedenfalls soweit sie von dem Patienten bemerkt werden sind, wie Dr. Elies plausibel erläutert hat, unerwünschte Folgen einer zu hohen Gabe des Arzneimittels, die es zu verhindern gilt, da bereits die geringere Dosis den gewünschten Heileffekt bewirken und die zu hohe Dosis sich abgesehen von einer von dem Patienten bemerkbaren Steigerung der Krankheitssymptome zu einer schädlichen Nebenwirkung entwickeln kann. Solche Erstreaktionen begründen mithin den Verdacht, es könne vermehrt zu Nebenwirkungen kommen. Deshalb hat die Kommission D in ihrem Gutachten dargelegt, dass eine solche Erstverschlimmerung in jedem Fall die Reduktion der Gabenhäufigkeit oder der Gabengröße bis hin zur Behandlungspause erfordere. Dabei stützt sich die Kommission D auch auf die Beobachtungsstudie zur Anwendung der Homöopathie in der ärztlichen Praxis von Prof. Dr. Witt et al. aus dem Jahr 2005. Dort wurde eine Erstverschlimmerung nach 9,3 % aller Arzneimittelgaben vom Arzt beobachtet. Schlüsselt man diesen Wert näher auf, erfolgte eine Erstverschlimmerung bei 10,5 % aller C-Potenzen, 8,2 % aller Q-Potenzen und bei 4,7 % aller D-Potenzen. Die Kommission D gelangt ferner zu der Einschätzung, dass eine Arzneimittelprüfsymptomatik ("Wenn eine homöopathische Arznei längere Zeit eingenommen wird, können sich Symptome von dieser Arznei entwickeln.") gleichfalls dosisabhängig sei. Hieraus folge, dass bei maßvoller Mittelgabe wenig bis gar keine Nebenwirkungen zu erwarten seien. Die Kommission D sieht nicht nur einen Zusammenhang zwischen Dosierung und Erstverschlimmerung oder Arzneimittelprüfsymptomatik als belegt an, sondern auch die Notwendigkeit der Überarbeitung der Dosierungsempfehlungen 1993.

Die Kommission D hat demnach nicht nur die Beweisfrage 1 eindeutig positiv beantwortet, sondern auch die Beweisfrage 2 (Trifft die Annahme zu, dass in der Homöopathie durch die empfohlene Verminderung der Dosierung die Gefahr spezifischer Nebenwirkungen allgemein verringert werden, ohne den Nutzen wesentlich zu beeinträchtigen?). Dabei hat sie für toxikologisch relevante Inhaltsstoffe dargelegt, dass diese Stoffe sicher dosisabhängig seien. Zur Reduzierung der Dosis und der Gabenhäufigkeit im beanstandeten Umfang hebt die Kommission D auf das derzeitig vorhandene Erkenntnismaterial ab und führt hierzu aus, dass nach dem Selbstverständnis der besonderen Therapierichtung Homöopathie kein linearer Zusammenhang zwischen Dosierung und therapeutischem Nutzen bestehe. Deshalb sei bei Berücksichtigung des derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstandes durch die empfohlene Verminderung der Dosierung keine wesentliche Beeinträchtigung des homöopathischen Nutzens zu erwarten. Es komme für bestimmte Arzneistoffe (Arnica, Digitalis, Colchicum) sogar ein sogenannter "Hormesis"-Effekt hinzu. Danach hätten geringe Dosen schädlicher oder giftiger und medizinisch wirksamer Substanzen eine positive Wirkung auf den Organismus. Hormetische Effekte seien dadurch erklärbar, dass niedrige Dosen von schädlichen Substanzen die körpereignen Abwehrkräfte stärkten. Abschließend führt die Kommission D zur Beantwortung der Beweisfrage 3 aus, dass die aufgezeigten Aspekte auch für die Komplexmittelhomöopathie gälten.

Die Ausführungen der Klägerin und die von ihr übersandten Unterlagen stellen diese sachverständigen Ausführungen nicht durchgreifend in Frage. Das von der Klägerin vorgelegte präparatespezifische Erkenntnismaterial belegt nicht die Unbedenklichkeit des Arzneimittels in der beantragten Dosierung.

Nur wenn auf das konkrete Arzneimittel bezogene wissenschaftliche Erkenntnisse ergeben, dass das Arzneimittel in der beantragten Dosierung wirksam und unbedenklich ist, kann ihm eine Empfehlung der Kommission D, die allgemein zu einer niedrigeren Dosierung rät, nicht mehr entgegengehalten werden. Allerdings kann gegen die Anwendungsbeobachtungen nicht mit Erfolg eingewandt werden, dass solche Untersuchungen keine Aussagen über niedrigere Dosierungen zuließen. Ist der Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der konkret praktizierten Dosierung belegt, besteht bei homöopathischen Arzneimitteln, die bereits langjährig beanstandungsfrei eingesetzt werden, unter dem Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit im Nachzulassungsverfahren kein Anlass zu weitergehenden Prüfungen.

