Oberverwaltungsgericht NRW, 13 A 4491/04

Tatbestand:

Die Firma Q. G. zeigte am 19. Juni 1978 das Fertigarzneimittel "D. " beim Bundesgesundheitsamt (BGA) gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) an. Das angezeigte Arzneimittel enthielt pro Dragee die wirksamen Bestandteile "Extr. Allii. sativ. sicc. 5 mg, Bulbus Allii sativ. plv. 35 mg, Extr. Crataegi e fruct. 15 mg und Extr. Visci alb. sicc. 10 mg". Als Anwendungsgebiete wurden "Arteriosklerose und Hypertonie" angeführt.

Die Q. G. GmbH beantragte am 20. Dezember 1989 die Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 Abs. 3 Satz 1 AMNG (sog. Kurzantrag) und gab u.a. an, das Arzneimittel enthalte pro Dragee die wirksamen Bestandteile "Knoblauchzwiebelpulver 35 mg, Knoblauchzwiebelextrakt (nativ) 3 mg, Weißdornfrüchteextrakt 15 mg, Mistelextrakt (nativ) 9 mg". Die Anwendungsgebiete beschrieb sie mit: "Bei Arteriosklerose und deren Folgeerscheinungen, wie Schwindel, Benommenheit und Kopfdruck, zur allgemeinen Gesundheitspflege und zur Förderung der Verdauungsvorgänge".

Am 10. September 1990 zeigte sie Änderungen des Arzneimittels an. Hiernach enthielt dieses pro Dragee die wirksamen Bestandteile "Knoblauchzwiebelpulver (Bulbus Allii sativ. pulv.) 115 mg, Mistelextrakt (Extr. Visci alb. sicc.) 10 mg, Weißdornextrakt aus Blättern und Blüten 15 mg".

Das BGA bestätigte mit Schreiben vom 12. November 1990 den Eingang der Änderungsanzeige und wies darauf hin, dass eine abschließende fachliche Beurteilung der angezeigten Änderung und eine Entscheidung über die Verkehrsfähigkeit des Arzneimittels mit der Bestätigung nicht verbunden sei.

Die Klägerin beantragte am 04. August 1993 die Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 Abs. 4 Satz 2 AMNG (sog. Langantrag) und führte die zuvor genannten wirksamen Bestandteile an. Sie verwies auf die Aufbereitungsmonographien zu den genannten Einzelstoffen und bemerkte, für die Wirkstoffkombination sei noch keine Monographie erstellt worden. Die Bezeichnung des Arzneimittels lautete nunmehr "D. N". Unter der Rubrik Anwendungsgebiete hieß es: "Bei Arteriosklerose und deren Folgeerscheinungen, wie Schwindel, Benommenheit und Kopfdruck, zur allgemeinen Gesundheitspflege und zur Förderung der Verdauungsvorgänge, zur Vorbeugung altersbedingter Gefäßerkrankungen".

Die Klägerin teilte dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) am 24. Januar 1996 mit, sie ziehe bezüglich des streitbefangenen Arzneimittels "die Inanspruchnahme der traditionellen Regelung gemäß § 109a AMG in Betracht" und bat um Aufnahme des Arzneimittels in die sog. Traditionsliste. Gleichzeitig zeigte sie eine Änderung des Anwendungsgebietes an. Dieses lautete hiernach: "Traditionell angewendet zur Unterstützung der Herz-Kreislauf-Funktion. Diese Angabe beruht ausschließlich auf Überlieferung und langjähriger Erfahrung".

Mit Schreiben vom 22. Juli 1998 teilte das BfArM der Klägerin unter Bezugnahme auf deren Antrag auf Verlängerung der Zulassung mit, sie beabsichtige, ihr in einem Feststellungsbescheid mitzuteilen, dass das Arzneimittel wegen der ausweislich der Änderungsanzeige vom 10. September 1990 erfolgten Erhöhung der Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils "Knoblauchzwiebelpulver" gemäß § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 des Arzneimittelgesetzes (AMG) einer Neuzulassung bedürfe. Die Klägerin machte mit Schreiben vom 13. August 1998 geltend, die Erhöhung der Menge dieses Bestandteils sei erfolgt, um die Wirksamkeit im bisherigen Anwendungsbereich zu erhalten. Zur weiteren Begründung seines Schreibens vom 22. Juli 1998 führte das BfArM mit Schreiben vom 29. September 1998 aus, nach der Änderungsanzeige habe einerseits die Zahl der arzneilich wirksamen Bestandteile reduziert werden sollen. Dieses sei nach § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 1 AMG ohne Einschränkungen möglich. Andererseits habe auch die Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils "Knoblauchzwiebelpulver" erhöht werden sollen. Eine solche Änderung sei nach § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 3 AMG u.a. nur dann zulässig, wenn sie erforderlich sei, um die Wirksamkeit im bisherigen Anwendungsbereich zu erhalten. Hinsichtlich der angestrebten Verlängerung der Zulassung nach §§ 105, 109a AMG sei diese Erforderlichkeit nicht gegeben. Das Arzneimittel könne insoweit nur mit der bisherigen Kombination von 35 mg Knoblauchzwiebelpulver, 10 mg Mistelextrakt und 15 mg Weißdornextrakt erhalten werden.

