Oberverwaltungsgericht NRW, 13 A 1639/07

G r ü n d e :

Der Antrag auf Zulassung der Berufung hat keinen Erfolg.

I. Die geltend gemachten Zulassungsgründe, die gemäß § 124a Abs. 5 Satz 2 VwGO nur im Rahmen der Darlegungen der Klägerin zu prüfen sind, liegen nicht vor.

1. Es bestehen keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der erstinstanzlichen Entscheidung (§ 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO). Das Verwaltungsgericht hat die Klage mit der Begründung abgewiesen, die Klägerin habe bis zum Abschluss des Mängelbeseitigungsverfahrens keine hinreichende Kombinationsbegründung für das Arzneimittel "J. " in Bezug auf die beanspruchten Anwendungsgebiete "Mangel an Mineral- und Spurenelementen, nachlassende körperliche oder geistige Leistungsfähigkeit, verzögerte Rekonvaleszenz" vorgelegt. Den eingereichten Unterlagen lasse sich nicht entnehmen, inwiefern jeder der im streitigen Präparat enthaltenen Wirkstoffe einen eigenständigen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste. Das Gutachten von Prof. Dr. Dr. F. vom 30. Januar 2000 enthalte nur allgemeine Ausführungen zur Bedeutung der in J. enthaltenen Mineralstoffe und Spurenelemente für den menschlichen Organismus sowie die Bewertung von Untersuchungen zur Behandlung mit Arzneimitteln, die in ihrer Zusammensetzung mit J. nicht vergleichbar seien. Referenzuntersuchungen zur hier in Rede stehenden Wirkstoffkombination und in Bezug auf die in Anspruch genommenen Indikationen würden hingegen nicht angegeben. Auf dieser Grundlage könne nicht festgestellt werden, ob sämtliche Wirkstoffe des Arzneimittels in der jeweiligen Dosierung sinnhaft seien.

Die dagegen erhobenen Einwände zeigen ernstliche Zweifel an der Richtigkeit der angefochtenen Entscheidung nicht auf.

a) Fehl geht zunächst die Annahme der Klägerin, das Verwaltungsgericht habe einen unzutreffenden Maßstab bei der Beurteilung des vorgelegten anderen wissenschaftlichen Erkenntnismaterials angelegt. Nach § 105 Abs. 4f Satz 1 i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG ist die Verlängerung der Zulassung zu versagen, wenn bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind. Danach verlangt das Gesetz zwar keinen Nachweis des positiven Beitrags jedes arzneilich wirksamen Bestandteils, sondern nur eine entsprechende Begründung. Diese Begründung muss jedoch notwendigerweise die dem Zulassungsantrag beizufügenden Unterlagen einbeziehen und auf ihnen aufbauen. Nach § 25 Abs. 5 AMG ist die Zulassung aufgrund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Die Unterlagen spielen mithin für die Entscheidung eine zentrale Rolle. Eine ausreichende Begründung für den positiven Beitrag jedes Bestandteils eines Kombinationspräparats fehlt, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder wenn sie schließlich inhaltlich unrichtig sind. Die der Behörde obliegende Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte die fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer wesentlichen Unterlage nachweist.

BVerwG, Urteile vom 16. Oktober 2003 – 3 C 28.02 –, NVwZ-RR 2004, 180, und – 3 C 3.03 –, juris; und vom 16. Oktober 2008 – 3 C 23.07 und 3 C 24.07 –, jeweils juris.

Dabei sind bezüglich des positiven Beitrags eines Bestandteils (auch im Nachzulassungsverfahren) keine geringeren Begründungsanforderungen zu stellen als hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparats. Der pharmazeutische Unternehmer muss demnach den Beitrag jedes arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des Kombinationspräparats ebenso begründen wie es § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG im Hinblick auf die Wirksamkeit des Arzneimittels verlangt.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 – 3 C 28.02 und – 3 C 3.03 –, jeweils a. a. O.; Beschluss vom 8. Januar 2007 – 3 B 16.06 –, Pharma Recht 2007, 159; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Kommentar, Stand 2009, § 25 AMG Anm. 85.

Daraus wiederum folgt, dass das vorgelegte andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG auch in Bezug auf die Kombinationsbegründung eine Aussagekraft haben muss, die in etwa den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht.

Vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 1. Juli 2009 – 13 A 2603/07 – und vom 6. Juli 2009 – 13 A 2988/07 –, jeweils juris.

Auf eine zureichende Begründung in diesem Sinne kann auch dann nicht verzichtet werden, wenn es sich um ein Arzneimittel im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG handelt, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden, deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Denn diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab für die Beurteilung der Kombinationsbegründung, sondern nur das dem Zulassungsantrag beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 – 3 C 21.91 –, BVerwGE 94, 215, und – 3 C 46.91 –, Pharma Recht 1994, 380, zur damaligen Fassung des § 22 Abs. 3 AMG; OVG NRW, Beschluss vom 16. Dezember 2008 – 13 A 2085/07 –, juris, zur aktuellen Fassung des § 22 Abs. 3 AMG; jeweils in Bezug auf den Maßstab für die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit.

b) Die so verstandene Auslegung und Anwendung von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG ist entgegen der Auffassung der Klägerin mit Art. 26 Abs. 1 und Art. 126 der Richtlinie 2001/83/EG vereinbar. Soweit hierzu vorgebracht wird, der Versagungsgrund der nicht ausreichenden Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil eines Kombinationspräparats einen Beitrag zur positiven Beurteilung leiste, lasse sich keinem der in der Richtlinie genannten drei Versagungsgründe zuordnen, verhilft dies dem Berufungszulassungsantrag nicht zum Erfolg. Die Einschätzung der Klägerin ist unzutreffend. Richtig ist allerdings, dass § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG seinem Wortlaut nach nicht allein einem der drei genannten gemeinschaftsrechtlichen Versagungsgründe zugeordnet werden kann. Diese gehen dahin, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädlich ist oder dass seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder vom Antragsteller unzureichend begründet ist oder dass das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist. Daraus kann jedoch nicht gefolgert werden, dass § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG sachlich einen durch die Richtlinie nicht zugelassenen Versagungsgrund vorsieht.

§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG verknüpft für den speziellen Fall der Kombinationspräparate den Versagungsgrund der Schädlichkeit und den der fehlenden oder unzureichend begründeten therapeutischen Wirksamkeit. Im Hinblick auf die erhöhten Risiken von Kombinationspräparaten, die auch in der sinnlosen Beigabe arzneilich wirksamer Stoffe bestehen können, verlangt die Regelung die Rechtfertigung der konkreten Kombination nach Unbedenklichkeit und Wirksamkeit. Dies wird besonders deutlich im letzten Halbsatz der Bestimmung, der vorschreibt, dass die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind. Das erforderliche Gewicht des positiven Beitrags jedes beteiligten Wirkstoffs hängt mithin vom Maß der vom Präparat insgesamt und seinen Bestandteilen ausgehenden Risiken ab.

Die drei Versagungsgründe des Art. 26 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG stehen dagegen zwar alternativ nebeneinander. Die siebte Begründungserwägung der Richtlinie stellt aber ausdrücklich fest, dass die Begriffe Schädlichkeit und therapeutische Wirksamkeit nur in ihrer wechselseitigen Beziehung geprüft werden können und nur eine relative Bedeutung haben, die nach Maßgabe des Standes der Wissenschaft und unter Berücksichtigung der Zweckbestimmung des Arzneimittels beurteilt wird. Aus den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen beizufügen sind, muss danach hervorgehen, dass die Wirksamkeit höher zu bewerten ist als die potentiellen Risiken. Das zeigt, dass die Richtlinie die Zusammenfassung mehrerer Wirkstoffe zu einem Kombinationspräparat in besonderem Maße für rechtfertigungsbedürftig hält und genau die Verknüpfung der Kriterien Schädlichkeit und Wirksamkeit verlangt, wie sie § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG für den konkreten Fall der Kombinationspräparate vorschreibt. Bestätigt wird dies durch die formalen Anforderungen, die Anhang 1 der Richtlinie an die für ein Kombinationspräparat beizubringenden Unterlagen stellt. Bereits in dessen Ursprungsfassung des Anhangs (ABl. L 311, S. 67) wurde in Teil 4 "Klinische Unterlagen" unter C 6 verlangt, dass Angaben über neue Stoffkombinationen den für ein neues Arzneimittel geforderten Angaben entsprechen müssen, wobei die Stoffkombinationen in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen waren. In der Neufassung dieses Anhangs durch die Richtlinie 2003/63/EG der Kommission vom 25. Juni 2003 (ABl. L 159, S. 46) wird diese Forderung unter 5.2 h mit der Formulierung aufrechterhalten, dass Angaben über neue Stoffkombinationen den für ein neues Arzneimittel vorgeschriebenen Angaben entsprechen und die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Kombination belegen müssen. Unter diesen Umständen besteht kein Widerspruch zwischen § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG und dem Gemeinschaftsrecht.

Vgl. BVerwG, Urteile vom 16. Oktober 2003 – 3 C 28.02 und 3 C 3.03 –, jeweils a. a. O.

c) Den vorstehend dargestellten Prüfungsmaßstab hat das Verwaltungsgericht – wie sich der angefochtenen Entscheidung ohne Weiteres entnehmen lässt – zutreffend zugrundegelegt. Es hat sodann in Anwendung der genannten Grundsätze dargelegt, dass und warum der von der Klägerin hinzugezogene Gutachter (Prof. Dr. Dr. F. ) in seinem "Expert Report on the Clinical Documentation of J. " vom 30. Januar 2000 nicht zureichend begründet habe, dass die hier in Rede stehende Wirkstoffkombination sinnvoll sei.

Die Klägerin setzt sich mit diesen inhaltlichen Einwänden im Berufungszulassungsverfahren nicht substantiiert auseinander. Sie bringt vielmehr nur vor, bei Arzneimitteln, die bestehende Mängel an Mineralstoffen und/oder Spurenelementen ausglichen, bedürfe es keiner weitergehenden Kombinationsbegründung mehr. Diese Auffassung trifft jedoch nicht zu. Richtig ist zwar, dass durch das streitige Präparat die in Rede stehenden Mengen an Mineralstoffen und Spurenelementen tatsächlich zugeführt werden und dass diese Wirkstoffe jeweils isoliert betrachtet den Mangelzuständen – bei angemessener Dosierung – entgegenwirken können. Richtig ist auch, dass die kombinierte Gabe von Stoffen sinnvoll sein kann, wenn zuverlässig abschätzbar ist, wie sich die Kombinationspartner wechselseitig beeinflussen und wenn aufgrund dieser Abschätzung Bedenken gegen die Verwendung eines Kombinationspräparats nicht bestehen. Daraus kann die Klägerin allerdings schon deshalb für sie Günstiges nicht herleiten, weil sie die Sinnhaftigkeit der Dosierung der einzelnen Kombinationspartner nicht aussagekräftig begründet hat.

Dies gilt zunächst in Bezug auf das Anwendungsgebiet "Mangel an Mineralstoffen und Spurenelementen". Insoweit hat die Klägerin bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist nicht ansatzweise dargelegt, dass und warum die durch das streitige Präparat täglich zuzuführenden Mengen an Kalium (87 bis 131 mg) und Magnesium (27 bis 41 mg) geeignet sein sollen, einem entsprechenden Mineralstoffmangel entgegenzuwirken, obwohl die Tagesdosen allenfalls 6,5 % (Kalium) bzw. 10 % (Magnesium) des von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) empfohlenen Tagesbedarfs eines gesunden Erwachsenen entsprechen. Ebenso wenig nachvollziehbar ist, dass und warum die durch J. täglich zugeführten Mengen an Eisen III (29 bis 44 mg), Mangan (6 bis 10 mg) und Kupfer (4 bis 5 mg) erforderlich sind, um einem Mangel an Spurenelementen auszugleichen, obwohl diese Dosierungen deutlich über dem von der DGE jeweils empfohlenen Tagesbedarf liegen. Schließlich hat sich die Klägerin auch nicht kritisch mit der Frage auseinandergesetzt, ob und inwieweit – beispielsweise – die Gabe von Magnesium Auswirkungen auf den Kaliumhaushalt des Körpers und damit auf die Dosierung von Kalium haben kann.

Zu den Auswirkungen der Magnesiumgabe auf den Kaliumspiegel des Körpers vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 30. Juni 2009 – 13 A 3418/07 und 13 A 3419/07 –, jeweils juris.

Die hierzu im Gutachten von Prof. Dr. Dr. F. gemachten Angaben haben erkennbar keine – den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 AMG in etwa gleichgewichtige – Aussagekraft, so dass dahinstehen kann, wie es sich auswirkt, dass die fachliche Stellungnahme entgegen § 173 Satz 1 VwGO i. V. m. § 184 Satz 1 GVG nicht in deutscher Übersetzung eingereicht worden ist. Davon, dass die vorgelegte Kombinationsbegründung nicht den arzneimittelrechtlichen Anforderungen genügt, ging im Übrigen auch die Klägerin aus, als sie die Beklagte im Mängelbeseitigungsverfahren dazu bewegen wollte, einer Änderung der Zusammensetzung von J. im laufenden Nachzulassungsverfahren dahingehend zuzustimmen, dass Kalium entfällt und die Dosierung der übrigen Wirkstoffe an die Empfehlungen der DGE und die Mustertexte des Bundesinstituts angepasst wird.