BVerwG, Urteil vom 18. Mai 2010 – 3 C 25.09 -, a. a. O.

Als präparatespezifisches Erkenntnismaterial hat die Klägerin zwei Anwendungsbeobachtungen aus den Jahren 1990 und 2003 vorgelegt. Insoweit ist zu berücksichtigen, dass bei homöopathischen Arzneimitteln das wissenschaftliche Erkenntnismaterial entsprechend dem Selbstverständnis und der Eigenerfahrung der jeweiligen Therapierichtung zu bewerten ist.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2008 – 3 C 23.07 -, juris; OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 – 13 A 4996/04 -, juris.

Hiervon ausgehend ergibt sich aus den Anwendungsbeobachtungen nicht, dass das Arzneimittel N. (Tropfen) in der beanspruchten, über das beauflagte Dosierungsschema erheblich hinausgehenden Dosierung nicht die oben genannten spezifischen Risiken birgt.

Die Studie 1990 ist schon deshalb von vornherein ungeeignet, die Unbedenklichkeit der beantragten Dosierung zu belegen, weil sich nicht feststellen lässt, welche Dosierung der Anwendungsbeobachtung zugrunde lag. Insoweit ist zunächst zu berücksichtigen, dass zur Zeit der Beobachtung noch ein abweichendes Dosierungsschema galt. Damals war in der Gebrauchsinformation folgende Dosierung vorgesehen: Säuglinge: 4 x täglich 6-10 Tropfen, Kinder: 4 x täglich 10-15 Tropfen, Erwachsene: 4 x täglich 15-20 Tropfen. Erst mit Änderungsanzeige vom 17. März 1993 wurde dem BfArM die auch im streitgegenständlichen Antrag nach § 105 AMG angegebene Dosierung angezeigt, wonach Kleinkinder von 1-3 Jahren 3 x täglich 10 Tropfen, Vorschulkinder über 3-7 Jahre 4 x täglich 10 Tropfen, Schulkinder 7-14 Jahre 4 x täglich 15 Tropfen und ältere Jugendliche und Erwachsene 4 x täglich 20 Tropfen einnehmen sollten. Darüber hinaus ist unklar, welche Dosierung in der Studie konkret angewandt sowie ob und in welchem Umfang diese jeweils während der Behandlung eingehalten wurde. Rohdaten der an 278 Patienten – Kinder ab 5 Jahren bis zu Erwachsenen – beobachteten Wirkungen von N. (Tropfen) liegen nicht vor, es existiert lediglich eine Publikation zur durchgeführten Anwendungsbeobachtung. In der Veröffentlichung in natura-med 12/1990, S. 566 heißt es zur Dosierung nur allgemein und schon ohne jegliche Differenzierung der Altersgruppen: "Die Dosierung betrug 4x 10-20 Tropfen täglich." Die Klägerin hat selbst eingeräumt, dass die Notwendigkeit einer bestimmten Dosierung zu der Zeit nicht im Fokus stand und sich im Nachhinein auch nicht mehr genau eruieren lasse, welche Dosierung im Einzelfall tatsächlich angewendet wurde. Die vom BfArM weiter gerügten Mängel der Anwendungsbeobachtung bedürfen deshalb keiner weiteren Erörterung.

Auch die Anwendungsbeobachtung, die 2003 an 698 Patienten durchgeführt wurde, insgesamt deutlich aufwendiger war und den damals geltenden allgemeinen Anforderungen an solche Studien entsprach, belegt nicht die Unbedenklichkeit der beantragten Dosierung. Nicht zu folgen sein dürfte allerdings dem Einwand des BfArM in der mündlichen Verhandlung des Senats, den teilnehmenden Ärzten habe nicht direktiv vorgegeben werden dürfen, sich möglichst an die empfohlene Dosierung zu halten, weil dies dem Wesen einer Anwendungsbeobachtung widerspreche. Mit diesem Argument würde man die vom Bundesverwaltungsgericht im vorliegenden Fall grundsätzlich bejahte und vom BfArM bisher nicht in Zweifel gezogene generelle Eignung von Anwendungsbeobachtungen in Frage stellen, die Unbedenklichkeit einer beantragten Dosierung zu belegen. Dies bedarf aber keiner weiteren Vertiefung.