Das BfArM wies den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung vom 04. August 1993 nach vorhergehender Anhörung der Klägerin mit Bescheid vom 12. April 2001, zugestellt am 18. April 2001, zurück. Es führte zur Begründung aus: Die Klägerin sei ihrer Verpflichtung zur Vorlage der Unterlagen nach § 105 Abs. 4 Sätze 2 bis 5 AMG nicht fristgemäß nachgekommen. Das Arzneimittel sei ausweislich der Änderungsanzeige vom 10. September 1990 unzulässig geändert worden. Der arzneilich wirksame Bestandteil "Trockenextrakt aus Weißdornfrüchten" sei durch einen "Trockenextrakt aus Weißdornblättern mit Blüten" ersetzt worden. Eine solche Änderung der Art der arzneilich wirksamen Bestandteile wäre nach § 105 Abs. 3a AMG nur zulässig gewesen, wenn das Arzneimittel insgesamt einer Monographie oder einem Muster angepasst worden wäre. Eine Monographie oder ein Muster für die fixe Kombination des streitbefangenen Arzneimittels, d.h. für die Kombination aus Knoblauchzwiebelpulver, Mistelextrakt und Weißdornextrakt liege jedoch nicht vor. Das Arzneimittel bedürfe einer Neuzulassung.

Hiergegen hat die Klägerin am 17. Mai 2001 Klage erhoben. Sie hat ergänzend im Wesentlichen vorgetragen: Sie habe die Unterlagen nach § 105 Abs. 4 Sätze 2 bis 5 AMG fristgemäß vorgelegt und bereits im Januar 1996 die Aufnahme des Arzneimittels in die Traditionsliste beantragt. Die am 10. September 1990 angezeigte Änderung sei gemäß § 105 Abs. 3a AMG zulässig gewesen. Die Art der arzneilich wirksamen Bestandteile sei nicht geändert worden. Maßgeblich für die Beurteilung der Zulässigkeit der angezeigten Änderung sei die Monographie zu Weißdorn vom 22. Dezember 1983 (BAnz Nr. 1 vom 03. Januar 1984) in der korrigierten Fassung vom 26. Februar 1988 (BAnz Nr. 85 vom 05. Mai 1988). Dort sei nicht zwischen Pflanzenteilen differenziert worden. Weißdorn sei als ein einheitlicher arzneilich wirksamer Bestandteil begutachtet worden. Soweit es unter dem Aspekt der Arzneimittelsicherheit geboten erscheine, zur Bewertung von Änderungen im Rahmen des § 105 AMG auf den aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse abzustellen, führe dies zu keinem abweichenden Ergebnis. Die genannte Aufbereitungsmonographie zu Weißdorn sei durch vier Einzelmonographien, nämlich die Monographien zu Weißdornblüten, zu Weißdornblättern, zu Weißdornblättern mit Blüten und zu Weißdornfrüchten vom 21. Juni 1994 (BAnz Nr. 133 vom 19. Juli 1994) ersetzt worden. Schon die formale Zusammengehörigkeit dieser Einzelmonographien impliziere ein hohes Maß an wissenschaftlicher Übereinstimmung.

Die Erhöhung der Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils Knoblauchzwiebelpulver sei nach § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 3 AMG unter Anpassung an die Aufbereitungsmonographie zu Knoblauchzwiebel vom 11. April 1988 (BAnz Nr. 122 vom 06. Juli 1988) erfolgt, um die Wirksamkeit im bisherigen Anwendungsbereich zu erhalten.

Die Klägerin hat beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 12. April 2001 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel "D. N" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte hat beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie hat ergänzend im Wesentlichen vorgetragen: Ein Trockenextrakt definiere sich über die zur Herstellung verwendete Ausgangsdroge, das Auszugsmittel und das Droge-Extrakt-Verhältnis. Werde einer dieser Parameter geändert, komme es zu einer Änderung der Art des arzneilich wirksamen Bestandteils. Für die hier in Rede stehenden Trockenextrakte aus Weißdornfrüchten und Weißdornblättern mit Blüten seien unterschiedliche Ausgangsdrogen verwendet worden. Es handele sich somit um eine Änderung der Art des arzneilich wirksamen Bestandteils. Die Monographie zu Weißdorn vom 22. Dezember 1983 (BAnz Nr. 1 vom 03. Januar 1984) in der korrigierten Fassung vom 26. Februar 1988 (BAnz Nr. 85 vom 05. Mai 1988) sei für die Frage, wann eine Änderung als eine Änderung der Art des arzneilich wirksamen Bestandteils bewertet werde, nicht von Bedeutung. In dieser Monographie seien vielmehr verschiedene arzneilich wirksame Bestandteile zusammengefasst worden. Dies werde durch die vier Monographien zu Weißdornblüten, zu Weißdornblättern, zu Weißdornblättern mit Blüten und zu Weißdornfrüchten vom 21. Juni 1994 (BAnz Nr. 133 vom 19. Juli 1994) verdeutlicht, die die bisherige Monographie zu Weißdorn ersetzt hätten. Nur die Monographie zu Weißdornblättern mit Blüten sei eine Positivmonographie.

Bei dem streitbefangenen Arzneimittel handele es sich um ein Kombinationsarzneimittel aus den arzneilich wirksamen Bestandteilen Knoblauchzwiebelpulver, Trockenextrakt aus Weißdornblättern mit Blüten und Trockenextrakt aus Misteln. Voraussetzung einer zulässigen Änderung nach § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMG wäre eine Anpassung an eine Monographie bzw. ein Muster für die Kombination aus diesen drei Bestandteilen gewesen. Eine Monographie oder ein Muster für diese Kombination existiere jedoch nicht.

Im Übrigen sei die Änderung der Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils Knoblauchzwiebelpulver mangels vollständiger Anpassung an die Monograhie zu Knoblauchzwiebelpulver und insbesondere auch der dort genannten Anwendungsgebiete weder nach Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 3 AMNG noch nach Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG zulässig gewesen.

