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G r ü n d e :

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Der Antrag auf Zulassung der Berufung hat keinen Erfolg.

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I. Die geltend gemachten Zulassungsgründe, die gemäß § 124a Abs. 5 Satz 2 VwGO nur im Rahmen der Darlegungen der Klägerin zu prüfen sind, liegen nicht vor.

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1. Es bestehen keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der erstinstanzlichen Entscheidung (§ 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO).

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Das Verwaltungsgericht hat zur Begründung seines klageabweisenden Urteils ausgeführt: Die Klägerin habe keinen Anspruch auf Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG, weil die (fiktive) Zulassung des 1978 angezeigten Arzneimittels gemäß Art. 3 § 7 Abs. 3 Satz 1 AMNG bereits am 30. April 1990 erloschen sei. Der am 14. Dezember 1989 gestellte Verlängerungsantrag habe sich auf ein anderes Arzneimittel bezogen, das wegen seiner – im Verhältnis zum angezeigten Arzneimittel – geänderten Zusammensetzung gemäß § 29 Abs. 3 Satz 1 AMG in der zum Zeitpunkt der Stellung des Verlängerungsantrags geltenden Fassung der Neuzulassung bedurft habe. Die Klägerin habe eine solche Änderung vorgenommen, weil sie im Verlängerungsantrag vom 14. Dezember 1989 die (arzneilich) wirksamen Bestandteile Sepia D 4 und Arnica D 3 durch Sepia D 6 und Arnica montana D 4 ersetzt habe. Die Änderung der Potenzierung stelle bei einem homöopathischen Arzneimittel eine Änderung der (arzneilich) wirksamen Bestandteile der Art nach dar. Die Unzulässigkeit der Änderung sei auch nicht geheilt worden. Die Klägerin habe die geänderten Bestandteile zwar mit Änderungsanzeige vom 17. Februar 2004 aus der Zusammensetzung des Arzneimittels eliminiert. Die Zulassung sei indessen bereits am 30. April 1990 unwiederbringlich erloschen. Dem stünden Vertrauensschutzgesichtspunkte nicht entgegen. Die bloße Erwartung, die unzulässigen Potenz-änderungen würde der Klägerin nicht mehr entgegengehalten, nachdem die Beklagte im Verlängerungsverfahren insoweit keine Einwände erhoben habe, sei rechtlich unerheblich. Eine Zusicherung der Beklagten des Inhalts, dass die mit dem Verläng-erungsantrag vom 14. Dezember 1989 durchgeführten Änderungen zulässig seien, liege nicht vor.

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Die dagegen erhobenen Einwände zeigen ernstliche Zweifel an der Richtigkeit der angefochtenen Entscheidung nicht auf.

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a) Die Voraussetzungen für eine Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG können schon deshalb nicht mehr erfüllt werden, weil die mit der Anzeige von Juni 1978 entstandene fiktive Zulassung aufgrund der unzulässigen Änderungen unwiederbringlich erloschen ist. Der sog. Kurzantrag vom 14. Dezember 1989 bezog sich nicht mehr auf das angezeigte Präparat, sondern auf ein unzulässig geändertes Arzneimittel (§ 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG in der Fassung vom 16. August 1986 – BGBl. I S. 1296).

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Der von der Klägerin in diesem Zusammenhang erhobene Einwand, das Verwaltungsgericht habe bei seiner Entscheidung die Regelung in Art. 3 § 7 Abs. 3 Satz 2 AMRNOG in der maßgeblichen Fassung des Ersten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 24. Februar 1983 (BGBl. I S. 169) nicht gewürdigt, rechtfertigt nicht die Zulassung der Berufung. Hiernach durfte ein Fertigarzneimittel nach Art. 3 § 7 Abs. 1 bis zum Erlöschen der Zulassung abweichend von § 29 Abs. 3 des Arzneimittelgesetzes auch in geänderter Zusammensetzung der wirksamen Bestandteile nach Art und Menge in den Verkehr gebracht werden, wenn der pharmazeutische Unternehmer der zuständigen Bundesoberbehörde die Änderung angezeigt hat, die Änderung sich darauf beschränkte, dass ein bislang enthaltener wirksamer Bestandteil nach der Änderung nicht mehr enthalten ist und der pharmazeutische Unter-nehmer die bisherige Bezeichnung des Arzneimittels mit einem unterscheidenden Zusatz versieht oder sicherstellt, dass das Arzneimittel in der bisherigen Zusammensetzung nicht mehr in den Verkehr gebracht wird. Diese Voraussetzungen sind in Bezug auf die hier streitige Änderung nicht erfüllt.