Der Senat teilt im Weiteren die mit verschiedenen Defiziten der Anwendungsbeobachtung begründete Einschätzung des BfArM, dass die Studie nicht geeignet ist, die allgemeinen Annahmen der Kommission D für das in Rede stehende Präparat zu erschüttern. Zunächst ist schon nicht ersichtlich, ob die 122 teilnehmenden niedergelassenen Kinderärzte über eine Qualifikation auf dem Gebiet der Homöopathie verfügten, die es ihnen ermöglichte, die hier im Streit stehenden Nebenwirkungen wie Erstverschlimmerung und Arzneimittelprüfsymptomatik zu erkennen. Der wissenschaftliche Leiter der Klägerin hat in der mündlichen Verhandlung selbst eingeräumt, dass sie eine homöopathische Vorbildung der Ärzte nicht belegen könne und eine solche damals auch nicht für erforderlich gehalten habe.

Weiterhin war der Beobachtungsumfang im Hinblick auf die hier maßgeblichen Fragen eingeschränkt. Die Untersuchung erstreckte sich nur auf Kinder im Alter von 7 Monaten bis 14 Jahren. Zwar war, anders als 1990, im Beobachtungsplan für die teilnehmenden Ärzte das auch im vorliegenden Verfahren geltend gemachte Dosierschema vorgegeben und eine Abweichung hiervon zu dokumentieren. So wird zum Ablauf der Anwendungsbeobachtung in Ziffer 8 des Beobachtungsplans wie folgt ausgeführt: "Besonderer Wert wird darauf gelegt, dass die Patienten je nach Anwendungsform (Saft/Tropfen) entsprechend ihrer Altersgruppe mit der empfohlenen (in dieser Anwendungsbeobachtung zu untersuchenden) Dosierung behandelt werden. Andere Dosierungsvorgaben können nach ärztlicher Entscheidung gewählt werden, sollen aber Ausnahmefällen vorbehalten bleiben und entsprechend dokumentiert werden." Die vorgegebene Dosierung wurde aber nur in 86 bis 95 % der Fälle eingehalten, und zwar zu Beginn in 90 bis 95 % der Fälle, im weiteren Verlauf in 86-87 %. Auch waren Gründe für abweichende Dosierungen nicht zu nennen und wurde die Behandlung mit N. in 1,8 bis 5 % der Fälle (je nach Altersgruppe) vorzeitig ohne Besserung abgebrochen. Dass eine Erstverschlimmerung zumindest teilweise der Grund für eine abweichende, in einigen Fällen tatsächlich erfolgte niedrigere Dosierung oder auch für den Abbruch war, ist nach den dem Senat vorliegenden Unterlagen möglich; es lässt sich jedenfalls nicht ausschließen. Dies gilt auch für die in etwa 25 % der Fälle erfolgte Verschreibung spezifischer Begleitmedikation. Ob hierdurch etwa eine Erstverschlimmerung unterdrückt oder gar bekämpft wurde, lässt sich nicht feststellen.

Erstverschlimmerung und Arzneimittelprüfsymptomatik werden in den Erhebungsbögen der Ärzte nicht genannt. Das Ausbleiben einer Arzneimittelprüfsymptomatik kann mit der Dokumentation der Befunde zu Beginn und nach sechs- bis achttägier Behandlung auch schon deshalb nicht belegt werden, weil hierfür die Einnahme einer homöopathischen Arznei über längere Zeit erforderlich ist. Angesichts der unklaren Qualifikation der teilnehmenden Ärzte in der Erfahrungswissenschaft der Homöopathie ist auch offen, ob sie den als typisch für homöopathische Medikation geltenden Effekt der Erstverschlimmerung bei der Erstellung des Abschlussbefundes nach etwa einer Woche als unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgefasst hätten. Hierunter fallen zwar nach Ziffer 12.1 des Beobachtungsplans alle im Rahmen der Anwendungsbeobachtung auftretenden Befindlichkeitsstörungen, subjektiven und objektiven Krankheitssymptome. Allerdings sind nach Ziffer 12.1 des Beobachtungsplans lediglich unbekannte unerwünschte Arzneimittelwirkungen in dem "Bericht über unerwünschte Arzneimittelwirkungen" zu erfassen und nach Ziffer 12.2 Satz 1 nur schwerwiegende und bislang unbekannte unerwünschte Arzneimittelwirkungen unverzüglich mitzuteilen. Wie sich die weitere Regelung in 12.2 Satz 2 dazu verhält, alle unerwünschten Arzneimittelwirkungen müssten mit einem "Bericht über unerwünschte Arzneimittelwirkungen" erfasst werden, ist jedenfalls unklar. Erstverschlimmerungen sind auch tatsächlich nicht gemeldet worden, auch wenn sie nach dem von der Kommission D in Bezug genommenen Gutachten Prof. Dr. Witt et al. aus dem Jahr 2005, wie oben ausgeführt, in jedenfalls rund 5 % der Fälle zu erwarten gewesen wären. Die in zwei Fällen (= 0,3 %) berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen betreffen andere Nebenwirkungen.

Auf die Empfehlung der Kommission D aus dem Jahr 1993 kann sich die Klägerin ebenfalls nicht berufen. Zum einen weicht die von ihr beantragte Dosierung hinsichtlich Gabenhäufigkeit und Menge pro Einzelgabe davon ab. Da nach dem Selbstverständnis der Homöopathie keine Dosis-Wirkung-Beziehung und damit kein linearer Zusammenhang zwischen Dosierung und therapeutischem Nutzen besteht, ist es auch unerheblich, ob die tägliche Gesamtdosis sich im Rahmen der Dosierungsempfehlung bewegt. Zum anderen hält die Kommission D aus den oben näher ausgeführten Gründen an dieser Empfehlung zu Recht nicht mehr fest.

Das nach alledem bestehende höhere Nebenwirkungsrisiko bei höherer Dosierung des homöopathischen Arzneimittels kann durch eine Dosisverminderung ohne Wirksamkeitseinbuße verringert werden. Gegen die Einschätzung, bei einer Reduzierung der Dosis bleibe der Nutzen des Arzneimittels gewahrt, hat die Klägerin keine substantiierten und schlüssigen Einwände vorgetragen. Es ist auch rechtlich nicht zu beanstanden, dass das BfArM die Applikation eines Arzneimittels in einer geringeren Dosis fordert, die den gleichen Nutzen wie bei einer höherer Dosierung ergibt. Der pharmazeutische Unternehmer kann eine höhere Dosierung homöopathischer Arzneimittel nicht beanspruchen, wenn bereits bei niedrigerer Dosis der angestrebte Nutzen des Präparats eintritt. Dies entspricht, wie die Kommission D in ihren erwähnten sachverständigen Stellungnahmen näher ausgeführt hat, auch der sich auf die Lehren von Hahnemann gründenden Auffassung der Verabreichung einer möglichst geringen Dosis homöopathischer Arzneimittel. Die Frage, warum die seit 1993 empfohlene Dosierung in einem beträchtlichen Umfang reduziert worden ist, kann auch mit dieser Erwägung beantwortet werden. Auch wenn die von der Kommission für zutreffend erachteten Größen auf einer schmalen Tatsachengrundlage und auf wenig verschriftlichter Empirie beruhen, spricht aus Sicht des Senats für ihre Richtigkeit, dass deren Mitglieder homöopathisch praktizierende Heilberufler sind, also aufgrund eigener Praxis die zutreffende Höhe von Dosen homöopathischer Komplexmittel einschätzen können und einem solchen Erfahrungswissen eine große Bedeutung zukommt.

Kann danach die Zulassung des Arzneimittels ohne die Auflage nicht recht-mäßigerweise Bestand haben, weil der beantragten und genehmigten Dosierung der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG entgegensteht, muss der Anfechtungsklage deshalb der Erfolg versagt bleiben. Ob die beauflagte Dosierung den Empfehlungen der Kommission D entspricht, ist nach dem Prüfungsansatz des Bundesverwaltungsgerichts, an den der Senat gebunden ist, nicht weiter zu prüfen. Dass hier, der Dosierungsempfehlung für chronische Verläufe entsprechend, generell, und damit auch für akute Verläufe, eine Gabenhäufigkeit von 1-3 mal täglich vorgegeben wurde, könnte allerdings damit zu erklären sein, dass die Klägerin selbst nicht zwischen akuten und chronischen Zuständen differenziert hat und das BfArM mit der Übernahme der Dosierungsempfehlung der Kommission D für Akutzustände (alle halbe bis ganze Stunde, höchstens 6 mal täglich) über den Zulassungsantrag der Klägerin hinausgegangen wäre.

Das Verpflichtungsbegehren bleibt ohne Erfolg, weil es aus den Gründen des bindenden Revisionsurteils vom 18. Mai 2010 ( 3 C 25.09 -) bereits unstatthaft ist.

Die Kostenentscheidung folgt unter Einbeziehung des rechtskräftigen Teils der Kostenentscheidung erster Instanz aus § 154 Abs. 1 und 2 VwGO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i. V. m. §§ 708 Nr. 10, 711 Satz 1 und 2, 709 Satz 2 ZPO.

Die Revision ist nicht zuzulassen, weil die Voraussetzungen des § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegen. Eine grundsätzliche Bedeutung der Rechtssache, die der Senat im Beschluss vom 17. Juni 2009 angenommen hat, ist nach dem zurückverweisenden Urteil des Bundesverwaltungsgerichts vom 18. Mai 2010 nicht mehr anzunehmen.

Vgl. dazu auch BVerwG, Beschluss vom 12. Juni 2012 – 3 B 88.11 -, mit dem die Beschwerde gegen die Nichtzulassung der Revision im Verfahren 13 A 385/07 zurückgewiesen worden ist.