Durch Urteil vom 08. September 2004 hat das Verwaltungsgericht die Klage abgewiesen. Zur Begründung hat es im Wesentlichen ausgeführt: Die Klägerin habe mangels Fortbestehens der fiktiven Zulassung des streitbefangenen Arzneimittels keinen Anspruch auf eine Verlängerung der Zulassung. Der Langantrag habe sich nicht auf das ursprünglich angezeigte, sondern auf ein unzulässig geändertes Arzneimittel bezogen, das von der fiktiven Zulassung nicht mehr umfasst sei und einer Neuzulassung bedürfe. Zumindest eine der am 10. September 1990 angezeigten Änderungen sei nicht von Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG gedeckt gewesen. Ob die angezeigte Erhöhung des Anteils an Knoblauchzwiebelpulver unzulässig gewesen sei, könne offen bleiben. Jedenfalls sei der Austausch des Weißdornfrüchteextrakts gegen den Extrakt aus Weißdornblättern und Blüten eine Änderung der Art der arzneilich wirksamen Bestandteile, die von Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG nicht umfasst werde. Es seien unterschiedliche Ausgangsstoffe verwendet worden. Damit gehe einher, dass die daraus jeweils gefertigten Arzneizubereitungen gegebenenfalls bereits unterschiedliche Hauptinhaltsstoffe enthielten und die Zubereitungen darüber hinaus wegen der unterschiedlichen Zusammensetzung der verschiedenen Pflanzenteile auch unterschiedliche wirksamkeits(mit)bestimmende Stoffe, Leitsubstanzen und Begleitstoffe aufwiesen. Die Monographie zu Weißdorn vom 22. Dezember 1983 (BAnz Nr. 1 vom 03. Januar 1984) in der korrigierten Fassung vom 26. Februar 1988 (BAnz Nr. 85 vom 05. Mai 1988) enthalte keine Informationen darüber, welche Wirkstoffe in welchen Mengen in den jeweiligen Pflanzenteilen vorhanden seien. Dass die Klägerin selbst bereits vor der Veröffentlichung der Monographien zu Weißdornblüten, zu Weißdornblättern, zu Weißdornblättern mit Blüten und zu Weißdornfrüchten vom 21. Juni 1994 (BAnz Nr. 133 vom 19. Juli 1994) von der Unterschiedlichkeit der pflanzlichen Ausgangsmaterialen ausgegangen sei, bestätige ihr Vorbringen in der mündlichen Verhandlung. Dort habe sie ausgeführt, sie habe die Zusammensetzung des Arzneimittels geändert, weil der Extrakt aus Weißdornblättern und Blüten einen signifikant höheren Anteil an Hyperosid als der Weißdornfrüchteextrakt enthalte.

Hiergegen richtet sich die vom Senat zugelassene Berufung der Klägerin. Sie trägt zur Begründung im Wesentlichen vor: Der Austausch des Weißdornfrüchteextrakts gegen einen Extrakt aus Weißdornblättern und Blüten stelle keine Änderung der Art der arzneilich wirksamen Bestandteile dar. Die Extrakte aller in der maßgeblichen Monographie zu Weißdorn vom 22. Dezember 1983 (BAnz Nr. 1 vom 03. Januar 1984) in der korrigierten Fassung vom 26. Februar 1988 (BAnz Nr. 85 vom 05. Mai 1988) genannten Pflanzenteile und damit sowohl der Extrakt aus Weißdornfrüchten als auch der Extrakt aus Weißdornblättern mit Blüten enthielten dieselben arzneilich wirksamen Bestandteile, nämlich Flavonoide und oligomere Procyanidine. Nach den im Jahre 1994, also nach der Änderungsanzeige bekannt gemachten Einzelstoffmonographien zu Weißdornblättern mit Blüten und zu Weißdornfrüchten enthielten beide Pflanzenbestandteile ebenfalls als wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe Flavonoide und oligomere Procyanidine. Die pharmakologischen Eigenschaften seien auch im Jahre 1994 noch einheitlich bewertet worden. Für die nahezu gleiche Zusammensetzung eines Extrakts aus Weißdornfrüchten und eines Extrakts aus Weißdornblättern mit Blüten sprächen ferner die völlig gleichwertigen arzneilichen Wirkungen. Deshalb habe es zum Zeitpunkt der streitigen Änderungsanzeige nur eine gemeinsame Monographie zu Weißdorn gegeben. Für eine gleiche arzneiliche Wirkung lasse sich zudem der in der Monographie zu Weißdornfrüchten vom 21. Juni 1994 (BAnz Nr. 133 vom 19. Juli 1994) unter der Rubrik "Pharmakologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Toxikologie" enthaltene Querverweis anführen. Dort heiße es: "Aufgrund der Inhaltsstoffe der Droge, die sich quantitativ (Flavonoide) als auch qualitativ (oligomere Procyanidine) nur wenig von denen der Droge Weißdornblätter mit Blüten unterscheiden, könnten für die Droge ähnliche pharmakodynamische Wirkungen angenommen werden, wie sie für Weißdornblätter mit Blüten nachgewiesen wurden."

Für Weißdornblätter mit Blüten sei auch in der aktuellen Ph.Eur. die gleiche qualitative und quantitative Vielfalt an Inhaltsstoffen wie in der Monographie zu Weißdorn vom 22. Dezember 1983 (BAnz Nr. 1 vom 03. Januar 1984) in der korrigierten Fassung vom 26. Februar 1988 (BAnz Nr. 85 vom 05. Mai 1988) vorgesehen. Als Ausgangsmaterial seien dort mehrere Weißdornarten aufgeführt, die sich in ihren Inhaltsstoffspektren deutlich unterschieden.

Es sei im Sinne der Verbesserung der pharmazeutischen Qualität des streitbefangenen Arzneimittels überdies sinnvoll gewesen, im Jahre 1990 den Extrakt aus Weißdornfrüchten gegen einen Extrakt aus Weißdornblättern mit Blüten auszutauschen.

Sie habe jedenfalls auf die Zulässigkeit der auch insoweit angezeigten Änderung und damit auf den Fortbestand der fiktiven Zulassung vertrauen dürfen. Nachdem mehr als zehn Jahre nach der Änderung vergangen seien, habe sie davon ausgehen dürfen, dass diese zu Recht erfolgt sei. Ihr Vertrauen sei schutzwürdig. Von der angeblichen Rechtswidrigkeit der Änderung habe sie keine Kenntnis gehabt. Sie habe ihre gesamte Dokumentation zum Langantrag auf die Änderung abgestimmt und ihre "Lebensverhältnisse" im Vertrauen auf den Bestand der Änderung so einschneidend, dauernd und nicht mehr korrigierbar umgestellt, dass eine Rückgängigmachung unzumutbar sei.

Das BfArM habe im Übrigen in vergleichbaren Fällen die Ansicht vertreten, eine unzulässige Änderung der Art der arzneilich wirksamen Bestandteile liege nicht vor. Dies sei mit dem Gleichbehandlungsgrundsatz des Art. 3 des Grundgesetzes (GG) nicht zu vereinbaren.

Die Klägerin beantragt,

das angefochtene Urteil zu ändern und nach dem erstinstanzlichen Klageantrag zu erkennen.

Die Beklagte beantragt,

die Berufung zurückzuweisen.

Sie verteidigt das erstinstanzliche Urteil und trägt ergänzend im Wesentlichen vor: Vorliegend sei mit dem Austausch von Weißdornfrüchten gegen Weißdornblätter mit Blüten die Ausgangsdroge geändert worden. Es sei insoweit unerheblich, dass beide Ausgangsdrogen gegebenenfalls ähnliche Inhaltsstoffspektren aufwiesen. Daraus sei keine Aussage über die Art eines arzneilich wirksamen Bestandteils herzuleiten. Die Inhaltsstoffspektren seien jedenfalls nicht identisch. Mit Ausnahme von Weißdornblättern mit Blüten seien die übrigen Drogen (Weißdornfrüchte, Weißdornblätter und Weißdornblüten) von der Kommission E negativ bewertet worden.

Es komme im Rahmen des § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMG (ehemals Art. 3 § 7 Abs. 3a Nr. 5 AMNG) auf die Umstände des jeweiligen Einzelfalles an. In anderen Fällen vorgenommene Änderungen seien nach den gesetzlichen Vorgaben im Gegensatz zu der hier in Rede stehenden Änderung zulässig gewesen. Ein Verstoß gegen den Gleichbehandlungsgrundsatz sei daher nicht ersichtlich.

Das Vertrauen der Klägerin sei nicht schutzwürdig. Die vorgenommene Änderung sei immer rechtswidrig gewesen.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :

Die zulässige Berufung ist unbegründet. Das Verwaltungsgericht hat die Klage zu Recht abgewiesen. Die Klage ist unbegründet.

Der Bescheid vom 12. April 2001, mit dem die Beklagte die am 04. August 1993 beantragte Verlängerung der (fiktiven) Zulassung für das Arzneimittel "D. N" abgelehnt ab, ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags.

Nach dem für die Beurteilung des Klagebegehrens maßgeblichen § 105 Abs. 4f Satz 1 Halbsatz 1 AMG ist die Zulassung nach Abs. 1 auf Antrag nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Eine Verlängerung der Zulassung setzt daher - wie das Verwaltungsgericht zutreffend ausgeführt hat - zunächst voraus, dass für das jeweilige Arzneimittel eine "Zulassung nach Abs. 1", also eine sog. fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG bzw. bis zum Inkrafttreten des Fünften Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 09. August 1994 (BGBl. I S. 2071 (2082, 2086)) nach Art. 3 § 7 Abs. 1 AMNG entstanden ist und diese im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung noch fortbesteht. Dies ist hier indes nicht der Fall.

Das (ursprüngliche) Arzneimittel "D. " ist zwar gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 AMNG in der Fassung vom 24. August 1976 (BGBl. I S. 2445 (2477)) ordnungsgemäß angezeigt worden. Auch die Verlängerung der fiktiven Zulassung nach Art. 3 § 7 Abs. 3 Satz 1 AMNG (sog. Kurzantrag) in der genannten Fassung wurde fristgemäß beantragt. Des Weiteren kann insoweit zu Gunsten der Klägerin unterstellt werden, dass die bezüglich der arzneilich wirksamen Bestandteile Knoblauchzwiebelextrakt und Mistelextrakt gegenüber der Anzeige vom 19. Juni 1978 veränderten Mengenangaben im Kurzantrag sich mit Blick auf die in den Extrakten enthaltenen Hilfsstoffe erklären.

Gegenstand des am 04. August 1993 gestellten Antrags nach Art. 3 § 7 Abs. 4 Satz 2 AMNG (sog. Langantrag) in der Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11. April 1990 (BGBl. I S. 717 (724 f.)) war jedoch nicht mehr das ursprünglich angezeigte bzw. vom Kurzantrag umfasste Arzneimittel, sondern ein zwischenzeitlich unzulässig geändertes Arzneimittel. Die fiktive Zulassung des ursprünglich angezeigten Arzneimittels erstreckt sich nicht auf das geänderte Arzneimittel, weil die am 10. September 1990 angezeigte Änderung den durch Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 AMNG in der auch insoweit maßgeblichen,

vgl. OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - OVG 5 B 24.00 und OVG 5 B 25.00 -, juris,

im Zeitpunkt der Änderung des Arzneimittels geltenden Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11. April 1990 (BGBl. I S. 717 (724 f.)) gesteckten Rahmen überschritten hat, mit der Folge, dass das geänderte Arzneimittel mangels fortbestehender fiktiver Zulassung einer Neuzulassung bedarf.

Gemäß Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 AMNG in der genannten Fassung war eine Änderung eines fiktiv zugelassenen Fertigarzneimittels nur möglich, wenn die jeweiligen Voraussetzungen einer der dort unter Nrn. 1 bis 5 beschriebenen Alternativen vorlag. Weder die Voraussetzungen des hier von den Beteiligten vorrangig diskutierten Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG (a) noch die Voraussetzungen des neben dieser Alternative hier allein zu erwägenden Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 3 AMNG (b) waren gegeben.

a) Nach Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG in der genannten Fassung darf ein Fertigarzneimittel nach Abs. 1 bis zur erstmaligen Verlängerung der Zulassung abweichend von § 29 Abs. 3 AMG mit geänderter Art oder Menge der arzneilich wirksamen Bestandteile ohne Erhöhung ihrer Anzahl innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs und der gleichen Therapierichtung in den Verkehr gebracht werden, wenn das Arzneimittel insgesamt einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG bekannt gemachten Ergebnis oder einem vom BGA vorgelegten Muster für ein Arzneimittel angepasst und das Arzneimittel durch die Anpassung nicht verschreibungspflichtig wird.

Innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs und der gleichen Therapierichtung ermöglicht diese Alternative nicht nur Änderungen der Menge (wie die Nrn. 1 bis 4), sondern auch der Art der arzneilich wirksamen Bestandteile - ohne eine Erhöhung ihrer Anzahl - eines Kombinationspräparats. Das Arzneimittel darf allerdings durch die Anpassung nicht verschreibungspflichtig werden und muss insgesamt einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG bekannt gemachten Ergebnis oder einem vom BGA vorgelegten Muster für ein Arzneimittel angepasst werden. Eine Änderung eines arzneilich wirksamen Bestandteils eines Kombinationsarzneimittels unter Bezugnahme auf eine oder mehrere Einzelstoffmonographie/n der Aufbereitungskommission kommt - nach dem jedenfalls insoweit eindeutigen Wortlaut dieser Bestimmung - demzufolge nicht in Betracht.

Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Stand: 100. Ergänzungslieferung Januar 2006, Band 3, § 105 Anm. 29; Sander, Arzneimittelrecht, Stand: 42. Ergänzungslieferung März 2006, Band 2, § 105 AMG, Anm. 10c; 6. Bekanntmachung des BGA über die Verlängerung der Zulassungen nach Art. 3 § 7 AMNG vom 23. Oktober 1990, BAnz Nr. 206 vom 06. November 1990, S. 5827, A 1e).

Auch und nicht zuletzt die Arzneimittelsicherheit erfordert dieses Verständnis der Regelung des Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG bzw. seit Inkrafttreten des Fünften Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 09. August 1994 (BGBl. I S. 2071 (2082, 2086)) des § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMG. Würde die Änderung der Art von arzneilich wirksamen Bestandteilen eines Kombinationsarzneimittels unter Bezugnahme auf die Monographien der jeweiligen Einzelstoffe zugelassen, würden neue Arzneimittel geschaffen, die in dieser Zusammensetzung weder in einem Zulassungsverfahren überprüft sind noch sich in langer Praxis bewährt haben. Die Ermöglichung des bis zur Nachzulassungsentscheidung unkontrollierten Inverkehrbringens solcher Arzneimittel wäre nicht vertretbar.

Vgl. Kloesel/Cyran, a.a.O.

Jedenfalls im Rahmen des Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG kann die Klägerin demzufolge die von ihr vorgenommenen Änderungen des aus den arzneilich wirksamen Bestandteilen Knoblauchzwiebelpulver, Mistelextrakt und Weißdornextrakt aus Blättern und Blüten bestehenden Kombinationsarzneimittels nicht durch eine Bezugnahme auf die diese Bestandteile betreffenden Einzelstoffmonographien rechtfertigen. Mithin war, weil eine diesem Kombinationsarzneimittel entsprechende Kombinationsmonographie nicht existiert (hat) und auch nicht ersichtlich ist, dass das Arzneimittel einem vom BGA vorgelegten Muster angepasst worden ist, der Klägerin die in Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG vorgesehene Änderungsmöglichkeit nicht eröffnet.

b) Nach Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 3 AMNG bzw. seit Inkrafttreten des Fünften Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 09. August 1994 (BGBl. I S. 2071 (2082, 2086)) nach § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 3 AMG, der zwischenzeitlich durch das Zehnte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 04. Juli 2000 ( BGBl. I S. 1002 (1003)) aufgehoben worden ist, durfte ein Fertigarzneimittel nach Abs. 1 bis zur erstmaligen Verlängerung der Zulassung abweichend von § 29 Abs. 3 AMG mit geänderter Menge der arzneilich wirksamen Bestandteile in den Verkehr gebracht werden, soweit es Stoffe im Sinne des § 3 Nr. 2 AMG oder deren Zubereitungen und mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthielt, wenn sich die Änderung im Rahmen eines nach § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG bekannt gemachten Ergebnisses hielt und erforderlich war, um die Wirksamkeit im bisherigen Anwendungsbereich zu erhalten. Trotz zwischenzeitlicher Aufhebung ist Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 3 AMNG vorliegend anwendbar, weil diese Vorschrift zur Zeit der Vornahme der Änderungen noch nicht außer Kraft getreten war.

Durch Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 3 AMNG war eine besondere Anpassungsmöglichkeit für pflanzliche Kombinationsarzneimittel an Einzelstoffmonographien geschaffen worden. Diese Regelung forderte - im Gegensatz zu Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG - nicht das Vorliegen einer (Kombinations-)Monographie für die jeweilige Kombination der arzneilich wirksamen Bestandteile. Sie ermöglichte, dass die Anzahl der Kombinationsbestandteile verringert werden konnte, gleichzeitig aber durch eine sinnvolle Erhöhung der Menge der verbleibenden Bestandteile die Wirksamkeit der Arzneimittel erhalten blieb.

Vgl. die Begründung zum Entwurf eines Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes, Bundestags-Drucksache 11/5373, S. 19; Kloesel/Cyran, a.a.O., § 105 Anm. 22; Sander, a.a.O., § 105 AMG Anm. 10c.

Unter Berufung auf Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 3 AMNG konnte der jeweilige Zulassungsinhaber ausschließlich die Menge der pflanzlichen Bestandteile von Kombinationsarzneimitteln im Rahmen der jeweiligen Einzelstoffmonographie, nicht jedoch die Art der pflanzlichen Bestandteile verändern.

Vgl. Kloesel/Cyran, a.a.O., § 105 Anm. 27; Sander, a.a.O. § 105 AMG Anm. 10c.

Die Klägerin hat am 10. September 1990 zum einen die Erhöhung der Menge der Bestandteile Mistelextrakt von 9 mg auf 10 mg und Knoblauchzwiebelpulver von 35 mg auf 115 mg angezeigt. Zu Gunsten der Klägerin kann insoweit wiederum unterstellt werden, dass die bezüglich des arzneilich wirksamen Bestandteils Mistelextrakt gegenüber dem Kurzantrag veränderte Mengenangabe sich mit Blick auf die in dem Extrakt enthaltenen Hilfsstoffe erklärt. Zu ihren Gunsten kann weiter unterstellt werden, dass die den arzneilich wirksamen Bestandteil Knoblauchzwiebelpulver betreffende Mengenvariation von der nach Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 3 AMNG gegebenen Änderungsmöglichkeit gedeckt war. Gleichzeitig hat die Klägerin zum anderen jedoch den Austausch des Weißdornfrüchteextrakts durch einen Extrakt aus Weißdornblättern und Blüten angezeigt. Es handelt sich insoweit um eine Änderung der Art der arzneilich wirksamen Bestandteile, die Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 3 AMNG - wie dargelegt - nicht zuließ.

Bei Phytopharmaka, zu denen auch das streitbefangene Arzneimittel zählt, besteht im Vergleich zu chemisch definierten Arzneimitteln die Besonderheit, dass die jeweilige pflanzliche Zubereitung ein komplex zusammengesetztes Vielstoffgemisch darstellt. Nach den allgemeinen Grundlagen der Phytotherapie ist (dennoch) die jeweilige pflanzliche Zubereitung in ihrer Gesamtheit als ein arzneilich wirksamer Bestandteil im Sinne des Arzneimittelgesetzes anzusehen.

Vgl. Gaedcke/Steinhoff; Phytopharmaka - Wissenschaftliche und rechtliche Grundlagen für die Entwicklung, Standardisierung und Zulassung in Deutschland und Europa, Stuttgart 2000, S. 2, 37, 69.

Die qualitative und quantitative Zusammensetzung des Inhaltsstoffspektrums der jeweiligen pflanzlichen Zubereitung wird durch diverse Faktoren, zu denen die Drogenart und der Drogenteil, das Auszugsmittel sowie das Auszugsverfahrens zählen, beeinflusst. Diese Faktoren sind im Sinne des Arzneimittelgesetzes damit für die Art des jeweiligen arzneilich wirksamen Bestandteils verantwortlich.

Vgl. Gaedcke/Steinhoff, a.a.O., S. 12 f.

Dieses Verständnis des Arzneimittelgesetzes ist auch mit Blick auf Art. 1 Nr. 30 der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und Rates zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel vom 06. November 2001 (ABl. L 311 vom 28. November 2001, S. 67) in der Fassung der Richtlinie 2004/24/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 (ABl. L 136 vom 30. April 2004, S. 85) bzw. den wortgleichen - durch das u.a. der Umsetzung der genannten Richtlinien dienende 14. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 29. August 2005 (BGBl. I S. 2570) eingefügten - § 4 Abs. 29 AMG angezeigt. Demnach werden pflanzliche Arzneimittel als Arzneimittel definiert, die als Wirkstoff ausschließlich einen oder mehrere pflanzliche Stoffe oder eine oder mehrere pflanzliche Zubereitungen oder eine oder mehrere solcher pflanzlichen Stoffe in Kombination mit einer oder mehreren solchen pflanzlichen Zubereitungen enthalten. Pflanzliche Zubereitungen sind nach Art. 1 Nr. 32 Satz 1 der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie 2004/24/EG Zubereitungen, die dadurch hergestellt werden, dass pflanzliche Stoffe Behandlungen wie Extraktion, Destillation, Pressung, Fraktionierung, Reinigung, Konzentrierung oder Fermentierung unterzogen werden.

Hiernach bestimmt auch vorliegend bereits die Auswahl des Pflanzenteils - Weißdornfrüchte zum einen und Weißdornblätter mit Blüten zum anderen - die qualitative und quantitative Zusammensetzung der Inhaltsstoffe des jeweiligen Extrakts und damit - mangels Identität der Inhaltsstoffspektren - die unterschiedlichen Arten der arzneilich wirksamen Bestandteile. Die diesbezüglichen Einwendungen der Klägerin führen zu keiner anderen Bewertung.

Der Tatsache, dass die Extrakte beider Pflanzenbestandteile dieselben wirksamkeits(mit)bestimmenden Inhaltsstoffe, nämlich Flavonoide bzw. oligomere Procyanidine, enthalten, rechtfertigt nicht die Annahme, es handele sich um arzneilich wirksame Bestandteile derselben Art. Es ist zum einen - wie dargelegt - auf die jeweilige pflanzliche Zubereitung in ihrer Gesamtheit und nicht auf das Vorhandensein einzelner Inhaltsstoffe, möge es sich auch um die hauptwirksamen Inhaltsstoffe handeln, abzustellen. Insoweit kann im Übrigen nicht außer Acht gelassen werden, dass es zahlreiche unterschiedliche Flavonoide (u.a. Hyperosid) und oligomere Procyanidine gibt, so dass die Beschreibung der qualitativen Zusammensetzung einer weitergehenden Differenzierung bedürfte. Daneben ist zum anderen die - hinsichtlich eines Extrakts aus Weißdornfrüchten und eines Extrakts aus Weißdornblättern mit Blüten unstreitig differierende - quantitative Zusammensetzung der jeweiligen pflanzlichen Zubereitung zu berücksichtigen.

Die Klägerin kann sich auch nicht mit Erfolg darauf berufen, sie habe im Zeitpunkt der im Jahre 1990 erfolgten Änderungsanzeige auf die (gemeinsame) Monographie zu Weißdorn vom 22. Dezember 1983 (BAnz Nr. 1 vom 03. Januar 1984) in der korrigierten Fassung vom 26. Februar 1988 (BAnz Nr. 85 vom 05. Mai 1988) in dem Sinne vertraut, dass den Extrakten aller Pflanzenbestandteile das gleiche Inhaltsstoffspektrum zukomme. Dies überzeugt schon deshalb nicht, weil gerade der im Extrakt aus Weißdornblättern mit Blüten im Vergleich zum Extrakt aus Weißdornfrüchten signifikant erhöhte Anteil an Hyperosid und damit die aus der Sicht der Klägerin vorzugswürdige quantitative Zusammensetzung der Inhaltsstoffe des Extrakts aus Weißdornblättern mit Blüten sie veranlasst hat, die Zusammensetzung des streitbefangenen Arzneimittels zu ändern und den Extrakt aus Weißdornfrüchten gegen einen Extrakt aus Weißdornblättern mit Blüten auszutauschen. Dessen ungeachtet rechtfertigte auch der Inhalt der genannten Monographie ein solches Vertrauen in keiner Weise. Deren Ausgangspunkt waren die Bestandteile des Arzneimittels "Blätter mit Blüten und/oder Früchte sowie deren Zubereitungen in wirksamer Dosierung". Auf dieser Grundlage wurden die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe (u.a. Flavonoide und oligomere Procy-anidine) genannt. Schon die fehlende Differenzierung zwischen den Pflanzenbestandteilen, die auf mangelnden wissenschaftlichen Erkenntnissen gegründet haben dürfte, lässt jedoch die Annahme, dass den jeweiligen Extrakten der Pflanzenbestandteile dieselbe qualitative, geschweige denn dieselbe quantitative Zusammensetzung der Inhaltsstoffe zugeschrieben wurde, nicht zu.

Dieses wird nicht zuletzt durch die von der Kommission E im Jahre 1994 publizierten spezifizierten Aufbereitungsmonographien zu den verschiedenen Pflanzenbestandteilen, nämlich die Monographien zu Weißdornblüten, zu Weißdornblättern, zu Weißdornblättern mit Blüten und zu Weißdornfrüchten vom 21. Juni 1994 (BAnz Nr. 133 vom 19. Juli 1994) unterstrichen. Bei der Monographie zu Weißdornblättern mit Blüten handelt es sich um eine sog. Positivmonographie. Mangels wissenschaftlichen Erkenntnismaterials sind dagegen nur sog. Negativmonographien zu Weißdornblüten, zu Weißdornblättern und zu Weißdornfrüchten veröffentlicht worden. Deren Informationsgehalte sind denknotwendig beschränkt. So wird in der Monographie zu Weißdornfrüchten ausdrücklich ausgeführt, zur Pharmakologie und Toxikologie der Droge läge kein wissenschaftliches Erkenntnismaterial vor. Der hieran anschließende Hinweis, "aufgrund der Inhaltsstoffe der Droge, die sich quantitativ (Flavonoide) als auch qualitativ (oligomere Procyanidine) nur wenig von denen der Droge Weißdornblätter mit Blüten unterscheiden, könnten für die Droge ähnliche pharmakodynamische Wirkungen angenommen werden, wie sie für Weißdornblätter mit Blüten nachgewiesen wurden", gibt keinen Anlass zu der Annahme, es handele sich bei einem Extrakt aus Weißdornfrüchten und einem Extrakt aus Weißdornblättern und Blüten um arzneilich wirksame Bestandteile derselben Art. Dieser Hinweis beruht, wie der Monographie zu entnehmen ist, schon nicht auf fundierten wissenschaftlichen Erkenntnissen. Ihm kommt nur die Qualität einer Vermutung zu, was nicht zuletzt die Verwendung des Konjunktivs ("könnten") belegt. Im Übrigen wird nicht die Identität der qualitativen und quantitativen Zusammensetzung der jeweiligen Inhaltsstoffe vermutet. Es werden vielmehr - wenn auch nur geringfügige - Unterschiede hinsichtlich der Qualität und Quantität angeführt. Gerade solche begründen jedoch die Verschiedenartigkeit der arzneilich wirksamen Bestandteile. Konsequenterweise wurde nach dem genannten Hinweis für die Droge Weißdornfrüchte nur die Möglichkeit ähnlicher, nicht jedoch gleicher pharmakodynamischer Wirkungen angenommen, wie sie für die Droge Weißdornblätter mit Blüten nachgewiesen worden sind.

Dass es sich bei einem Extrakt aus Weißdornfrüchten und bei einem Extrakt aus Weißdornblättern mit Blüten um arzneilich wirksame Bestandteile unterschiedlicher Art handelt, wird letztlich auch nicht dadurch in Frage gestellt, dass das Europäische Arzneibuch bezüglich der Droge Weißdornblätter mit Blüten verschiedene Weißdornarten als Stammpflanzen vorsieht und (damit) diverse Inhaltsstoffspektren zulässt. Nicht eine derartige Kategorisierung im Europäischen Arzneibuch, sondern das jeweilige Inhaltsstoffspektrum einer pflanzlichen Zubereitung bestimmt - wie dargelegt - die Art des arzneilich wirksamen Bestandteils. Im Übrigen sind die im Europäischen Arzneibuch enthaltenen Angaben zu Weißdornblättern mit Blüten vorliegend bereits deshalb nicht weiterführend, weil es hier nicht auf die - von der jeweiligen Stammpflanze abhängenden - Inhaltsstoffspek-tren von Extrakten aus Weißdornblättern mit Blüten, sondern auf die Inhaltsstoffspektren eines Extrakts aus Weißdornblättern mit Blüten einerseits und eines Extrakts aus Weißdornfrüchten andererseits ankommt.

Mit der Klägerin kann letztlich davon ausgegangen werden, dass der Austausch des Extrakts aus Weißdornfrüchten durch einen Extrakt aus Weißdornblättern mit Blüten die pharmazeutische Qualität des Arzneimittels verbessert hat. Auch eine etwaige Qualitätssteigerung lässt die Unzulässigkeit der Änderung der Art eines arzneilich wirksamen Bestandteils im Rahmen der von der Klägerin beanspruchten Nr. 3 des Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 AMNG jedoch nicht entfallen.

Nach alledem war die seitens der Klägerin am 10. September 1990 angezeigte Änderung des streitbefangenen Arzneimittels nicht von den in Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nrn. 1 bis 5 AMNG vorgesehenen Änderungsmöglichkeiten gedeckt. Die fiktive Zulassung des Arzneimittels ist jedenfalls mit dieser Änderung erloschen.

Dem steht nicht entgegen, dass die Klägerin auf den Fortbestand der Zulassung des Arzneimittels vertraut hat. Insoweit kann dahingestellt bleiben, ob es angesichts des objektiv-rechtlichen Charakters arzneimittelrechtlicher Vorschriften überhaupt auf Vertrauensschutz ankommen kann. Jedenfalls muss die Klägerin sich entgegen halten lassen, dass es ihr oblegen hat bzw. obliegt, die Verkehrsfähigkeit ihres Arzneimittels fortwährend zu erhalten. Wird ein Arzneimittel - wie hier - unzulässig geändert, treten die beschriebenen Folgen kraft Gesetzes, mithin unabhängig von der Vorgehensweise der Zulassungsbehörde ein.

Auch mit Blick darauf, dass das auf die am 10. September 1990 beim BGA eingegangene Änderungsanzeige ergangene Bestätigungsschreiben vom 12. November 1990 den ausdrücklichen Hinweis enthielt, eine abschließende fachliche Beurteilung der angezeigten Änderung und eine Entscheidung über die Verkehrsfähigkeit des Arzneimittels sei mit der Bestätigung nicht verbunden, war die Erwartung der Klägerin, die begehrte Nachzulassung werde trotz der angezeigten Änderung erteilt, nicht gerechtfertigt. Unerheblich ist insoweit, dass das BfArM den mit Schreiben vom 22. Juli 1998 angekündigten Bescheid, mit dem die Unzulässigkeit der vorgenommenen Änderung festgestellt werden sollte, nicht erlassen hat. Die Klägerin durfte jedenfalls, solange eine Entscheidung über den Nachzulassungsantrag vom 04. August 1993 noch nicht ergangen war, nicht auf den Fortbestand der fiktiven Zulassung vertrauen.

Soweit sie geltend macht, sie habe ihre gesamte Dokumentation zum Langantrag auf die am 10. September 1990 angezeigte Änderung abgestimmt und damit im Kern anführt, sie könnte ihre diesbezüglichen Investitionen im Falle der Versagung der Nachzulassung nicht mehr Gewinn bringend einsetzen, ist ihr entgegen zu halten, dass es ihr gerade, weil die Unzulässigkeit der Änderung der Art eines arzneilich wirksamen Bestandteils für längere Zeit unerkannt geblieben ist, möglich war, das Arzneimittel weiterhin Gewinn bringend zu vertreiben.

Ihr Einwand, sie habe ihre "Lebensverhältnisse" im Vertrauen auf den Bestand der Änderung so einschneidend, dauernd und nicht mehr korrigierbar umgestellt, dass eine Rückgängigmachung unzumutbar wäre, ist schon wegen der Möglichkeit, einen Neuzulassungsantrag zu stellen, nicht nachvollziehbar.

Abschließend ist darauf hinzuweisen, dass es zwar aus rechtsstaatlicher Sicht bedauerlich wäre, wenn die Beklagte in anderen die Nachzulassung von Kombinationsarzneimitteln betreffenden vergleichbaren Verfahren nicht die vorstehenden Maßstäbe angelegt hätte. Dies stünde der Rechtmäßigkeit des Versagungsbescheides vom 12. April 2001 jedoch nicht entgegen und begründete dementsprechend auch keinen Nachzulassungs- bzw. Neubescheidungsanspruch der Klägerin.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. §§ 708 Nr. 10, 711, 713 der Zivilprozessordnung (ZPO).

Die Revision ist nicht zuzulassen, weil die Voraussetzungen des § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegen.