Oberverwaltungsgericht NRW, 13 A 489/08

Tatbestand:

Die Klägerin begehrt die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel "D. B. G. -Gel", ein zur äußerlichen Anwendung auf der Haut vorgesehenes Gel. Es enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil 20 g Arnikatinktur (mit Ethanol (70%) als Auszugsmittel in einer Konzentration von 1:10) je 100 g Arzneimittel und im Übrigen hauptsächlich gereinigtes Wasser und Ethanol (96 %) sowie weitere, arzneilich nicht wirksame Inhaltsstoffe in geringen Mengen.

Das Arzneimittel wurde im Juni 1978 gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) unter der damaligen Bezeichnung "T. " und mit dem Anwendungsgebiet "Rheumatische Muskel- und Gelenkschmerzen, Gelenkentzündungen, Sehnenscheidenentzündungen, Ischias, zur Vorbeugung von Venenentzündungen, Sportverletzungen, zur Massage bei Nervenschmerzen" angezeigt. Als arzneilich wirksame Bestandteile waren folgende 15 Stoffe je 100g des Arzneimittels angegeben:

Cajeputi 0,2 g
Rutae 0,2 g
Majoranae 0,2 g
Anisi stellati 0,4 g
Macidis 0,4 g
Arachidis 0,5 g
Nucistae 0,5 g
Juniperi bac. 0,8 g
Rosmarini 1,0 g
Juniperi e lig 1,0 g
Lauri expr 5,0 g
Colophonium 0,1 g
Resina pini 0,1 g
Terebinthinae 0,5 g
Natr. thiosulf. 0,1 g

Am 2. Januar 1990 wurde der Antrag auf Verlängerung der Zulassung (sogenannter Kurzantrag) gestellt. Mit am 22. Oktober 1991 beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) eigegangenem Schreiben zeigte die Klägerin an, dass sie fortan Inhaberin der Zulassung des Arzneimittels sei. Anstelle der bislang vorhandenen arzneilich wirksamen Bestandteile sollte das Arzneimittel ausschließlich den Bestandteil Arnikatinktur enthalten, wobei die Klägerin auf die Monographie zu Arnicae flos - Arnikablüten - (veröffentlicht im Bundesanzeiger vom 5. Dezember 1984) Bezug nahm. Sie änderte die Darreichungsform von "Salbe" in "Gel", als neue Bezeichnung war zunächst "D. G. Gel", später im Wege einer klarstellenden Erklärung "D. B. G. -Gel" vorgesehen.

Daraufhin teilte das BfArM mit, die bisherige Indikation sei durch die Monographie für Arnikablüten nicht vollständig abgedeckt. Die vollständige Übernahme der Monographie erfordere aber eine Änderung der Anwendungsgebiete. Gegen die Änderung der Anwendungsgebiete bestünden keine Bedenken, wenn die Indikation "Vorbeugung von Venenentzündungen" ausgenommen werde. Auf letztgenannte Indikation verzichtete die Klägerin mit Schreiben vom 28. April 1992.

Unter dem 24. Februar 1992 (und mit erneuter Einreichung des Formularsatzes unter dem 5. Juli 1994) stellte die Klägerin den sogenannten Langantrag, dessen Angaben nicht von der Änderungsanzeige vom 22. Oktober 1991 abwichen. Am 30. Januar 2001 reichte die Klägerin weitere Unterlagen (nach dem Zehnten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes) ein und erklärte, der Antrag solle als "bibliographischer Antrag" unter Bezugnahme auf vorhandenes wissenschaftliches Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG) gestellt werden.

Unter dem 23. Januar 2004 übersandte das BfArM der Klägerin ein Mängelschreiben und gewährte eine Frist von zwölf Monaten zur Ausräumung der gerügten Mängel. In der Anlage hieß es u.a., das Arzneimittel sei nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausreichend geprüft worden (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG) und die angegebene therapeutische Wirksamkeit sei nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis unzureichend begründet. (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG). An der ausreichenden Prüfung fehle es, weil Daten zur lokalen Verträglichkeit des Arzneimittels nicht vorgelegt worden seien. Zubereitungen mit B. hätten nach Darstellungen in der Literatur ein hohes allergenes Potential und könnten primär toxisch bedingte Hautreaktionen auslösen. Es lägen auch mehrere Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen ("UAW-Meldungen") vor. Da diesen bekannten Risiken andererseits wegen fehlender klinischer Studien keine ausreichenden Wirksamkeitsbelege gegenüberstünden, sei nach den Arzneimittelprüfrichtlinien die lokale Verträglichkeit des Arzneimittels präparatespezifisch durch Untersuchungen an einem repräsentativen Patientenkollektiv nachzuweisen. Dabei müsse sowohl das Sensibilisierungs- als auch das Irritationspotential des Arzneimittels untersucht werden. Gemäß der europäischen "Leitlinie zu den klinischen Anforderungen an lokal anwendbare, lokal wirksame Produkte mit bekannten Bestandteilen” (Note for Guidance on the Clinical Requirements for Locally Applied, Locally Acting Products Containing Known Constituents - CPMP/EWP/239/95 -) würden präparatespezifische Daten zur lokalen Verträglichkeit gefordert. Der Verweis auf die durch Verkaufszahlen belegte langjährige Marktpräsenz des Arzneimittels sei wegen der mit der Anwendung verbundenen Risiken allein nicht ausreichend. Die Monographie für Arnikablüten treffe keine Aussage für die Dosierung des hier in Frage stehenden Gels; bei Salbe und Gel handele es sich nicht um vergleichbare Darlegungsformen. Bezüglich der Anforderungen an das wissenschaftliche Erkenntnismaterial verwies das BfArM auf die "Notice to Applicants, Presentation and Content of the Dossier" (Hinweise für Antragsteller, die Präsentation und den Inhalt des Dossiers), Fassung von 2001, Band (Volume) 2B, Kapitel 2.4 und 2.5. Weiter sah das BfArM Teile der Anwendungsgebiete als nicht (mehr) von der Monographie umfasst an und schlug die Formulierung folgender Anwendungsgebiete vor: "Zur äußerlichen Anwendung bei Verletzungs- und Unfallfolgen, z.B. Blutergüssen (Hämatomen), Verdrehungen, Prellungen, Quetschungen; Gelenk- und Sehnenscheidenentzündungen". Das Schreiben benannte noch weitere Mängel; das BfArM stellte insoweit den Erlass von Auflagen in Aussicht.

Mit am 24. Januar 2005 beim BfArM eingegangenen Dokumenten ("Nachlieferung") nahm die Klägerin zu den gerügten Mängeln Stellung. Die geforderten präparatespezifischen Untersuchungen an einem repräsentativen Patientenkollektiv seien entbehrlich, nachdem die Durchführung eines Tests an Meerschweinchen (sogenannter Test for delayed-type hypersensitivity oder Guinea Pig Maximisation Test, auch als Magnusson-Kligman-Test bezeichnet) ergeben habe, dass das Arzneimittel als "nicht sensibilisierend" eingestuft werden könne und zudem die zeitliche Anwendungsdauer des Mittels durch die Gebrauchsinformation auf eine Woche beschränkt werde. Die Arzneimittelsicherheit sei auch aufgrund der langjährigen Anwendung und Erfahrung mit dem Arzneimittel gewährleistet. Die Klägerin akzeptierte die vom BfArM vorgeschlagene Änderung der Anwendungsgebiete. Die Dokumentation enthielt einen Bericht ("Report") sowie ein Protokoll ("Project Protocol") über den im Zeitraum vom 26. November bis 24. Dezember 2004 durchgeführten Test des Arzneimittels. In der Zusammenfassung ("Summary") heißt es:

"During the induction phase the test animals were intradermally injected and topically treated with the polar extract of the test item….

The sensitization rate after application of the polar extract of the test item was 0 %. Under the test conditions described below the test item showed no signs of allergenic potency.”

Unter Folgerungen ("Conclusions”) heißt es:

"Considering the reported data of this test for delayed-type hypersensitivity it can be stated that the test item caused no reactions identified as sensitization.

Therefore, the test item D. B. G. Gel is considered to have no sensitizing properties.”

Der Dokumentation der Klägerin war weiter eine "Stellungnahme zu D. B. G. -Gel in Beantwortung des Mängelbescheides..." des Facharztes für Biochemie Dr. med. habil. N. und der Fachärztin für klinische Pharmakologie Dr. med. Hoffman aus O. vom 20. Januar 2005 beigefügt. Darin nahmen die Verfasser u.a. Stellung zu dem durchgeführten Test und hielten das Ergebnis, das Arzneimittel habe keine sensibilisierenden Eigenschaften, für nachvollziehbar und verwertbar. Unter weiterer Berücksichtigung der jahrelangen Anwendung, während der es zu keinerlei Meldungen über Auffälligkeiten gekommen sei, könne das Arzneimittel als sicher eingestuft werden. Das ergebe sich weiter aus zahlreichen beigefügten Auszügen der wissenschaftlichen Literatur. Aktuelle Einschätzungen wiesen darauf hin, dass das Sensibilisierungspotential von B. in topischen Präparaten "möglicherweise überschätzt" werde. Durch molekularbiologische Untersuchungen sei mit B. ein gesicherter antientzündlicher Wirkungsmechanismus belegt, womit auch ein antientzündlicher Wirkungsmechanismus bei topischer Anwendung wahrscheinlicher geworden sei, entsprechende Studien zum endgültigen Beleg seien "jedoch nicht durchgängig vorgelegt" worden.