Auch in Bezug auf die weiteren beanspruchten Indikationen (nachlassende körperliche und geistige Leistungsfähigkeit, verzögerte Rekonvaleszenz) hat die Klägerin nicht zureichend begründet, dass und warum jeder Kombinationspartner einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Präparats liefern kann. Hierzu hat das Verwaltungsgericht das Erforderliche ausgeführt. Dagegen gerichtete – und den Darlegungsanforderungen des § 124a Abs. 5 Satz 2 VwGO genügende – Einwendungen lassen sich dem Berufungszulassungsvorbringen nicht entnehmen.

d) Fehl geht ferner die – wiederum lediglich pauschal vorgebrachte – Annahme der Klägerin, das Verwaltungsgericht habe die Sinnhaftigkeit der hier in Rede stehenden Arzneimittelkombination und die hierzu vorgelegten Belege ohne die erforderliche naturwissenschaftliche Sachkunde bewertet und damit seine Aufklärungspflicht verletzt (vgl. § 86 Abs. 1 Satz 1 VwGO). Dieser Vorwurf ist schon deshalb unberechtigt, weil nach Auswertung der vorgenannten Unterlagen kein Anlass für eine weitere Beweiserhebung bestand. Aus dem vorgelegten wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ergibt sich auch ohne sachverständige Hilfe hinreichend deutlich, dass die durch die Wirkstoffdosierungen die Empfehlungen der DGE ganz überwiegend entweder deutlich über- oder unterschreiten und dass insgesamt die Sinnhaftigkeit von J. und insbesondere das Mengenverhältnis der einzelnen Kombinationspartner nicht zureichend begründet worden ist.

2. Die Rechtssache weist nach den vorstehenden Ausführungen auch keine besonderen tatsächlichen oder rechtlichen Schwierigkeiten auf (§ 124 Abs. 2 Nr. 2 VwGO). Die im vorliegenden Verfahren aufgeworfenen Rechtsfragen lassen sich ohne größere Auslegungsaufwendungen aus dem Gesetz und unter Zuhilfenahme der vorgelegten Unterlagen beantworten und übersteigen demnach nicht das Normalmaß vergleichbarer Streitigkeiten.

3. Die Berufung ist ferner nicht wegen grundsätzlicher Bedeutung der Rechtssache zuzulassen (§ 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO). Über den vorliegenden Einzelfall hinausgehende, verallgemeinerungsfähige Fragen tatsächlicher oder rechtlicher Art, die der Rechtsfortbildung und/oder -vereinheitlichung dienlich und in der Berufung klärungsbedürftig und klärungsfähig sind, sind weder vorgebracht noch sonst ersichtlich. Die grundsätzlichen Anforderungen an die Kombinationsbegründung im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG sind ebenso wie die Vereinbarkeit von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG mit Art. 26 Abs. 1 und Art. 126 der Richtlinie 2001/83/EG durch die zitierte höchstrichterliche Rechtsprechung auch in Bezug auf das Nachzulassungsverfahren geklärt. Die Klägerin hat auch nicht substantiiert aufgezeigt, warum eine Kombinationsbegründung, die nach den gesetzlichen Vorgaben für alle Arzneimittel erforderlich ist, bei Präparaten, die Mineralstoffe und Spurenelemente enthalten, grundsätzlich entbehrlich sein soll.

4. Die Berufung ist schließlich nicht gemäß § 124 Abs. 2 Nr. 5 VwGO zuzulassen, weil die behaupteten Verfahrensverstöße erkennbar nicht vorliegen. Ein Verstoß gegen § 86 Abs. 1 Satz 1 VwGO scheidet aus, weil es einer weiteren Aufklärung des Sachverhalts durch Einholung eines Sachverständigengutachtens – wie dargelegt – nicht bedurfte. Dafür, dass das Verwaltungsgericht gegen § 108 Abs. 1 Satz 2, Abs. 2 VwGO verstoßen haben könnte, fehlt im Übrigen jeder Anhaltspunkt, ohne dass dies aus Sicht des Senats einer weiteren Darlegung bedarf.

II. Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO.

Die Streitwertfestsetzung beruht auf §§ 47 Abs. 1 Satz 1, Abs. 3, 52 Abs. 1 GKG.

Dieser Beschluss ist unanfechtbar.