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Dabei kann dahinstehen, ob bereits nach der vorgenannten Gesetzesfassung – wie die Klägerin meint – die Reduzierung der Menge (arzneilich) wirksamer Bestandteile zulässig war oder ob dies erst mit Inkrafttreten des durch das Vierte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes (BGBl. 1990 I S. 717) eingefügten (und der erstinstanzlichen Entscheidung wohl zugrundeliegenden) Art. 3 § 7 Abs. 3a AMRNOG am 20. April 1990 möglich geworden ist.

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Vgl. die Gesetzesbegründung der Bundesregierung zum Vierten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes, BT-Drucks. 11/5373, S. 19, die offenbar nur eine Klarstellung beabsichtigte.

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Diese Frage bedarf hier keiner Entscheidung, denn die beiden in Rede stehenden (arzneilich) wirksamen Bestandteile Sepia D 4 und Arnica D 3 sind nicht lediglich mengenmäßig reduziert und auch nicht eliminiert, sondern durch andere (arzneilich) wirksame Bestandteile (Sepia D 6 und Arnica montana D 4) ersetzt worden. Die Änderung der Potenzierung stellt bei einem homöopathischen Arzneimittel eine Änderung des (arzneilich) wirksamen Bestandteils der Art nach und nicht der Menge nach dar. Das folgt bereits – wie das Verwaltungsgericht zutreffend dargelegt hat – aus den Angaben der Klägerin in den Antragsformularen der Beklagten, in denen sie die Potenzierung durchgängig in den – die Art des (arzneilich) wirksamen Bestandteils betreffenden – Spalten angegeben hat, während sie die Menge der Arzneimittelbestandteile stets in einer gesonderten Spalte durch eine Volumenangabe in Milliliter aufgeführt hat. Diese Verfahrensweise deckt sich im Übrigen – auch darauf hat das Verwaltungsgericht zu Recht (und unwidersprochen) hingewiesen – mit den homöopathischen Herstellungsvorschriften, nach denen jedem einzelnen Verdünnungsgrad eine besondere Bedeutung beigemessen wird, so dass bei stärkeren Verdünnungen keine Verdünnungsstufe ausgelassen werden darf und somit von einer bloß mengen-mäßigen Reduzierung, die in einem Verdünnungsschritt möglich sein muss, keine Rede sein kann.

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Rechtlich unerheblich ist in diesem Zusammenhang der weitere Einwand der Klägerin, die "geringe" Potenzänderung sei therapeutisch unbedeutend und habe etwaige Arzneimittelrisiken sogar reduziert. Für die Beurteilung der Identität (arzneilich) wirksamer Bestandteile kommt es nicht auf angeblich unveränderte therapeutische Wirkungen und reduzierte Risiken an, sondern allein auf die stoffliche Vergleichbarkeit der fraglichen Bestandteile.

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Soweit sich die Klägerin auch im Berufungszulassungsverfahren auf Vertrauensschutz beruft, hat das Verwaltungsgericht im angefochtenen Urteil das Erforderliche dargelegt. Anlass zu ergänzenden Ausführungen sieht der Senat nicht.

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b) Der geltend gemachte Verlängerungsanspruch scheidet ferner deshalb aus, weil das streitige Arzneimittel auch den materiell-rechtlichen Anforderungen des § 105 Abs. 4f Satz 1, Abs. 5 Satz 2 i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG nicht genügt. Hiernach ist die Nachzulassung zu versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet und der Mangel innerhalb der von der Beklagten gesetzten Frist nicht beseitigt worden ist. Eine unzureichende Begründung liegt jedenfalls dann vor, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.

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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 – 3 C 21.91 –, BVerwGE 94, 215, und – 3 C 46.91 –, Pharma Recht 1994, 380; siehe auch § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG.

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Das im Rahmen eines bibliographischen (Nach-)Zulassungsantrags vorgelegte Erkenntnismaterial muss dabei nach Sinn und Zweck des § 22 Abs. 3 AMG und unter Berücksichtigung von Art. 10a Satz 2 der Richtlinie 2001/83/EG vom 6. November 2001 in der Fassung der Richtlinie 2004/27/EG vom 31. März 2004 ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht.

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Vgl. OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 – 13 A 328/04 –, juris, sowie Beschlüsse vom 16. Dezember 2008 – 13 A 2085/07 –, juris, vom 24. Februar 2009 – 13 A 813/08 –, A & R 2009, 94, vom 19. März 2009 – 13 A 1029/08 –, und vom 6. August 2007 – 13 A 598/07 –, jeweils juris; in diesem Sinne auch schon EuGH, Urteil vom 5. Oktober 1995 – Rs. C-440/93 –, Slg. 1995 I – 2851.

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Diese Anforderungen gelten auch für die Wirksamkeitsbegründung bei homöopathischen Arzneimitteln. Der Gesetzgeber hat für diese Mittel, soweit es um die Zulassung für bestimmte Anwendungsgebiete geht, das Anforderungsniveau an die Begründung der Wirksamkeit eines Arzneimittels nicht abgesenkt, sondern lediglich eine Prüfung an den Maßstäben der eigenen Therapierichtung vorgesehen. Er ist davon ausgegangen, dass bei einem Teil der homöopathischen Arzneimittel ein Wirksamkeitsnachweis für ein bestimmtes Anwendungsgebiet kaum zu führen sei. Er hat deshalb neben einer Zulassung die Möglichkeit einer Registrierung nach den §§ 38, 39 AMG vorgesehen. Im Falle der Erbringung des Wirksamkeitsnachweises sollte ein solches Arzneimittel dagegen von der zuständigen Bundesoberbehörde zuzulassen sein.

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Vgl. den Gesetzentwurf der Bundesregierung zur Neuordnung des Arzneimittelgesetzes vom 7. Januar 1975 (BT-Drucks. 7/3060, S. 52 f.).

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Der Gesetzgeber wollte sich nicht auf bestimmte Therapierichtungen festlegen und im Sinne eines "Wissenschaftspluralismus" den Wettstreit der miteinander konkurrierenden Therapierichtungen nicht allgemein verbindlich entscheiden. Gleichwohl hielt er es aus gesundheitspolitischen Erwägungen für erforderlich, dem Hersteller eine – nach der konkreten Indikation abgestufte – Nachweispflicht für die für ein bestimmtes Anwendungsgebiet behauptete Wirksamkeit aufzuerlegen, weil auch die Abgabe von unwirksamen Arzneimitteln die Volksgesundheit gefährdet. Zugleich wollte er erreichen, dass das teilweise jahrhundertealte Erfahrungswissen der besonderen Heilverfahren anerkannt wird.

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Vgl. den Bericht des Gesundheitsausschusses des Deutschen Bundestages vom 28. April 1976 (BT-Drucks. 7/5091, S. 6).

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Deshalb wurden besondere Zulassungskommissionen für die besonderen Therapieeinrichtungen eingeführt. In Bezug auf Wirksamkeits- und Kombinationsbegründung wollte der Gesetzgeber aber keine qualitativ geringeren, sondern auf die Therapierichtung bezogene Anforderungen begründen.

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Vgl. BVerwG, Urteile vom 16. Oktober 2008 – 3 C 23.07 und 3 C 24.07 –, jeweils juris.

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Dieser Maßstab gilt nicht nur für das Erstzulassungsverfahren im Sinne von § 21 Abs. 1 Satz 1 AMG, sondern auch für die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung von sog. Altarzneimitteln. Aus § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG ergibt sich für homöopathische Präparate nichts anderes. Nach dieser Vorschrift werden die Hersteller homöopathischer Altarzneimittel im Nachzulassungsverfahren lediglich von der Verpflichtung befreit, wissenschaftliches Erkenntnismaterial bereits mit der Antragstellung ("ex ante") vorlegen zu müssen. Eine solche Vorlage sah der Gesetzgeber nicht als erforderlich an, weil er davon ausging, dass eine Wirksamkeitsprüfung auf der Grundlage der Aufbereitungsmonographien erfolgen könne. Für den Fall, dass Aufbereitungsmonographien nicht vorliegen oder keine hinreichende Bewertung ermöglichen, weil sie nicht hinreichend aussagekräftig sind, ist jedoch die Vorlage weiteren wissenschaftlichen Erkenntnismaterials auf eine entsprechende Mängelrüge hin erforderlich.

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Vgl. BVerwG, Urteile vom 16. Oktober 2008 – 3 C 23.07 und 3 C 24.07 –, jeweils a. a. O.

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Die Mindestanforderungen, denen das vorzulegende Erkenntnismaterial im Nachzulassungsverfahren für homöopathische Arzneimittel genügen muss, hat die Beklagte zu Recht anhand der "Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie" vom 9. Oktober 2002 der Kommission D ermittelt. Diese Kriterien sind (ebenso wie die "Bewertungskriterien der Kommission D [...] für fixe Kombina-tionen homöopathischer Einzelmittel" vom 24. April 1997) als sachverständige Empfehlungen der in der Homöopathie besonders fachkundigen Kommissionsmitglieder einzuordnen und können deshalb bei der arzneimittelrechtlichen Prüfung herange-zogen werden. Dabei bedarf es im vorliegenden Zusammenhang keiner Entscheidung, ob alle im Kommissionskatalog aufgeführten Kriterien und insbesondere die von der Klägerin thematisierten Richtlinien zum Schweregrad III und zur sog. Punkte-vergabe den gesetzlichen Anforderungen entsprechen. Denn jedenfalls die Teile der Kommissionsempfehlungen, die im vorliegenden Verfahren in Rede stehen, sind in sich schlüssig und nicht zu beanstanden. Die Beklagte hat die Kriterien nur insoweit entscheidungstragend herangezogen, als hiernach bei nicht leichten Erkrankungen zusätzlich zu den unter Schweregrad I des Kriterienkatalogs genannten Unterlagen – mindestens – eine nachvollziehbar bewertete Literaturübersicht zur Anwendung des Arzneimittels bei der Indikation oder eine systematische wissenschaftlich auswertbare prospektive oder retrospektive Studie einzureichen ist. Diese Differenzierung stellt keine rechtlich überhöhten Anforderungen an die Qualität des zur Wirksamkeitsbegründung vorzulegenden Erkenntnismaterials. Die Kriterien enthalten ein risikogestuftes System, in dem die Anforderungen an die Aussagekraft der Unterlagen mit der zunehmenden Schwere der Krankheit ansteigen. Dies entspricht der bereits dargelegten Intention des Gesetzgebers, bei homöopathischen Arzneimitteln einen risikogestuften Wirksamkeitsnachweis unter Einbeziehung des Erfahrungswissens der besonderen Therapierichtung zu verlangen. Die Risikostufung rechtfertigt sich vor dem Hintergrund, dass durch die Anwendung eines unwirksamen Arzneimittels dem Patienten ein anderes angemessen wirksames Arzneimittel vorenthalten und damit eine Heilung verschleppt oder gar unmöglich gemacht werden kann. Dies ist tendenziell bei schwereren Erkrankungen weniger hinzunehmen als bei leichteren Erkrankungen. Durch die Berücksichtigung der genannten Kommissionskriterien wird der gesetzlichen Vorgabe des § 105 Abs. 4f Satz 2 AMG für das Nachzulassungsverfahren deshalb ausreichend Rechnung getragen.

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Vgl. BVerwG, Urteile vom 16. Oktober 2008 – 3 C 23.07 und 3 C 24.07 –, jeweils a. a. O.; OVG NRW, Beschluss vom 10. Juli 2009 – 13 A 3252/07 –, juris.

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Nach diesen Maßstäben hat die Klägerin nicht zureichend begründet, dass das in Rede stehende Arzneimittel im beanspruchten Anwendungsgebiet "Bluthochdruck" therapeutisch wirksam ist. Hierzu hat die Beklagte zu Recht darauf abgestellt, dass die zunächst meist beschwerdefrei verlaufende Hypertonie mit Blick auf die durch sie unter Umständen ausgelösten chronischen (und gegebenenfalls lebensbedrohlichen) Folgeschäden an unterschiedlichen Organen (z. B. Niere, Herz, Gehirn, Augen) einer differenzierten ärztliche Diagnose und Therapie bedarf und deshalb offensichtlich keine leichte Erkrankung im Sinne der Definition der Kommissionsrichtlinien ist.

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Ausführlich wie zutreffend zur Einordnung der Hypertonie als nicht leichte Erkrankung VG Köln, Urteil vom 21. April 2009 – 7 K 1376/07 –, juris, m. w. N.; vgl. auch Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 260. Aufl. 2004, S. 820.

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Das demnach zusätzlich vorzulegende – und hinreichend valide – Erkenntnismaterial hat die Klägerin bis zum Abschluss des Mängelbeseitigungsverfahrens nicht beigebracht.

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Soweit die Klägerin rügt, die Beklagte hätte im Mängelbeseitigungsverfahren auf eine Einschränkung des beanspruchten Anwendungsgebiets hinwirken müssen, rechtfertigt auch dies nicht die Zulassung der Berufung. Der damit verbundene Einwand, durch das Unterlassen eines solchen Hinweises habe die Beklagte "gegen den Grundsatz ausreichenden rechtlichen Gehörs bzw. den Verhältnismäßigkeitsgrundsatz" verstoßen, ist unberechtigt. Zum einen bestimmt im arzneimittelrechtlichen (Nach-)Zulassungsverfahren nicht die Beklagte und auch nicht das Verwaltungsgericht, sondern allein die Antragstellerin den Antragsinhalt und das von ihr beanspruchte Anwendungsgebiet. Zum anderen hätte es sich der Klägerin als fachkundiger Unternehmerin auch ohne einen entsprechenden behördlichen Hinweis (vgl. § 25 Abs. 1 Satz 1 VwVfG) aufdrängen müssen, dass eine derart weite Indikationsformulierung wie im vorliegenden Fall erhebliche Schwierigkeiten bei der Wirksamkeitsbegründung nach sich zieht.

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Das Mängelbeseitigungsverfahren ist entgegen der Auffassung der Klägerin auch nicht deshalb formell rechtswidrig durchgeführt worden, weil die Beklagte hierin lediglich mitgeteilt habe, dass das Arzneimittel nicht dem Schweregrad I des Kriterienpapiers der Kommission D entspreche. Die von der Klägerin damit der Sache nach geforderte umfassende Pflicht der Beklagten, die vorzulegenden Unterlagen nach Art und Umfang und anhand des Kriterienpapiers exakt vorzugeben, existiert nicht. Es liegt vielmehr in der Hand des pharmazeutischen Unternehmers, die aus seiner Sicht relevanten Erkenntnismaterialien zu sichten und auszuwerten und daraufhin zu entscheiden, ob die Unterlagen eine aussagekräftige Wirksamkeits- und Kombinationsbegründung liefern und vorgelegt werden sollen. Die Beklagte hat sodann lediglich zu prüfen, ob den vorgelegten Unterlagen im konkreten Einzelfall und unter Berücksichtigung der jeweiligen Therapierichtung eine Aussagekraft zukommt, die den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG in etwa gleichgewichtig ist.

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Fehl geht ferner die Annahme der Klägerin, die Beseitigung der beanstandeten Mängeln hätte als milderes Mittel im Wege einer Auflage aufgegeben werden können. Die dargestellten Mängel sind derart gravierend, dass die Nachzulassung zwingend zu versagen war (vgl. § 105 Abs. 5a Satz 1 und 2 AMG) und die Aufnahme eines sog. differentialdiagnostischen Hinweises nicht in Betracht kam.

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Unerheblich ist schließlich der Einwand, die Beklagte habe in anderen (angeblich vergleichbaren) Fällen Nachzulassungen erteilt. Daraus kann die Klägerin schon deshalb nichts für sie Günstiges herleiten, weil die Entscheidung allein an den objektiven Zulassungsvoraussetzungen auszurichten ist. Einen Gleichbehandlungsanspruch darauf, dass ein in einem anderen (Nach-)Zulassungsverfahren gemachter Fehler im vorliegenden Verfahren wiederholt wird, gibt es deshalb nicht.

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Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 10. Juli 2009 – 13 A 3252/07 –, a. a. O., m. w. N.

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2. Die Rechtssache weist ferner keine besonderen tatsächlichen oder rechtlichen Schwierigkeiten auf (§ 124 Abs. 2 Nr. 2 VwGO). Die im vorliegenden Verfahren aufgeworfenen Rechtsfragen lassen sich – wie dargelegt – ohne größere Auslegungsaufwendungen aus dem Gesetz und unter Zuhilfenahme der vorgelegten Unterlagen beantworten und übersteigen nicht das Normalmaß vergleichbarer Streitigkeiten.

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3. Die Berufung ist auch nicht wegen grundsätzlicher Bedeutung der Rechtssache zuzulassen (§ 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO). Über den vorliegenden Einzelfall hinausgehende, verallgemeinerungsfähige Fragen tatsächlicher oder rechtlicher Art, die der Rechtsfortbildung und/oder -vereinheitlichung dienlich und in der Berufung klärungsbedürftig und klärungsfähig sind, liegen nicht vor. Die grundsätzlichen Anforderungen an die Wirksamkeitsbegründung (auch homöopathischer) Arzneimittel im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG sind durch die zitierte höchstrichterliche Rechtsprechung geklärt. Davon abgesehen ist das vorliegende Verfahren nicht geeignet, die Anforderungen an die Qualität des vorgelegten wissenschaftlichen Erkenntnismaterials näher zu hinterfragen.

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4. Schließlich liegt auch der geltend gemachte Zulassungsgrund des § 124 Abs. 2 Nr. 5 VwGO nicht vor. Daraus, dass das Arzneimittel bereits im Jahre 1987 geändert worden sein soll, kann die Klägerin nichts herleiten, weil die fiktive Zulassung auch bei dieser – unterstellten – Sachlage mit der Änderung unwiederbringlich erloschen wäre.

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II. Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO.

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III. Die Streitwertfestsetzung beruht auf §§ 47 Abs. 1 Satz 1, Abs. 3, 52 Abs. 1 GKG.

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IV. Dieser Beschluss ist unanfechtbar.