In ihrer Sitzung vom 27. Juli 2005 votierte die beim BfArM gebildete, für die Therapierichtung Phytotherapie zuständige Kommission E mit neun Stimmen bei einer Enthaltung für die Versagung der Zulassung des Arzneimittels der Klägerin, weil die von der Klägerin vorgelegte Untersuchung als Verträglichkeitsbeleg nicht geeignet sei und keine sonstigen Unterlagen vorlägen, die die Verträglichkeit bezeugen könnten.

Mit Bescheid vom 24. Oktober 2005 versagte das BfArM die Nachzulassung des Arzneimittels. Zur Begründung führte es aus: Den beanstandeten Mängeln sei nicht innerhalb der gesetzten Mängelbeseitigungsfrist vollständig abgeholfen worden. Das Arzneimittel sei nicht im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausreichend geprüft worden. Der vorgelegte Magnusson-Kligman-Test sei als Nachweis der lokalen Verträglichkeit nicht geeignet. Die im Test angeführte DIN EN ISO 10993, Teile 10 - 12 ("Biologische Beurteilung von Medizinprodukten") sei für die Prüfung von Arzneimitteln nicht anwendbar. Das nach den Angaben des Testberichts verwendete polare Extrakt sei nicht näher beschrieben. Es müsse davon ausgegangen werden, dass dessen Zusammensetzung von dem Arzneimittel gravierend abweiche und daher an der Haut nicht vergleichbare Eigenschaften aufweise. Die erhobenen Zahlen für Arnikasensibilisierungen lägen bei bestimmten Kollektiven bei bis zu 35 % und damit im "sehr häufigen Bereich", was zwar keinen Rückschluss auf die tatsächliche Sensibilisierungsrate infolge einer Anwendung von arnikahaltigen Topika gestatte, aber auf ein generell vorhandenes Risiko hinweise. Angesichts des geringen Evidenzgrades an klinischer Wirksamkeit müssten die Bedenken hinsichtlich der Sensibilisierungsgefahr durch die beantragte Zusammensetzung ausgeräumt werden. Die Klägerin könne aus der vorhandenen Standardzulassung für Arnikatinktur nichts für sich herleiten, da deren Angaben aus heutiger Sicht überholt seien und einer Anpassung an den aktuellen Kenntnisstand bedürften. Das BfArM wies darauf hin, dass es ein lege artis durchgeführtes Verfahren zur Bewertung des Kontaktallergiepotentials anerkannt hätte, etwa eine Testung nach dem Local Lymph Node Assay oder dem modifizierten Magnusson-Kligman-Test nach Maurer und Hess.

Mit ihrer rechtzeitig erhobenen Klage hat die Klägerin geltend gemacht: Dem klägerischen Anspruch stehe der vollständige Austausch sämtlicher Wirkstoffe des Arzneimittels nach Sinn und Zweck und systematischen Überlegungen nicht entgegen. Die Versagungsentscheidung sei rechtswidrig, weil die Klägerin die Unbedenklichkeit ihres Produktes durch eine ausreichende Prüfung nachgewiesen habe. Der Magnusson-Kligman-Test sei mit dem Fertigprodukt in einer Verdünnung mit Wasser im Verhältnis 1:5 durchgeführt worden. Die Unbedenklichkeit des Arzneimittels ergebe sich auch daraus, dass Risiken während der Marktpräsenz in den Jahren 1995 bis 2005 nicht beobachtet worden seien und dass Arnikatinktur in der Verordnung über Standardzulassungen von Arzneimitteln in der Fassung der Zehnten Änderungsverordnung vom 6. Dezember 2004 als Standardarzneimittel enthalten sei und es sich dabei um den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand handele.

Die Klägerin hat beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 24. Oktober 2005 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel D. B. G. Gel unter Berücksichtigung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte hat beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung hat sie im Wesentlichen die Ausführungen aus dem Verwaltungsverfahren weiter vertieft. Der Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse zur lokalen Verträglichkeit von Topika ergebe sich aus der "Leitlinie zu den klinischen Anforderungen an lokal anwendbare, lokal wirksame Produkte mit bekannten Bestandteilen” ( "Note for Guidance on the Clinical Requirements for Locally Applied, Locally Acting Products Containing Known Constituents" ( CPMP/EWP/ 239/95 -) des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der Europäischen Arzneimittelbehörde (European Medicines Agency - EMA). Die daraus folgenden Anforderungen habe die Klägerin nicht ausreichend beachtet. Für die Feststellung eines Anwendungsrisikos müsse auch nicht feststehen, dass dieses Risiko signifikant gesichert sei; ausreichend seien ernst zu nehmende Erkenntnisse über unvertretbare Nebenwirkungen. Solche Erkenntnisse lägen hier vor.

Durch das angefochtene Urteil hat das Verwaltungsgericht die Klage abgewiesen und zur Begründung ausgeführt: Die zunächst bestehende fiktive Zulassung des Arzneimittels sei aufgrund der Änderungsanzeige vom 21. Oktober 1991 erloschen. Danach komme eine Verlängerung der (fiktiven) Zulassung nicht mehr in Betracht; es bedürfe der Neuzulassung. Nach der im Zeitpunkt der Änderungsanzeige maßgeblichen Rechtslage habe zwar bis zur erstmaligen Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels eine Änderung der arzneilich wirksamen Bestandteile nach Art oder Menge innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs und der gleichen Therapierichtung erfolgen können (Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG). Davon sei aber der hier vorliegende vollständige Austausch der Wirkstoffe nicht umfasst; die genannte Ausnahmevorschrift erfordere wenigstens wirkstoffliche Teilidentität zwischen dem ursprünglichen und dem geänderten Arzneimittel. Das Verwaltungsgericht hat die Berufung wegen grundsätzlicher Bedeutung der Problematik zum Totalaustausch der Wirkstoffe eines Arzneimittels zugelassen.

Zur Begründung ihrer am 14. Februar 2008 eingelegten Berufung vertieft die Klägerin ihr bisheriges Vorbringen und führt ergänzend aus: Der Wortlaut des Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG gestatte auch einen Austausch sämtlicher Wirkstoffe eines Arzneimittels, wie das Bundesverwaltungsgericht zwischenzeitlich entschieden habe. Der Nachzulassung entgegenstehende Versagungsgründe lägen nicht vor. Im durchgeführten Magnusson-Kligman-Test sei das Arzneimittel im Verhältnis 1:5 (20 %) verdünnt worden, weil anderenfalls das Arzneimittel allein wegen seines zu hohen Ethanolgehalts eine irritierende Wirkung gehabt hätte. Die Verdünnung sei entsprechend den Vorgaben der OECD-Guideline 406 erforderlich, auf die die Guideline ISO 10993-12 verweise. Die Verdünnung im Verhältnis 1:5 sei im Sinne der "Leitlinie der OECD zur Testung von chemischen Stoffen” (OECD Guideline for Testing of Chemicals - Skin Sensitisation - Nr. 406 vom 17. Juli 1992) die höchste nicht-irritierende Dosis (Ziffer 14 Satz 2: "The concentration used for the challenge exposure should be the highest non-irritant dose"). Die Verwendung des Begriffs "extraction" sei in dem Testbericht nur versehentlich aufgrund der Benutzung eines Textbausteins erfolgt, ein Extrakt des Arzneimittels im Sinne eines Auszugs sei aber tatsächlich nicht verwendet worden, sondern lediglich eine Verdünnung. Dass im Test kein Extrakt verwendet sein konnte, ergebe sich bereits daraus, dass das Arzneimittel wasserlösliche Bestandteile enthalten, was eine Extraktion technisch unmöglich mache.

Die Klägerin beantragt,

das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 25. Januar 2008 zu ändern und nach dem erstinstanzlichen Klageantrag zu erkennen.

Die Beklagte beantragt,

die Berufung zurückzuweisen.

Sie verteidigt das angefochtene Urteil und führt vertiefend aus:

Tests auf Irritation und Sensibilisierung seien entsprechend der "Leitlinie für nichtklinische Testungen von medizinischen Produkten auf örtliche Verträglichkeit" (Note for Guidance on Non-clinical Local Tolerance Testing of Medicinal Products vom 1. März 2001- CPMP/SWP2145/00 -) des CPMP der EMA durchzuführen. Danach könnten als Sensibilisierungstest u.a. der Magnusson-Kligman-Test in modifizierter Form (das bedeute, mit vier adjuvanten Injektionen) angewendet werden, die Anwendung müsse entsprechend der OECD-Guideline 406 erfolgen. Diesen Anforderungen habe die Klägerin mit der Durchführung ihres Tests nicht entsprochen. Das betreffe neben fehlenden Angaben zur Zusammensetzung der eingesetzten Testsubstanz auch die Begründung für die eingesetzten Konzentrationen. Zunächst hätte in einer Pilotstudie für jede Induktionsexposition (induction exposure) jeweils eine Konzentration ermittelt werden müssen, die schwache bis moderate Hautirritationen hervorrufe. Für die Provokationsexposition (challenge exposure) hätte die höchste Konzentration ermittelt werden müssen, die nicht mehr irritierend sei. Die Klägerin habe aber nur eine Verdünnung des Arzneimittels in einer Konzentration von 1:5 für beide Testreihen verwendet, ohne zuvor die für die Induktionsexposition (induction exposure) maßgebliche Konzentration zu ermitteln. Die Klägerin habe auch nicht erläutert, warum der vom BfArM geforderte modifizierte Test nicht besser geeignet sei, um die Fragestellungen zu beantworten, dazu sei sie aber wissenschaftlich verpflichtet, wenn mehrere Testmodelle zur Verfügung stünden. Nach Auffassung des BfArM könne die Klägerin das Arzneimittel im Rahmen des vorliegenden Verfahrens nicht einer erneuten Prüfung unterziehen, weil dem die Präklusionsvorschrift des § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG entgegenstehe.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird auf die Gerichtsakte, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM und die von der Klägerin eingereichten Unterlagen Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:

Die zulässige Berufung hat in der Sache keinen Erfolg. Das Verwaltungsgericht hat die Klage zu Recht abgewiesen.

Der Versagungsbescheid des BfArM vom 24. Oktober 2005 ist rechtmäßig. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Entscheidung über ihren Antrag auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung für das Fertigarzneimittel "D. B. G. -Gel" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts, § 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 der Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO).

Rechtsgrundlage für das Begehren der Klägerin ist § 105 Abs. 4f Satz 1 Halbsatz 1 AMG. Nach dieser Vorschrift ist die (fiktive) Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG auf Antrag nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Voraussetzung für die Verlängerung der Zulassung ist demnach, dass hinsichtlich des streitgegenständlichen Fertigarzneimittels eine fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG bestanden hat, diese im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung noch fortbesteht und keine Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 AMG gegeben sind.

Diese Voraussetzungen sind nicht erfüllt, weil die für das Arzneimittel der Klägerin zunächst bestehende fiktive Zulassung (I.) durch unzulässige Änderung des Arzneimittels erloschen ist (II.) und darüber hinaus einer Verlängerung der Versagungsgrund der nicht ausreichenden Prüfung des Arzneimittels (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG) entgegenstünde (III.).

Die Nachzulassung des Arzneimittels scheitert dagegen nicht bereits daran, dass die zunächst fiktiv bestehende Zulassung wegen des Austausches sämtlicher Wirkstoffe - wie das Verwaltungsgericht ausführt - erloschen wäre und deshalb eine Verlängerung einer nicht (mehr) bestehenden fiktiven Zulassung unmöglich wäre.

I. Das Arzneimittel "D. B. G. -Gel" hatte durch die Anzeige nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 AMNG im Juni 1978 eine fiktive Zulassung im Sinne von § 105 Abs. 1 AMG. Diese galt über den 30. April 1990 hinaus fort, weil der Verlängerungsantrag der Klägerin vom 28. Dezember 1989 (sogenannter Kurzantrag) rechtzeitig im Sinne von Art. 3 § 7 Abs. 3 Satz 1 AMNG gestellt worden ist.

II. Die fiktive Zulassung des Arzneimittels erstreckt sich aber aufgrund der am 22. Oktober 1991 erfolgten Änderungsanzeige, mit der unter anderem der Austausch sämtlicher 15 bis dahin verwandter arzneilich wirksamer Bestandteile gegen den neuen Wirkstoff Arnikatinktur unter Bezugnahme auf die Aufbereitungsmonographie für Arnikablüten der zuständigen Kommission (§ 25 Abs. 7 AMG) angezeigt wurde, nicht auf das geänderte Arzneimittel. Das geänderte Arzneimittel gilt nicht als zugelassen.

Allerdings war der sogenannte Totalaustausch der arzneilich wirksamen Bestandteile nach der maßgeblichen Rechtslage im Zeitpunkt der Änderungsanzeige,

vgl. BVerwG, Urteil vom 21. Mai 2008 - 3 C 14.07 -, NVwZ-RR 2008, 692 = PharmR 2008, 490 und - 3 C 15.07 -, A & R 2008, 184 = PharmR 2008, 378; OVG NRW, u. a. Urteile vom 22. August 2006

- 13 A 4404/04 -, PharmR 2006, 538, und - 13 A 3030/04 -, A & R 2006, 228, Beschluss vom 25. November 2008 - 13 A 3351/06 -, juris; OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 - und -5 B 25.00 -, jeweils juris,

ohne Einfluss auf die zunächst bestehende fiktive Zulassung. Im Zeitpunkt der beim BfArM am 22. Oktober 1991 eingegangenen Änderungsanzeige galt das AMG in der Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11. April 1990. Durch dieses Gesetz wurde mit der Vorschrift des Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 AMNG eine neue Übergangsregelung geschaffen, die die Änderung eines Fertigarzneimittels bis zur erstmaligen Verlängerung abweichend von § 29 Abs. 3 AMG in der damals geltenden Fassung bei Vorliegen der Voraussetzungen einer der in Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 AMNG genannten Nummern 1 bis 5 gestattet. Nach Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG kann ein Arzneimittel mit geänderter Art oder Menge der arzneilich wirksamen Bestandteile ohne Erhöhung ihrer Anzahl innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs und der gleichen Therapierichtung in den Verkehr gebracht werden, wenn das Arzneimittel insgesamt einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 des Arzneimittelgesetzes bekanntgemachten Ergebnis oder einem vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vorgelegten Muster für ein Arzneimittel angepasst und das Arzneimittel durch die Anpassung nicht verschreibungspflichtig wird. Das Bundesverwaltungsgericht hat entschieden,

BVerwG, Urteile vom 21. Mai 2008 - 3 C 14.07 - und - 3 C 15.97 -, jeweils a. a. O.,

dass die Vorschrift eine Erhöhung der Anzahl der Wirkstoffe, nicht aber ihren - auch vollständigen - Austausch verbietet. Dieser sich zunächst aus dem Wortlaut ergebende Schluss werde auch von systematischen Erwägungen gefordert; Sinn und Zweck der Vorschrift stünden nicht entgegen. Der in der Nummer 5 des Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 AMNG geregelte Fall verzichte bewusst auf die stoffliche Identität oder auch nur Teilidentität, was aus einem Vergleich mit den differenzierten Regelungen der Nummern 1 bis 4 offenbar werde. Es läge nahe, dass der Gesetzgeber das Verbot eines Totalaustausches geregelt hätte, wenn er dieses hätte begründen wollen. Anderenfalls wären Monopräparate von vornherein vom Anwendungsbereich der Nummer 5 ausgeschlossen. Die Folge, dass ein stofflich vollständig verändertes Arzneimittel in der Tradition seines Vorgängers in den Verkehr gebracht werden könne, sei dadurch gerechtfertigt, dass die "übergeordneten" Kategorien des gleichen Anwendungsbereichs und der gleichen Therapierichtung erhalten bleiben müssten, eine Anpassung an eine Aufbereitungsmonographie zu erfolgen habe und das Arzneimittel nicht verschreibungspflichtig werden dürfe. Der Senat folgt diesem vom Bundesverwaltungsgericht vertretenen Gesetzesverständnis und hält an seiner ursprünglichen Auffassung zur Unzulässigkeit eines sogenannten Totalaustausches nicht länger fest.

Vgl. OVG NRW, Urteile vom 22. August 2006 - 13 A 3030/04 - und - 13 A 4404/04 -, jeweils a. a. O.

Es fehlt aber hier an der Anpassung des Arzneimittels insgesamt an die in Bezug genommene Monographie für Arnikablüten und damit an einer der Voraussetzungen der zulassungsfreien Änderung nach Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG im Übrigen.

Die Klägerin beruft sich auf ein nach § 25 Abs. 7 AMG bekannt gemachtes Ergebnis, nämlich die Aufbereitungsmonographie "Arnicae flos (Arnikablüten)". Die "Anpassung" an diese Monographie liegt aber nicht im erforderlichen Umfang vor. Die Forderung, das Arzneimittel "insgesamt" an die Aufbereitungsmonographie anzupassen, kann, wie durch das Bundesverwaltungsgericht entschieden ist,

Urteil vom 21. Mai 2008 - 3 C 14.07 -, a. a. O.,

nur dahin verstanden werden, dass die Monographie vollständig zu übernehmen ist. Eine Übernahme unter Modifikationen läuft der gesetzgeberischen Intention zuwider, das BfArM zu entlasten und die Verzögerungen bei der Bearbeitung der Nachzulassungsverfahren zu reduzieren. Denn im Falle derartiger Modifikationen wäre das BfArM über den bloßen Abgleich des Wortlauts der Änderungsanzeige mit dem Text der Aufbereitungsmonographie hinaus gezwungen, in eine inhaltliche Prüfung einzusteigen.

Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 27. August 2008 13 A 4034/05 -, juris.

Eine vollständige Übernahme der Monographie hat vorliegend nicht stattgefunden. Die in der Monographie genannten Anwendungsgebiete lauten für die hier in Rede stehende Anwendung "Zur äußerlichen Anwendung bei Verletzungs- und Unfallfolgen, z.B. bei Hämatomen, Distorsionen, Prellungen, Quetschungen, Frakturödemen, bei rheumatischen Muskel- und Gelenkbeschwerden. Entzündungen der Schleimhäute von Mund- und Rachenraum. Furunkulose und Entzündungen als Folge von Insektenstichen; Oberflächenphlebitis. " Demgegenüber hat die Klägerin im Juni 1978 die Anwendungsgebiete "Rheumatische Muskel- und Gelenkschmerzen, Gelenkentzündungen, Sehnenscheidenentzündungen, Ischias, zur Vorbeugung von Venenentzündungen, Sportverletzungen, zur Massage bei Nervenschmerzen" angezeigt.

Dahin stehen kann, ob die Anpassung bereits deshalb unvollständig erfolgt ist, weil nicht sämtliche in der Monographie genannten Anwendungsgebiete wie etwa "Entzündungen der Schleimhäute von Mund- und Rachenraum" von der Klägerin übernommen worden sind, wobei nach Auffassung des Senats Vieles dafür spricht, die Übernahme nur einzelner monographierter Indikationen zuzulassen, wenn das Gesamtindikationsbild der Monographie - wie hier - aufgrund der unterschiedlichen Anwendungs- und Darreichungsformen des Arzneimittels heterogen ist.

Vgl. zur Übernahme nur eines Teil der Indikationen BVerwG, Urteil vom 21. Mai 2008 - 3 C 14.07 -, a. a. O.; vgl. auch Brixius/Schneider, Nachzulassung und AMG-Einreichungsverord-nung, Kommentierung zu der für homöopathische Arzneimittel geltenden Vorschrift des § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 2 AMG, Anm. 4.4.2 (S. 45 f.).

Jedenfalls gehen aber die Indikationen "Sehnenscheidenentzündungen", "Ischias", "zur Vorbeugung von Venenentzündungen", und "zur Massage bei Nervenschmerzen" in unzulässiger Weise über den Monographieinhalt hinaus. Denkbare medizinische Ursachen für die Sehnenscheidenentzündung können chronische Überlastung, Mikrotraumen und Stoffwechsel- oder Durchblutungsstörungen sein,

Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 259. Aufl. 2002, S. 1640 - Tendopathie,

wovon man allenfalls die Mikrotraumen als Unterfall einer Verletzungs- und Unfallfolge im Sinne der Monographie ansehen kann. Ähnlich verhält es sich mit der angegebenen Indikation "Ischias", womit wohl eine Reizung oder Kompression des Ischiasnervs oder seiner Wurzeln gemeint sein dürfte,

Pschyrembel, a. a. O, S. 815 - Ischiassyndrom.

Auch diese Störung kann ein Vielzahl von Ursachen wie Traumen, Bandscheibenvorfälle und Tumore haben, ohne dass in jedem Fall ein Bezug zur Monographie für Arnikablüten erkennbar wäre. Das Anwendungsgebiet "zur Massage bei Nervenschmerzen" ist bereits so unbestimmt, dass eine Übereinstimmung mit den in der Monographie genannten Indikationen nicht festgestellt werden kann. Die Indikation "Vorbeugung von Venenentzündungen" stimmt durch die Akzentuierung des prophylaktischen Charakters der Anwendung mit der Monographieindikation "Oberflächenphlebitis" (oberflächliche Venenentzündung) allenfalls teilweise überein.

Der Senat hat bereits entschieden, dass die Abweichung von den in einer Monographie genannten Anwendungsgebieten grundsätzlich nicht zu einem Erlöschen nur der über die Monographie hinausgehenden Anwendungsgebiete unter Erhaltung einer fiktiven Teilzulassung der monographiekonformen Indikationen führt, mithin auch keine Teilversagung der Nachzulassung in Betracht kommt und dazu ausgeführt:

"Der Gesetzeswortlaut des § 105 AMG gibt für die Annahme einer solchen Teilbarkeit nichts her. Bezugsobjekt der einzelnen Regelungen ist hier jeweils das Fertigarzneimittel insgesamt, nicht aber ein Teil davon. Auch § 29 Abs. 3 AMG, der die Neuzulassungspflicht bei bestimmten Änderungen der Anwendungsgebiete und damit gleichsam die Kehrseite des vorliegenden Sachverhalts regelt, spricht davon, es sei bei einer Erweiterung der Anwendungsgebiete eine neue Zulassung des Arzneimittels – und nicht etwa eine Ergänzung der Zulassung – zu beantragen. All dies spricht dafür, dass die fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG im Falle unzulässiger Änderungen insgesamt erlischt.

Für ein solches Verständnis spricht auch der Zweck der in Art. 3 § 7 Abs. 3a S. 2 Nr. 5 AMNG bzw. § 105 Abs. 3a S. 2 Nr. 5 AMG geregelten, erleichterten Änderungsmöglichkeiten, wie ihn das Bundesverwaltungsgericht (a.a.O.) herausgestellt hat. Soll die Regelung nämlich der Entlastung der Behörde und der Verfahrensbeschleunigung dienen, so liegt eine Auslegung, die der Behörde über die Frage der Monographiekonformität hinaus vertiefte Überlegungen zur Frage der Teilbarkeit der Anwendungsgebiete zumutet, fern. Die aufgezeigte enge Auslegung des Änderungstatbestandes, welche der Behörde eine vertiefte Auseinandersetzung mit vorliegenden Abweichungen von der Monographie ersparen will, würde konterkariert, wenn die Behörde sich zur Klärung der Frage, ob und in welchem Umfang die fiktive Zulassung möglicherweise fortbesteht und eine Neuzulassungspflicht entfällt, mit der von der Monographie abweichenden Aufzählung der Anwendungsgebiete und ihrer Teilbarkeit dann doch im Einzelnen näher beschäftigen müsste."

OVG NRW, Beschluss vom 27. August 2008 - 13 A 4034/05 -, juris.

Diese Überlegungen stehen jedenfalls im vorliegenden Fall der Annahme einer teilweise fortbestehenden fiktiven Zulassung entgegen. Denn die angegebenen Anwendungsgebiete lassen sich nicht ohne Weiteres in einen monographiekonformen und einen abweichenden Teil auftrennen. Dagegen spricht bereits die - nicht zutreffende und in der auf die Monographie Bezug nehmenden Änderungsanzeige vom 21. Oktober 1991 zum Ausdruck kommende Auffassung der Klägerin, die von ihr beanspruchten Anwendungsgebiete seien vollständig von der Monographie für Arnikablüten umfasst. Keine der von der Klägerin benannten Indikationen stimmt in vollem Umfang im Wortlaut mit der Vorgabe der Monographie überein. Dass die Beurteilung der von der Klägerin benannten Indikationen im Hinblick auf die monographierten Anwendungsgebiete nicht eindeutig und nicht ohne vertiefte Prüfung vorzunehmen ist, zeigt sich an der im Verwaltungsverfahren zwischen den Beteiligten geführten Erörterung, in der die Klägerin für bestimmte - nicht im Wortlaut übereinstimmende - Indikationen "Identisch mit Monographie", für die Indikation "Zur Vorbeugung von Venenentzündungen" aber "Sinngemäß wie Monographie" angibt - was das BfArM in Abrede stellt - und für die Indikationen "Gelenkentzündungen", "Sehnenscheidenentzündungen" und "Zur Massage bei Nervenschmerzen" keine Entsprechung in der Monographie benennen kann.

Angesichts dessen bietet der vorliegende Fall auch keinen Anlass zur Klärung der Frage, ob sich die Annahme einer teilweise fortbestehenden fiktiven Zulassung auch in solchen Fällen verbietet, in denen sich die Aufteilung in monographiekonforme und abweichende Anwendungsgebiete aufdrängt oder ob in derartigen Fallen - nicht zuletzt vor dem Hintergrund der Berufsfreiheit des pharmazeutischen Unternehmers (Art. 12 Abs. 1 des Grundgesetzes) und des Übermaßverbotes - die Annahme einer Teilbarkeit geboten ist.

Die Klägerin konnte das Erlöschen der fiktiven Zulassung auch nicht durch eine nachträgliche Anpassung (mithin Änderung) der von ihr vorgegebenen Anwendungsgebiete an die Monographie für B. erreichen. Das Erlöschen der fiktiven Zulassung hat die Klägerin durch die Anzeige der nicht privilegierten Änderung vom 21. Oktober 1991 bewirkt. Diese Erlöschensfolge trat für das geänderte Arzneimittel von Gesetzes wegen ein, ohne dass es die Klägerin in der Hand gehabt hätte, den Fiktionstatbestand durch Rücknahme der Änderungsanzeige wieder aufleben zu lassen.

Vgl. dazu OVG NRW, Beschluss vom 27. August 2009 - 13 A 1668/07 -, juris.

Auch aus den Mitteilungen des BfArM, die von der Klägerin nachträglich benannten Anwendungsgebiete könnten akzeptiert werden und aus der im Mängelbeseitigungsverfahren vorgeschlagenen Beschreibung von Anwendungsgebieten, die das BfArM für zulässig hielt und die Klägerin schließlich auch akzeptiert hat, kann die Klägerin für sich nichts herleiten. Eine Zusicherung, ein mögliches Fehlen der fiktiven Zulassung in der Entscheidung über die Nachzulassung nicht zu berücksichtigen, kann darin nicht gesehen werden. Dazu fehlt es bereits am Vorliegen des für eine Zusicherung erforderlichen Rechtsbindungswillens, so dass das Verhalten des BfArM hier nur als Ausdruck seiner - nicht bindenden - Rechtsansicht zu werten ist.

Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 7. August 2009 13 A 2363/08 -, VG Köln, Urteil vom 25. August 2009 - 7 K 4665/05 -, jeweils juris.

Erst wenn das BfArM eine entsprechende Verlängerung der Zulassung (unter Umständen auch verbunden mit einer Teilversagung) erteilt hätte, könnte die Klägerin daraus für sich eine Rechtsposition ableiten, ohne dass es dann noch darauf ankäme, ob die Nachzulassung zu Recht auf der Grundlage einer bestehenden fiktiven Zulassung erteilt worden ist.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 18. März 2010 - 3 C 19.09 , NVwZ-RR 2010, 645 = PharmR 2010, 364.

Ob es an der vollständigen Anpassung an die Monographie für Arnikablüten auch aus weiteren Gründen mangelte, etwa wegen der in "Gel" geänderten Darreichungsform oder nicht übereinstimmenden Angaben zur Dosierung, kann nach den vorstehenden Ausführungen dahinstehen.

III. Einer möglichen Nachzulassung steht - unbeschadet der hier fehlenden Voraussetzung einer bestehenden fiktiven Zulassung - § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 1. Alt. AMG entgegen. Hiernach ist die Nachzulassung zu versagen, wenn das Arzneimittel nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend geprüft worden ist. Das ist hier der Fall. Die Klägerin hat die ausreichende Prüfung des Arzneimittels im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist nicht hinreichend dargelegt.

Der Versagungsgrund der nicht ausreichenden Prüfung bezieht sich auf formelle Anforderungen für die unter den nachfolgenden Nummern des § 25 Abs. 2 AMG genannten materiellen Anforderungen und stellt damit ein Element der Verfahrenssicherung dar.

Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Kommentar, Stand: 116. EL (Febr. 2010), § 25 AMG Anm. 25.

Diese formale Anforderung bezieht sich auf die analytische, die pharmakologische und die klinische Prüfung.

Vgl. Sander, Arzneimittelrecht, Stand: 44. EL (August 2007), § 25 AMG Anm. 4.

Es kommt für diesen Versagungsgrund also nicht auf das Ergebnis, sondern allein darauf an, ob die durchgeführten Prüfungen den geforderten wissenschaftlichen Standards entsprechen. Im Falle einer nicht ausreichenden Prüfung der genannten Anforderungen an das Arzneimittel liegen dann regelmäßig weitere (materielle) Versagungsgründe wie etwa Mängel im Hinblick auf die Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit des Arzneimittels (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nrn. 4 und 5 AMG) vor.

Vgl. dazu OVG Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 -, juris.

Maßstab für die von der Klägerin vorzunehmende Prüfung des Arzneimittels ist der gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Dabei handelt es sich um einen unbestimmten Rechtsbegriff, der der Behörde keinen Beurteilungsspielraum eröffnet. Der Stand wissenschaftlicher Erkenntnisse ist objektiv feststellbar, dementsprechend ist der von der Behörde ihrer Entscheidung zugrundegelegte wissenschaftliche Bestand vom Gericht in vollem Umfang zu überprüfen.

Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 -, a. a. O.; Kloesel/Cyran, a. a. O., § 25 AMG Anm. 27.

Für den Umfang der erforderlichen Prüfungen kann unter anderem auf die Arzneibücher, die gemäß § 55 Abs. 1 Satz 1 AMG eine Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Prüfung von Arzneimitteln und der bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffe enthalten, zurückgegriffen werden.

Vgl. OVG Berlin, Beschluss vom 4. April 2001 - 5 N 13.00 -; VG Köln, Urteil vom 21. Februar 2006 - 7 K 850/03 -, jeweils juris.

Daneben können zur Ausfüllung des unbestimmten Rechtsbegriffs die nach § 26 Abs. 1 AMG vom zuständigen Bundesministerium zu erlassenden Arzneimittelprüfrichtlinien herangezogen werden. Diese dienen dazu, die Voraussetzungen für die Prüfung der Arzneimittelwirkungen, soweit dies wissenschaftlich möglich ist, zu objektivieren.

Dazu OVG NRW, Urteil vom 7. Oktober 2009 - 13 A 306/08 -, A & R 2009, 278 = PharmR 2010, 75; VG Köln, Urteil vom 27. Oktober 2009 - 7 K 6319/05 -, juris; vgl. auch Menges/Winnands, in: Fuhrmann/ Klein/Fleischfresser, Arzneimittelrecht, 2010, § 10 Rn. 117 ff.

Des Weiteren ergibt sich der erforderliche Prüfungsumfang aus sogenannten Leitlinien (Guidelines oder Notes for guidance) gemeinschaftsrechtlichen Ursprungs. Die Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency - EMA -, vormals: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products - EMEA -) hat verschiedene Ausschüsse eingerichtet, die die vorgenannten Regelwerke erarbeiten.

Eingehend zu den einschlägigen Rechtsgrundlagen: OVG NRW, Beschluss vom 24. Februar 2009 - 13 A 813/08 -, A & R 2009, 94 = PharmR 2009, 297; vgl. auch OVG Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 -, a. a. O.; VG Köln, Urteile vom 2. Mai 2006 - 7 K 9340/03 -, juris, 21. Februar 2006 - 7 K 850/03, a. a. O., und 24. Januar 2006 - 7 K 7013/03 -, juris.

Die in den Arzneibüchern enthaltenen pharmazeutischen Regeln, die nach § 26 Abs. 1 AMG vom zuständigen Bundesministerium zu erlassenden Arzneimittelprüfrichtlinien und die Leitlinien der EMEA (nunmehr EMA) entfalten keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung. Diese Regelwerke sind wie "antizipierte Sachverständigengutachten" bei der Anwendung arzneimittelrechtlicher Bestimmungen heranzuziehen, die sich auf außerrechtliche Erkenntnisquellen wie etwa den "jeweils gesicherte(n) Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse" (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4, Satz 3 AMG) beziehen, weil sie regelmäßig widerspiegeln, was auf europäischer und nationaler Ebene dem gegenwärtigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entspricht. Sie können gerichtlich nur mit dem substantiierten Vorbringen angegriffen werden, dass sie nicht (mehr) dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen.

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 7. Oktober 2009 - 13 A 306/08 -, a. a. O., und Beschlüsse vom 24. Juni 2009 - 13 A 3603/07 - , juris, und vom 24. Februar 2009 - 13 A 813/08 -, a. a. O.; OVG Berlin, Urteil vom 25. November 1999 5 B 11.98 , Beschluss vom 4. April 2001 - 5 N 13.00 , jeweils a. a. O.; VG Köln, Urteil vom 27. Oktober 2009 - 7 K 6319/05 -, a. a. O.

Die EMA hat mit dem Dokument vom 1. September 2005 "Verfahren für EU-Leittlinien und damit im Zusammenhang stehende Dokumente auf dem Gebiet der pharmazeutischen Rechtssetzung" (Procedure for European Union Guidelines and Related Documents within the Pharmaceutical Legislative Framework) die europarechtliche Sicht auf die Regelwerke gemeinschaftsrechtlichen Ursprungs dargelegt und unter Ziffer 2 des Dokuments ausgeführt, eine Leitlinie enthalte Empfehlungen für Marktteilnehmer und Behörden, wie die aus den einschlägigen europarechtlichen Regelungen folgenden Verpflichtungen bestmöglich erfüllt werden könnten. Die Leitlinien hätten keine unmittelbare Bindungswirkung, sie seien aber "quasi-bindend", da sie die harmonisierte Gemeinschaftsauffassung zur Anwendung verbindlicher Regelungen wiedergäben. Leitlinie (Guideline) und Hinweise/ Anleitungen (Notes for Guidance) erfüllten denselben - beschriebenen - Zweck und würden synonym benutzt.

Neben den genannten Quellen, die nicht sämtlich, sondern in Abhängigkeit von den Anforderungen des einzelnen Falles heranzuziehen sind, können auch weitere Erkenntnisquellen herangezogen werden, die die sich aus dem Merkmal "wissenschaftliches Erkenntnismaterial" ergebenden Anforderungen erfüllen.

Vgl. Kloesel/Cyran, a. a. O., § 25 AMG Anm. 38; Menges/Winnands, a. a. O., § 10 Rn. 133.

Eine durch den Wortlaut der Norm vorgegebene Grenze folgt aus der Formulierung "gesicherter Stand", wodurch gewährleistet ist, dass die Behörde ihrer Entscheidung nur das zugrundelegen darf, was als Meinung nicht vereinzelt geblieben ist, sondern eine gewisse Festigung und Achtung im wissenschaftlichen Diskurs erfahren hat.

Vgl. Sander, a. a. O., § 25 AMG Anm. 4.

Im vorliegenden Fall hat das BfArM für die Beurteilung der Frage, ob die topische Anwendung des gegenständlichen Arzneimittels als unbedenklich angesehen werden kann, auf folgende Dokumente zurückgegriffen:

Im Mängelschreiben vom 23. Januar 2004 wird ausgeführt, aus dem 3. Abschnitt, Buchstabe H der geltenden Arzneimittelprüfrichtlinien (in der Fassung vom 5. Mai 1995, Bundesanzeiger Nr. 96a vom 20. Mai 1995) folge bei einer fraglichen positiven Nutzen-Risiko-Abwägung das Erfordernis des präparatespezifischen Nachweises der lokalen Verträglichkeit. Weiter wurde die "Leitlinie zu den klinischen Anforderungen an lokal anwendbare, lokal wirksame Produkte mit bekannten Bestandteilen” (Note for Guidance on the Clinical Requirements for Locally Applied, Locally Acting Products Containing Known Constituents - CPMP/EWP/ 239/95 -) als Maßstab für die Vorlage präparatespezifischer Daten zur lokalen Verträglichkeit benannt. Das BfArM hat im gerichtlichen Verfahren ausgeführt, die erforderlichen Daten seien durch Testungen nach der "Leitlinie für nichtklinische Testungen von medizinischen Produkten auf örtliche Verträglichkeit" (Note for Guidance on Non-clinical Local Tolerance Testing of Medicinal Products vom 1. März 2001- CPMP/SWP2145/00 -), die hinsichtlich der Durchführung der Testungen auf die "Leitlinie der OECD zur Testung von chemischen Stoffen” (OECD Guideline for Testing of Chemicals - Skin Sensitisation - Nr. 406 vom 17. Juli 1992) verweise, zu erheben.

Die Heranziehung dieser Regelwerke begegnet keinen Bedenken. Auch die Klägerin ist der Anwendung der benannten Regelwerke mit ihrem Vorbringen, der Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis dürfe nicht pauschal allein aus den Leitlinien (Guidelines) europarechtlichen Ursprungs hergeleitet werden, nicht durchgreifend entgegengetreten. Wie ausgeführt, handelt es sich bei den Regelungen und Vorgaben der Leitlinien nur um eine mögliche Erkenntnisquelle. Dadurch ist keinesfalls ausgeschlossen und nach Lage des Falles umgekehrt auch geboten, weiteres Erkenntnismaterial zu berücksichtigen, um den unbestimmten Rechtsbegriff des gesicherten Standes der wissenschaftlichen Erkenntnisse sachgerecht auszufüllen. Die Klägerin hat nichts dazu vorgetragen, welche Bedenken inhaltlich gegen die vom BfArM herangezogenen Regelwerke bestehen. Im Gegenteil hält sie die unter anderem durch EMA-Leitlinien bestimmte Anwendung der Leitlinie der OECD zur Testung von chemischen Stoffen - Hautsensibilisierung - Nr. 406 vom 17. Juli 1992, die die materiellen Vorgaben für Testungsverfahren benennt, selbst für maßgeblich.

Unter Berücksichtigung des 3. Abschnitts, Buchstabe H ("Lokale Verträglichkeit") der im Zeitpunkt des Mängelbeseitigungsverfahrens geltenden Arzneimittelprüfrichtlinien in der Fassung vom 5. Mai 1995 hat das BfArM in nicht zu beanstandender Weise einen Nachweis der örtlichen Verträglichkeit des Arzneimittels verlangt und das mit der fraglichen positiven Nutzen-Risiko-Abwägung bei bekannten Risiken des Wirkstoffs B. begründet. Das ergibt sich auch aus der ebenfalls vom BfArM angeführten EMA-Leitlinie CPMP/EWP/239/95, wonach die Unbedenklichkeit eines Arzneimittels zwar durch die Kenntnis der arzneilich wirksamen und nicht wirksamen Bestandteile sichergestellt sein kann, gleichzeitig aber für den Einzelfall auf die Notwendigkeit von Studien mit dem Gesamtprodukt an Mensch und Tier verwiesen wird, da das Gesamtprodukt abweichende Eigenschaften haben könne (Abschnitt "Safety").

100

Vor diesem Hintergrund hat das BfArM eine den Erfordernissen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG entsprechende Dokumentation über die Unbedenklichkeit des in Frage stehenden Arzneimittels zu Recht gefordert (1.). Dieser Forderung ist die Klägerin durch die vorgelegten Testergebnisse an Meerschweinchen nicht ausreichend nachgekommen (2.). Danach kann offen bleiben, ob im Fall ausreichender Testergebnisse infolge der mit Meerschweinchen durchgeführten Studie auch noch Untersuchungen an einem repräsentativen Patientenkollektiv erforderlich wären, wie es das Mängelschreiben vom 23. Januar 2004 fordert.

101

1. Das BfArM konnte die Vorlage der Ergebnisse von Tests zur Hautverträglichkeit des Arzneimittels verlangen, weil ausreichende Anhaltspunkte für ein Sensibilisierungsrisiko des Gesamtpräparats bestehen. In der wissenschaftlichen Literatur wird über das kontaktallergene Potenzial von B. berichtet, das BfArM hat dazu im Mängelschreiben vom 23. Januar 2004 vorgetragen und im gerichtlichen Verfahren weitere einschlägige Veröffentlichungen benannt. Die Klägerin selbst stellt ein solches grundsätzlich vorhandenes allergenes Potential der Arnikapflanze nicht in Abrede. So setzt sich etwa das im Rahmen der Nachlieferung vom 21. Januar 2005 eingereichte Gutachten von Dr. N. und Dr. Hoffmann vom 20. Januar 2005 unter Ziffer 4 (S. 7 ff. des Gutachtens) mit Literaturdaten zur Verträglichkeit von Arnikaprodukten auseinander und kommt zu dem Ergebnis, dass offenbar vorbestehende Sensibilisierungen gegenüber B. in Deutschland vorhanden sind. Jedenfalls konzentrierte Arnikatinktur könne auch Auslöser von Kontaktdermatiden sein. Unter Ziffer 1 (S. 4 des Gutachtens) heißt es, es sei unbestritten, dass Arnikaprodukte ein Sensibilisierungspotential besäßen, diese seien aber in Häufigkeit und Schwere präparatespezifisch zu bewerten.

102

Die Wertung des BfArM, wegen der von Arnikapräparaten ausgehenden möglichen Risiken seien Testungen erforderlich, die die Unbedenklichkeit des konkreten Präparats in der vorgesehenen Darreichungs- und Anwendungsform belegten, ist vor dem Hintergrund der vorgenommenen Nutzen-Risiko-Abwägung nicht zu beanstanden. Dem Risiko einer Sensibilisierung mit dem möglichen Ergebnis der Herausbildung einer Allergie steht eine nach Auffassung des BfArM nicht - jedenfalls nicht durch kontrollierte klinische Studien - belegte Wirksamkeit des Arzneimittels gegenüber. Aber selbst wenn man eine Wirksamkeit für die in Anspruch genommenen Indikationen oder Teile davon unterstellte, handelte es sich um ein Arzneimittel von allenfalls unterstützender Heilwirkung, für das unerwünschte Wirkungen von der Schwere ausgelöster Allergien jedenfalls nicht ohne Weiteres in Kauf genommen werden können.

103

Das vom BfArM gesehene Risiko ist auch nicht deshalb ausgeschlossen, weil für Arnikablüten eine Aufbereitungsmonographie der Kommission E vorliegt. Wie bereits ausgeführt, ist das Arzneimittel gerade nicht ausreichend an die Monographie angepasst worden. Selbst wenn die Klägerin die in Anspruch genommenen Anwendungsgebiete noch nachträglich an die der Monographie angepasst haben sollte, bestehen aufgrund der Darreichungsform Gel, die in der Monographie nicht genannt ist, Bedenken im Hinblick auf die Verträglichkeit. Hinzu kommt, dass der Monographie keine rechtliche Bindungswirkung zukommt und die Behörde deshalb in begründeten Fällen von ihr abweichen darf (vgl. § 25 Abs. 7 Satz 5 AMG).

104

Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 29. Dezember 2009 13 A 2994/08 -, juris; Sander, a. a. O., § 25 Anm. 17; Rehmann, AMG, Kommentar, 3. Aufl. 2008, § 25 Rn. 21.

105

Das BfArM hat die Unverbindlichkeit der Monographie für den vorliegenden Fall zusätzlich damit begründet, dass deren Angaben aus dem Jahr 1984 veraltet seien und aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen nicht mehr genügten. Dafür führt sie unter anderem den Aufsatz von Kuhlwein/Hausen, Standardepiku-tantestung: Statistische Auswertung aus fünf Jahren, in: Z. Hautkr 57, Heft 16 (1982), S. 1179, an, in dem es heißt: "Darüber hinaus möchten wir auf ein Ansteigen der B. -Allergie aufmerksam machen. Obwohl die Arnikatinktur vor vielen Jahren aus den Standardreihen entfernt wurde, sind in den vergangenen Jahren häufiger wieder Arnikasensibilisierungen zu beobachten.". Zwar ist die Monographie für Arnikablüten nach der genannten Veröffentlichung entstanden, gleichwohl wird eine Tendenz aufgezeigt, die zu einer nachträglich kritischen Bewertung der vorhandenen Monographie berechtigt.

106

Vgl. zur mangelnden Aktualität der vorhandenen Aufbereitungsmonographien VG Köln, Urteil vom 27. Oktober 2009 - 7 K 6319/05 -, a. a. O.; Bodemann, in: Fuhrmann/Klein/Fleischfresser,

107

a. a. O., § 4 Rn. 76.

108

Das genannte Risiko kann auch nicht deshalb unbeachtet bleiben, weil Arnikatinktur durch die Zehnte Verordnung zur Änderung der Verordnung über Standardzulassungen von Arzneimitteln vom 6. Dezember 2004 als sogenanntes Standardmedikament zugelassen ist. Bei der Standardzulassung gemäß einer aufgrund § 36 AMG erlassenen Verordnung handelt es sich um die Ersetzung der Zulassung eines Arzneimittels durch Rechtsverordnung. Die daraus resultierende Freistellung von der Einzelzulassung betrifft nicht das bestimmte, durch den pharmazeutischen Unternehmer charakterisierte Arzneimittel, sondern die durch die Standardzulassung festgelegte Zusammensetzung, die bestimmten Indikationen zugeordnet ist. Nur in diesem Umfang sind durch die Standardzulassung Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit antizipiert.

109

Vgl. Fleischfresser, in: Fuhmann/Klein/

110

Fleischfresser, a. a. O., § 6 Rn. 14 f.

111

Im vorliegenden Fall ist die Standardzulassung für Arnikatinktur mit entsprechenden Anwendungsgebieten bei äußerlicher Anwendung erfolgt. Auf diese Standardzulassung kann sich die Klägerin zur Begründung der Unbedenklichkeit ihres Arzneimittels nicht berufen. Zwar enthält D. B. G. -Gel als einzigen arzneilich wirksamen Bestandteil die in der Standardzulassung bezeichnete Arnikatinktur. Bei topisch auf der Haut anzuwendenden Präparaten kann die Verträglichkeit aber durch die Zusammensetzung der sonstigen Bestandteile mitbestimmt werden. Die Unbedenklichkeit ist maßgeblich auch von den Träger- und Zusatzstoffen abhängig, im vorliegenden Fall ist in erster Linie an die Darreichungsform als Gel und den Inhaltsstoff Ethanol (über den Bestand des Trägerstoffes in der Arnikatinktur hinaus) zu denken. So heißt es in der Leitlinie CPMP/EWP/239/95 im dritten Absatz der Einleitung (Introduction), in der Dermatologie könnten auch die nichtwirksamen Inhaltsstoffe und die Trägerstoffe eine Störung (disorder) beeinflussen.

112

OVG NRW, Beschluss vom 24. Februar 2009 - 13 A 813/08 -; VG Köln, Urteile vom 27. Oktober 2009 - 7 K 6319/05 und vom 2. Mai 2006 - 7 K 9340/03 -, jeweils a. a. O.

113

Danach kann dahinstehen, ob sich die Beklagte darauf berufen kann, die in der Standardzulassung für Arnikatinktur enthaltenen Informationen entsprächen nicht mehr dem aktuellen Stand der Wissenschaft und seien deshalb unbeachtlich. Mit Blick auf die hier im Jahr 2004 normativ erfolgte Standardzulassung, die die in § 36 AMG beschriebenen Rechtswirkungen nach sich zieht, erscheint eine solche Auffassung allerdings zweifelhaft.

114

Das Risiko ist auch nicht durch die Marktpräsenz des Arzneimittels präparatespe-zifisch ausreichend widerlegt. Das Arzneimittel befindet sich in der heutigen Zusammensetzung aufgrund der Änderungsanzeige der Klägerin vom 21. Oktober 1991 - nach Angaben der Klägerin seit 1995 - im Verkehr. In den Jahren 2000 bis 2004 seien insgesamt 715.000 Tuben mit 75 g und 3,5 g Inhalt verkauft worden, von 1995 bis 2009 betrage die Anzahl sogar 1.361.556 Einheiten zu 75 g und 490.032 Einheiten zu 3,5 g, ohne dass Nebenwirkungen, Wechselwirkungen oder Missbrauch bekannt geworden seien. Demgegenüber weist das BfArM unter anderem im Mängelschreiben vom 23. Januar 2004 auf "mehrere UAW-Meldungen nach topischer Anwendung" von B. -Präparaten hin. Zwar spricht der Anschein dafür, dass von einem Arzneimittel keine schädlichen Wirkungen ausgehen, wenn es sich seit langer Zeit auf dem Markt befindet und durch entsprechenden Umsatz aussagekräftig eine ausreichende Anwendung nahegelegt ist.

115

Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 16. September 1999 - 5 B 34.97 -, juris, und VG Köln, Urteil vom 13. Dezember 2005 - 7 K 10399/02 -, PharmR 2006, 168.

116

Dieser Anschein kann aber erschüttert werden, wenn im Verhältnis zur Anzahl der Anwendungen des Arzneimittels eine ausreichende Menge dokumentierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen vorliegt, wenn sonstige Anhaltspunkte für möglicherweise schädliche Wirkungen bestehen oder wenn die vermutete Kausalität für von dem Arzneimittel ausgehende Schäden nicht mit hinreichender Sicherheit zu beurteilen ist.

117

Vgl. zum letztgenannten Aspekt OVG Berlin, Urteil vom 16. September 1999 - 5 B 34.97 -, a. a. O.

118

Daran gemessen sprechen im vorliegenden Fall zwar gute Gründe für eine Unbedenklichkeit des Arzneimittels der Klägerin, da es über einen namhaften Zeitraum in erheblichen Stückzahlen verkauft und wohl angewendet wurde, während dem offenbar nur eine geringe Anzahl dokumentierter unerwünschter Wirkungen gegenübersteht. Gleichwohl besteht ein Risiko aufgrund des Sensibilisierungspotentials von Arnikatinktur, was vom BfArM und ebenso von der Klägerin auch ausdrücklich benannt wird. Gegen dieses wissenschaftlich dokumentierte Risiko vermag sich auch die langjährige Marktpräsenz des Arzneimittels nicht durchzusetzen. Hinzu kommt, dass angesichts der hier in Frage stehenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wie Sensibilisierung und Allergieausbildung nicht gesichert ist, dass diese angesichts ihrer Qualität in jedem einzelnen Fall gemeldet und dokumentiert werden und dass diese überhaupt - im Falle einer verzögerten Allergieausbildung des Typs IV - auf die Arzneimittelanwendung zurückgeführt werden können.

119

Schließlich ist es der Klägerin auch nicht gelungen, das Risiko durch von ihr vorgelegte Angaben aus der wissenschaftlichen Literatur zu widerlegen. Denn diese deuten gerade auf ein mögliches bestehendes Risiko hin. Zwar zieht die Klägerin aus den vorgelegten Dokumenten den Schluss, dass ihr Arzneimittel in der konkreten Darreichungsform für die vorgesehenen Anwendungsgebiete unbedenklich sei. Einen solchen Schluss kann sie allerdings nicht belegen, sondern vermutet, das Sensibilisierungspotential von topischen B. -Präparaten werde "möglicherweise überschätzt". Es entstehe der Eindruck, "dass hochkonzentrierte B. -Präparate, Langzeitanwendung und Missbrauch als Ursachen von Nebenwirkungen eine Rolle spielen." Möglicherweise komme auch Vorbelastungen eine entscheidende Rolle zu (Gutachten von Dr. N. und Dr. Hoffmann vom 20. Januar 2005, S. 8/9 Abschnitt 4.1.4).

120

2. Mit dem im Zeitraum vom 26. November bis 24. Dezember 2004 durchgeführten Test zur Verträglichkeit des Arzneimittels bei topischer Anwendung an Meerschweinchen konnte die Klägerin die Unbedenklichkeit nicht nach dem von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG geforderten Maßstab belegen. Zwar ist der von der Klägerin vorgelegte Test grundsätzlich geeignet, die Unbedenklichkeit durch eine in-vivo-Versuchsreihe zu belegen, so dass bei entsprechender Testdurchführung wohl auch auf die Durchführung präparatespezifischer Untersuchungen am Menschen verzichtet werden könnte. Allerdings kann das Testergebnis hier deshalb nicht herangezogen werden, weil die Durchführung und Dokumentation des Tests Grund zur Beanstandung bietet.

121

Hinsichtlich der Auswahl eines geeigneten Testverfahrens ist zu berücksichtigen, dass es kein Testverfahren gibt, dass nach dem gegenwärtigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis vollständige Sicherheit im Hinblick auf das gesuchte Ergebnis zur Hautverträglichkeit vermitteln kann,

122

vgl. Schlede/Gerner/Kunde, Prävention von Kontaktallergien, Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 2001, 676 (680).

123

In Abhängigkeit von der jeweiligen Fragestellung - wie etwa hier der Frage dermatologischer Verträglichkeit - haben sich bestimmte Testmethoden als geeignet erwiesen, die durch die bereits benannten europäischen Regelwerke näher beschrieben werden. Soweit - wie hier - die dermatologische Verträglichkeit eines Präparats, insbesondere im Hinblick auf mögliche sensibilisierende Eigenschaften zu überprüfen ist, ergeben sich die Anforderungen an die Durchführung eines Tests auf örtliche Hautverträglichkeit aus der Leitlinie für nichtklinische Testungen von medizinischen Produkten auf örtliche Verträglichkeit (Note for Guidance on Non-clinical Local Tolerance Testing of Medicinal Products) vom 1. März 2001- CPMP/SWP2145/00 -. Diese benennt in Ziffer 5 als ein mögliches Testverfahren den Meerschweinchentest und verweist hinsichtlich der Durchführung der Testungen auf die Leitlinie der OECD zur Testung von chemischen Stoffen (OECD Guideline for Testing of Chemicals - Skin Sensitisation) Nr. 406 vom 17. Juli 1992.

124

Auch das BfArM räumt - unter anderem im Versagungsbescheid vom 24. Oktober 2005 selbst - und im gerichtlichen Verfahren ein, dass grundsätzlich keine Bedenken bestehen, die Ergebnisse eines lege artis durchgeführten Tests, u.a. des Magnusson-Kligman-Tests an Meerschweinchen für die Bewertung der Unbedenklichkeit des Arzneimittels anzuerkennen. Zudem ist das BfArM auch der Auffassung, dass der Test im vorliegenden Fall "grundsätzlich methodisch korrekt durchgeführt" wurde. Allerdings ist in der Testdokumentation nicht mit der hinreichenden Klarheit beschrieben, in welcher Dosierung und Zusammensetzung die Testsubstanz verwendet worden ist. Weiter fehlt es an einer nachvollziehbaren Beschreibung, ob und wie die höchste nichtirritierende Dosis des Arzneimittels für die Provokationsexposition ermittelt worden ist, was im Ergebnis zu Recht einen Versagungsgrund für die Zulassung darstellt.

125

In der Testdokumentation heißt es, für die Testreihen sei ein polares Extrakt (polar extract) des Arzneimittels verwendet worden. Dieses ist nicht näher beschrieben worden, was aber erforderlich gewesen wäre, weil sich das Originalarzneimittel und ein Extrakt gravierend voneinander unterscheiden können.

126

Vgl. dazu Kloesel/Cyran, a. a. O., § 25 AMG Anm. 35.

127

Beim Extrakt handelt es sich um konzentrierte Zubereitungen in Form des Auszugs eines bestimmten Mittels (üblicherweise Drogen), die im Wege der Extraktion gewonnen werden.

128

Vgl. Hunnius, Pharmazeutisches Wörterbuch, 9. Aufl. 2004, S. 551.

129

Ohne weitergehende Erläuterung ist danach aus den Testunterlagen, die lediglich ein Extrakt benennen, nicht ersichtlich, mit welcher Substanz die Testreihen durchgeführt worden sind. Auch aus dem Gesamtzusammenhang der Testdurchführung mit dem in Frage stehenden Präparat ergibt sich nicht, dass wegen der Besonderheiten des Produktes aus diesem gar kein Extrakt hätte hergestellt werden können und sich danach eine offensichtliche Falschbezeichnung durch die Worte "polar extract" aufdrängen musste, wie die Klägerin meint. Unabhängig davon, ob es zutreffend ist, dass eine Extraktion am Arzneimittels der Klägerin nicht vorgenommen werden kann, wäre durch die Behauptung der Klägerin auch allenfalls belegt, dass ein Extrakt für die Testreihen nicht verwendet worden sein kann, nicht aber, welches Präparat an dessen Stelle eingesetzt worden ist. Das Ergebnis einer Testung muss sich aber hinreichend deutlich in einer solchen Weise verhalten, dass eine - wie hier - mehrdeutige Auslegung der Testbedingungen oder des Ergebnisses ausgeschlossen ist.

130

Es ist auch nicht ersichtlich, dass der in der Testdokumentation und -auswertung gebrauchte englische Begriff "extract" ein in diesem Sinne eindeutiges Verständnis nahelegte und damit die nachvollziehbaren Bedenken des BfArM ausräumte.

131

Auch die im gerichtlichen Verfahren von der Klägerin abgegebenen Erläuterungen zu den Eigenschaften der verwendeten Testsubstanz und den Gründen der Auswahl der konkreten Testsubstanz sind nicht geeignet, die vom BfArM erhobenen Einwände zu entkräften. Es kann dahinstehen, ob die Erläuterungen der Klägerin nach abgelaufener Mängelbeseitigungsfrist noch berücksichtigt werden können.

132

Vgl. die ständige Rechtsprechung des Senats zur Präklusion nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist, etwa Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -, juris.

133

Jedenfalls führen diese Erläuterungen in der Sache nicht dazu, dass die Ergebnisse des Hautverträglichkeitstests als ausreichend im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG angesehen werden können. Die Klägerin hat erklärt, wegen des hohen Alkoholgehalts des Produkts, habe dieses für sich genommen und bestimmungsgemäß bereits ein hautirritierendes Potential. Daher habe die sensibilisierende Wirkung von B. nicht anders untersucht werden können als mit Hilfe einer verdünnten wässrigen Lösung des Arzneimittels. Da B. auch in geringen Dosierungen allergen wirke, sei die (verdünnte) Testsubstanz zur Erreichung der gesuchten Ergebnisse geeignet. Es bestehen bereits Zweifel daran, ob diese Behauptungen der Klägerin zutreffend sind. Denn es erscheint nicht naheliegend, dass auch bei bestimmungsgemäßer Anwendung des Arzneimittels regelmäßig Hautirritationen auftreten, die sich sachkundig nicht von (unerwünschten) Irritationen unterscheiden ließen, die allergiebedingt verursacht werden. Aber selbst wenn die Angaben der Klägerin zutreffen sollten, fehlt es jedenfalls an einer Testdurchführung entsprechend den Vorgaben der Leitlinie der OECD zur Testung von chemischen Stoffen (OECD Guideline for Testing of Chemicals - Skin Sensitisation) Nr. 406 vom 17. Juli 1992. Danach müssen zunächst (etwa im Rahmen einer Pilotstudie) die milde Hautirritationen noch hervorrufende, sowie die höchste, nicht hautirritierende Dosis ermittelt werden. Mit dem Präparat, das eine hautirritierende Dosis enthält, ist die sogenannte Testgruppe der Meerschweinchen während der 10 bis 14 Tage dauernden Induktionsphase zu behandeln, um nach Möglichkeit eine Sensibilisierung zu erreichen, sofern das Präparat entsprechendes Potential aufweist. Die sogenannte Kontrollgruppe der Meerschweinchen darf dem Wirkstoff zunächst nicht ausgesetzt werden. Während der sich anschließenden Provokationsphase müssen beide Gruppen der höchsten, nicht irritierenden Dosis des Wirkstoffs ausgesetzt werden.

134

Ausweislich des Testberichts wurde im vorliegenden Fall zwar eine Testung an zwei Meerschweinchengruppen (Testgruppe und Kontrollgruppe) jeweils in einer Induktions- und einer Provokationsphase durchgeführt (Test Report vom 24. Dezember 2004, S. 13 - 14). Offenbar ist der Test aber jeweils mit derselben Dosis des Arzneimittelwirkstoffs durchgeführt worden (wohl zunächst mit einer Konzentration des Testmittels von 100 % und sodann von 50 %, allerdings beides innerhalb der Induktionsphase), womit - wie beim sogenannten Epikutantest - wohl das Reizpotential eines Stoffes, nicht aber das Sensibilisierungs- und Allergierisiko ermittelt werden kann. Von der Ermittlung der genannten Dosen ist in den Testunterlagen nichts erwähnt. Ein ausreichendes Ergebnis zum Sensibilisierungspotential des Wirkstoffs Arnikatinktur bei der vorgesehenen topischen Anwendung des Arzneimittels kann der in der geschilderten Weise durchgeführte Verträglichkeitstest am Meerschweinchen nicht liefern.

135

Der Senat konnte diese Beurteilung auf der Grundlage der von der Klägerin vorgelegten Testdokumentation (Testprotokoll und Testbericht) anhand der Regelungen in der OECD-Richtlinie 406 eigenständig ohne die Inanspruchnahme sachverständiger Hilfe vornehmen. Bei der OECD-Richtlinie 406 handelt es sich um ein Regelwerk, das u. a. die Durchführung des Magnusson-Kligman-Tests an Meerschweinchen detailliert beschreibt (Ziffern 13 - 25 der Richtlinie). Für die Prüfung, ob die genannten Kriterien nach der vorgelegten Testdokumentation beachtet worden sind, bedarf es keines fachwissenschaftlichen Sachverstands, den sich der Senat durch Einholung eines Gutachtens hätte aneignen müssen.

136

Vgl. dazu OVG NRW, Beschlüsse vom 1. Juli 2010 - 13 A 1042/09 -, PharmR 2010, 539 und vom 24. Februar 2009 - 13 A 813/08 -, A & R 2009, 94 = PharmR 2009, 297.

137

Danach war der - aufgrund der selbständig tragenden Ausführungen unter Ziffer II ohnehin auf eine unerhebliche Tatsache gerichtete - in der mündlichen Verhandlung gestellte Antrag der Klägerin auf Einholung eines Sachverständigengutachtens auch aus den genannten Gründen abzulehnen.

138

Ob der weiter geltend gemachte Einwand des BfArM, die Klägerin habe keine Begründung dafür abgegeben, warum sie nicht auch andere Testmethoden in Erwägung gezogen habe, zur Versagung nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr.2 AMG führen kann, erscheint angesichts der vorhandenen europarechtlichen Vorgaben zur Anwendbarkeit verschiedenen Testmethoden zweifelhaft, kann aber nach den vorstehend beschriebenen Mängeln dahinstehen.

139

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 2 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i. V. m. den §§ 708 Nr. 10, 711 Satz 1 und 2, 709 Satz 2 der Zivilprozessordnung (ZPO).

140

Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt.