Oberverwaltungsgericht NRW, 13 A 4137/03

Tatbestand

Die Klägerin begehrte die Verlängerung der Zulassung (sog. Nachzulassung) für das homöopathische Arzneimittel "J. -I. " (Tropfen), das die beiden Bestandteile T1. J1. und N2. N3. jeweils in mehreren unterschiedlichen Verdünnungsgraden (Potenzen) enthält (sog. Potenzenakkorde: für T2. J1. D 4, D 10, D 30, D 200, für N2. N3. D 6, D 30, D 200). Die Anwendungsgebiete entsprechend den homöopathischen Arzneimittelbildern hatte die Klägerin im Zulassungsantrag zunächst angegeben mit "Depressionszustände, besonders exogener Genese; paradoxe Symptome; hysterische Aphonie". Zur "Beurteilung der Sinnhaftigkeit der Kombination nach § 22 Abs. 3a AMG" hatte sie eine Stellungnahme der Frau Dr. B. G. -C. vom 02. April 1992 beigefügt, in der im Wesentlichen ausgeführt wurde: Die spezifische homöopathische Wirksamkeit der einzelnen Bestandteile bei den beanspruchten Indikationen werde durch die einschlägige homöopathische Literatur und die Monographien der Aufbereitungskommission D belegt. Die Zusammensetzung des Präparats beruhe auf empirisch-therapeutischer Erfahrung. Die beiden Bestandteile im Potenzenakkord hätten eine gleichgerichtete Wirkung mit unterschiedlichen Wirkungsschwerpunkten. Das Präparat unterstütze die Therapie bei depressiven Verstimmungen, Neigung zu hysterischem Verhalten und Ängstlichkeit. Damit könnten die verursachenden Probleme besser bewältigt werden. Medikamentenabhängigkeit zur scheinbaren Bewältigung von Problemen werde dadurch verhindert. Deshalb biete das Kombinationspräparat dem Verordner sowie auch dem Patienten Vorteile, sowohl gegenüber einem homöopathischen Einzelmittel als auch gegenüber der gleichzeitigen Verordnung mehrerer Einzelmittel. Die Konzeption des Präparats könne daher als zweckmäßig bezeichnet werden, die Nutzen-Risiko-Relation als günstig.

Mit Schreiben vom 31. Juli 1995 teilte die Beklagte der Klägerin verschiedene Mängel mit, zu deren Abhilfe sie zugleich eine Frist von drei Jahren setzte. In einer dem Schreiben beigefügten medizinisch-fachlichen Stellungnahme heißt es unter anderem: Der Zulassungsantrag weise den Mangel auf, dass die vorgelegte Begründung nach § 22 Abs. 3a AMG nicht ausreichend sei. Zur ausreichenden Begründung der vorliegenden Kombination sei die Vorlage von präparatespezifischem Erkenntnismaterial erforderlich. Nach der von der Kommission D erarbeiteten "Richtlinie zur Bewertung fixer Kombinationen homöopathischer Einzelmittel" müssten Kombinationen so zusammengesetzt sein, dass sich die Arzneimittelbilder der Einzelbestandteile hinsichtlich des Indikationsanspruchs ergänzten. Hierbei müsse der Indikationsanspruch ein Krankheitszustand, eine Funktionsstörung, ein Syndrom oder eine pathologische Einheit bekannter Art sein. Der Indikationsanspruch der Kombination sei nicht identisch mit der Summe der Indikationsansprüche der Einzelmittel. Die Beurteilung der fixen Kombination erfolge unter Verwertung der Monographien der Einzelstoffe. Sofern Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der fixen Kombination auf Grund der Monographien der Einzelstoffe nicht bestimmbar seien, sei eine gesonderte Dokumentation erforderlich. In der Kombination seien Tief- und Hochpotenzen aus zwei Arzneistoffen enthalten. Der Beitrag dieser unterschiedlichen Potenzenstufen sei weder ersichtlich noch begründet worden. Für die abschließende Bewertung der Nutzen-Risiko-Relation sei geeignetes wissenschaftliches Erkenntnismaterial zu dieser Kombination vorzulegen. Die von dem Kombinationspräparat beanspruchten Indikationen seien durch die in den Monographien genannten charakteristischen Anwendungsgebiete nicht abgedeckt. Auf Basis der Monographien könne allenfalls die Indikationsangabe "Nervöse Störungen mit Verstimmungszuständen" abgeleitet werden. Die beantragte Dosierung bei akuten Zuständen weiche von den in den Monographien der Kommission D üblichen Dosierungen ab. Es werde gebeten, die beantragte Dosierung im Hinblick auf die Potenzenakkorde ausreichend und präparatespezifisch zu begründen.

Mit Schreiben vom 18. März 1998 übernahm die Klägerin für die Anwendungsgebiete im Wesentlichen die zuvor genannte Formulierung, passte die Akutdosierung den allgemeinen Vorgaben der Kommission D an und fügte unter anderem eine gutachterliche Stellungnahme des Arztes L. M. zur "Begründung von Sinnhaftigkeit der Kombination, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit" bei, in der unter anderem auf eine Anwendungsbeobachtung des Präparats in Österreich eingegangen wird, sowie ein Gutachten zu den "Grundlagen der Anwendung von Potenzenakkorden" der beiden für die Klägerin tätigen Veterinärmedizinerinnen D. I1. und Dr. H. L1. , auf deren näheren Inhalt jeweils Bezug genommen wird.

Die von der Beklagten im Zusammenhang mit dem Zulassungsantrag der Klägerin beteiligte Kommission D beschloss in ihrer Sitzung am 17. März 1999, angesichts der ungeklärten Problematik der Potenzenakkorde sowie der Mischung mehrerer Hochpotenzen eine Arbeitsgruppe zu bilden, um vorhandenes Material zu der Thematik zu sammeln und vorzustrukturieren. Im Übrigen bestätigte die Kommission die Auffassung der Beklagten, dass der Zulassungsantrag der Klägerin wegen Nichtvorlage präparatespezifischen Erkenntnismaterials innerhalb der gesetzten Frist abzulehnen sei.

Die von der Beklagten als externe Sachverständige zur Beurteilung des Zulassungsantrags der Klägerin beauftragte Frau D1. B1. -T. äußerte sich unter dem 30. Juni 1999 zusammengefasst wie folgt: Das von der Klägerin eingereichte Erkenntnismaterial unter anderem zur Anwendungsbeobachtung erlaube keine sichere Beurteilung, ob das Arzneimittel bei den angegebenen Anwendungsgebieten angemessen wirksam sei. Eine abschließende Bewertung der Nutzen-Risiko-Relation für die Kombination aus mehreren Tief- und Hochpotenzen verschiedener Arzneistoffe in einem Arzneimittel sei an Hand des vorgelegten Erkenntnismaterials nicht möglich. Wegen der nach dem Selbstverständnis der homöopathischen Therapierichtung unbedingt erforderlichen Individualisierung bei der Anwendung von Hochpotenzen könne ein positiver Beitrag von mehreren Hochpotenzen in einem Arzneimittel nicht akzeptiert werden.

Mit Bescheid vom 06. Juni 2000 versagte die Beklagte die beantragte Nachzulassung und führte zur Begründung weitgehend unter wörtlicher Wiedergabe der Stellungnahme der Sachverständigen B1. -T. im Ergebnis aus: Die Versagung beruhe auf § 105 Abs. 5 AMG, weil die mit Schreiben vom 31. Juli 1995 mitgeteilten Mängel nicht innerhalb der gesetzten Frist behoben worden seien. Die geforderte Kombinationsbegründung gemäß § 22 Abs. 3a AMG werde durch die nachgereichten Unterlagen nicht geliefert.

Zur Begründung ihrer Klage hat die Klägerin weiteres wissenschaftliches Erkenntnismaterial unter anderem in Gestalt eines Abschlussberichts vom 16. Juni 2000 bezüglich einer "Anwendungsbeobachtung zur Dokumentation der Verträglichkeit (Arzneimittelreaktionen, unerwünschte Arzneimittelwirkungen) und Wirksamkeit von Potenzenaccorden" überreicht und darüber hinaus im Wesentlichen geltend gemacht: Soweit die Versagung auf angeblichen Risiken der verwendeten Hochpotenzen beruhe, sei dies nicht stichhaltig, weil sich die alleinige Anwendung von Hochpotenzen von der Anwendung von Potenzenakkorden unterscheide und dementsprechend die beiden Präparategruppen nicht gleichgesetzt werden könnten. Das Prinzip der Anwendung von Potenzenakkorden habe sich in jahrzehntelanger Praxis bewährt, irgendwelche Nebenwirkungen seien dabei nicht aufgetreten, was zudem durch die von ihr durchgeführte Anwendungsbeobachtung belegt werde. Auch sei die Anwendung von Potenzenakkorden mit den grundsätzlichen homöopathischen Therapieprinzipien vereinbar. Bei ihrer Entscheidung habe die Beklagte die Besonderheiten der besonderen Therapierichtungen, hier der Homöopathie, nicht ausreichend berücksichtigt, weil sie sich einseitig auf die von Hahnemann entwickelten Prinzipien beschränkt habe. Damit negiere sie die antihomotoxischen Therapieprinzipien nach Reckeweg, die durch Weiterentwicklung der hahnemannschen Prinzipien zum Einsatz von Potenzenakkorden geführt hätten, um die geschilderten Probleme beim alleinigen Einsatz von Hochpotenzen zu vermeiden. Dieses Vorgehen werde dem vom Gesetzgeber geforderten Wissenschaftsverständnis nicht gerecht und verletze das Prinzip der Freiheit von Forschung und Lehre. Zudem reflektiere die Zusammensetzung der beteiligten Kommission D nicht den Stand der Wissenschaft innerhalb der Homöopathie. Schließlich verhalte sich die Beklagte widersprüchlich, weil sie in anderen Fällen Arzneimittel sowohl mit einem Potenzenakkord als auch mit zwei Wirksubstanzen in Hochpotenz zugelassen habe.

Die Klägerin hat beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheids des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 06. Juni 2000 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel J. -I. unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte hat beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung ihres Antrags hat die Beklagte die Begründung aus dem angegriffenen Bescheid ergänzt und vertieft und darüber hinaus geltend gemacht: Das von der Klägerin vorgelegte Erkenntnismaterial enthalte lediglich grundsätzliche Überlegungen zur Anwendung von Potenzenakkorden und sei deshalb zum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels nicht geeignet.

Mit dem angefochtenen Urteil, auf dessen Gründe Bezug genommen wird, hat das Verwaltungsgericht die Klage abgewiesen.

Zur Begründung ihrer vom Senat zugelassenen Berufung vertieft die Klägerin ihre Argumentation zur fehlerhaften Zusammensetzung der Kommission D, bemängelt eine unterbliebene Beweiserhebung und trägt darüber hinaus vor: Sie habe eine Sinnhaftigkeitsbegründung für den Potenzenakkord vorgelegt, die präparategruppenspezifisch erstellt worden sei, was auf Grund der Besonderheiten der Potenzenakkorde sachlich gerechtfertigt und sinnvoll sei. In den Aufbereitungsmonographien der Kommission D sowie in der Materia Medica Homoeopathica würden für einzelne Potenzenstufen desselben Stoffes keine unterschiedlichen Indikationsgebiete genannt, da dies dem Selbstverständnis der homöopathischen Therapierichtung und Stoffgruppe widerspreche. Die in den Aufbereitungsmonographien festgelegten Anwendungsgebiete würden für alle Potenzenstufen der betreffenden Substanz gleichermaßen gelten. Eine Begründung einzelner Potenzenstufen in Bezug auf die Indikationsbereiche bei der Sinnhaftigkeitsbegründung eines konkreten Präparates sei demnach sachlich gar nicht möglich und werde von der Beklagten auch sonst nicht gefordert.

Die Klägerin beantragt,

das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 27. August 2003 zu ändern und nach dem erstinstanzlichen Klageantrag zu erkennen.

Die Beklagte beantragt,

die Berufung zurückzuweisen.

Zur Begründung ihres Antrags tritt sie den Ausführungen der Klägerin unter Wiederholung und Vertiefung ihres erstinstanzlichen Vorbringens entgegen und führt ferner aus: Wenn es sich bei den Potenzenakkorden um besondere Präparatgruppen handele, so könne nicht davon ausgegangen werden, dass das sonstige Erkenntnismaterial der Therapierichtung für das Arzneimittel herangezogen werden könne. Die unterschiedliche Wirkung unterschiedlicher Potenzen eines homöopathischen Arzneimittels werde auch von der Klägerin anerkannt. Eine Untersuchung der bei Kombination unterschiedlicher Potenzen der gleichen Substanz eintretenden Wechselwirkungen werde aber nicht vorgelegt.

Wegen des übrigen Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug genommen.

Entscheidungsgründe

Die Berufung ist unbegründet.

Das Verwaltungsgericht hat die Klage zu Recht abgewiesen. Der Bescheid vom 06. Juni 2000 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten. Diese hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Zulassungsantrags (§ 113 Abs. 5 Satz 2 der Verwaltungsgerichtsordnung - VwGO).

Der begehrten Nachzulassung steht das Vorliegen eines Versagungsgrundes entgegen. Das Verwaltungsgericht hat zutreffend ausgeführt, dass die Nachzulassung nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu versagen war, weil die Klägerin dem mit Schreiben vom 31. Juli 1995 mitgeteilten Mangel einer nicht ausreichenden Kombinationsbegründung (§ 22 Abs. 3a AMG) nicht innerhalb der gesetzten Frist abgeholfen hat. Angesichts dessen bedarf es keiner Entscheidung, ob es, nachdem sich die Beklagte mit dem zuvor genannten Schreiben für das sog. Beanstandungsverfahren nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG entschieden hatte, möglich war, daneben, wie es in der Anlage zum Bescheid vom 06. Juni 2000 und auch in dem verwaltungsgerichtlichen Urteil anklingt, die Versagung auch auf die §§ 105 Abs. 4f Satz 1 1. Halbsatz, 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a und/oder Nr. 4 2. Alternative AMG (entspricht § 105 Abs. 4c AMG a.F.) zu stützen. Die Voraussetzungen dieser Versagungsgründe dürften allerdings ebenfalls gegeben sein, weil die Versagung wegen nicht fristgerechter Behebung eines Mangels (§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG) sich zunächst mit dem Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG deckt, wenn der gerügte Mangel - wie hier - in einer unzureichenden Kombinationsbegründung liegt. Denn die in § 22 Abs. 3a AMG positiv beschriebene Zulassungsvoraussetzung findet sich korrespondierend in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG als Versagungsgrund wieder. Darüber hinaus dürfte § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG lediglich als spezielle Ausprägung des bereits in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alternative AMG zum Ausdruck kommenden Grundsatzes anzusehen sein.

Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180 (181).

Eine rechtmäßige Versagung nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG erfordert zunächst, dass zu Recht eine Beanstandung nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG ausgesprochen und dabei eine angemessene Frist zur Mängelbeseitigung gesetzt wurde. Beides ist hier der Fall. Die gesetzte Frist von drei Jahren entspricht dem zum Zeitpunkt des Mängelschreibens vom 31. Juli 1995 geltenden Art. 3 § 7 Abs. 5 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts; der durch das Fünfte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelrechts vom 09. August 1994 an die Stelle der zuvor genannten Vorschrift getretene § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG, der eine Frist von 18 Monaten vorsah, trat nach Art. 6 Abs. 2 Nr. 4 des Gesetzes erst am 01. Januar 1996 in Kraft. Ferner lag der mit dem Schreiben vom 31. Juli 1995 beanstandete Mangel einer unzureichenden Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3a AMG tatsächlich vor.

Bei der Einführung des § 22 Abs. 3a AMG war es das Anliegen des Gesetzgebers, mit der Begründungspflicht die Stoffkombination in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen. Der geforderte positive Beitrag jedes Bestandteils sollte dementsprechend darin bestehen, dass er entweder zur Wirksamkeit des Präparats in der vorgegebenen Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt.

Vgl. Bundestags-Drucksache 10/5112, S. 17.

Soweit es um einen positiven Beitrag zur (therapeutischen) Wirksamkeit geht, hat dieses Erfordernis bei einem Kombinationsarzneimittel für jeden arzneilich wirksamen Bestandteil dasselbe Gewicht wie bei einem Monopräparat. Auch bei einem Kombinationsarzneimittel müssen die Bürger davor geschützt werden, arzneilich wirksame Bestandteile ohne therapeutischen Sinn verabreicht zu bekommen. Soll der betreffende Bestandteil ein bestimmtes Krankheitselement bekämpfen, so führt seine Unwirksamkeit gegebenenfalls dazu, dass der Erkrankte an der Einnahme eines wirksamen Präparats gehindert wird. Aber auch wenn der zusätzliche Bestandteil nur die Wirksamkeit des anderen Bestandteils beschleunigen oder erhöhen soll, führt seine Unwirksamkeit dazu, dass der Erkrankte ohne Not arzneilich wirksame Bestandteile aufnimmt, die sich auf seine körperliche Verfassung auswirken.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, a. a. O., S. 182.

Nach der zuvor zitierten Entscheidung fehlt eine ausreichende Begründung für den geforderten positiven Beitrag jedes Bestandteils eines Kombinationspräparats, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Die Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass die Behörde die fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer - wesentlichen - Unterlage nachweist.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, a. a. O., S. 180.

Soweit vorstehend von Unterlagen die Rede ist, bezieht sich dies hier auf Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 AMG, da die Klägerin die im Regelfall zur Beurteilung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit geforderten Unterlagen gemäß § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG nicht vorgelegt hat. Einschlägig ist vom Grundsatz her § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG, da das Präparat der Klägerin seit vielen Jahren im Verkehr ist. Dieser Vorschrift liegt nämlich die Vorstellung des Gesetzgebers zu Grunde, dass man im Hinblick auf lange im Verkehr befindliche Arzneimittel über deren Wirkungen und Nebenwirkungen hinreichende Erkenntnisse habe sammeln können und sich daraus Rückschlüsse auf ihre Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ziehen ließen. Die auf dieser Grundlage erstellten Unterlagen müssten zwar die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit hinreichend belegen; andererseits seien an sie keine übertriebenen formellen Anforderungen zu stellen.

Vgl. Bundestags-Drucksache 7/3060, S. 49.

Bei der Beantwortung der Frage, ob die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen einen Rückschluss auf die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bzw. eines diesbezüglichen positiven Beitrags jedes einzelnen arzneilich wirksamen Bestandteils zulassen, geht der Senat zu Gunsten der Klägerin davon aus, dass im Hinblick auf § 105 Abs. 4f Satz 2 AMG maßgeblich die von der Kommission D entwickelten Kriterien zur Bewertung von fixen Kombinationen homöopathischer Einzelmittel heranzuziehen sind, obwohl es angesichts des indikationsbezogenen "antihomotoxischen" Therapieansatzes der Klägerin nicht unzweifelhaft erscheint, ob ihr Präparat überhaupt noch der besonderen Therapierichtung der Homöopathie zuzuordnen ist. Diese Bedenken stellt der Senat jedoch im Hinblick darauf, dass die in der Kommission D versammelten Sachverständigen anscheinend keine Einwände dagegen hatten, das Präparat der Klägerin der besonderen Therapierichtung der Homöopathie zuzuordnen, zurück. Nach den zuvor genannten Kriterien der Kommission D hängt die Beantwortung der Frage, ob jeder Bestandteil einer fixen Kombination einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, davon ab, dass sich die Arzneimittelbilder der Einzelbestandteile hinsichtlich des Indikationsanspruchs gleichen oder ergänzen. Diese Beurteilung erfolgt bei fixen Kombinationen unter Verwertung der Monographien der Einzelstoffe. Sofern Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der fixen Kombination nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebieten auf Grund der Monographien der Einzelstoffe nicht bestimmbar sind, ist zusätzliches wissenschaftliches Erkenntnismaterial erforderlich. Dieses muss gegebenenfalls - etwas anderes ergäbe nach den zuvor dargestellten Prämissen keinen Sinn - die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der zur Beurteilung anstehenden fixen Kombination betreffen.

Nach diesen Maßstäben ergibt sich aus den ursprünglich von der Klägerin eingereichten Unterlagen keine ausreichende Kombinationsbegründung. Unabhängig davon, ob die diesbezüglich vorgelegte "Beurteilung der Sinnhaftigkeit der Kombination nach § 22 Abs. 3a AMG" der Frau Dr. G. -C. vom 02. April 1992 überhaupt als anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG angesehen werden kann, lässt sie selbst unter Berücksichtigung der in Bezug genommenen Aufbereitungsmonographien und sonstigen Quellenangaben nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf den positiven Beitrag jedes Bestandteils des Kombinationspräparats nicht zu. Zwar kann der genannten Beurteilung insoweit gefolgt werden, dass sich die homöopathischen Arzneimittelbilder der beiden Wirkstoffe hinsichtlich des Indikationsanspruchs jedenfalls teilweise gleichen bzw. übereinstimmenden, nämlich hinsichtlich der Indikation "Nervöse Störungen". Gleichwohl kann im Hinblick auf die weiteren von der Kommission D genannten Kriterien Zusammensetzung und Dosierung nicht davon ausgegangen werden, dass die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Kombinationspräparats mit den Monographien der Einzelstoffe belegt und auf diese Weise eine ausreichende Kombinationsbegründung im Sinne eines positiven Beitrages jedes der beiden Bestandteile geliefert wurde.

Was die Zusammensetzung anbelangt, zeigen unter anderem die Argumentation in diesem Verfahren sowie die vorgelegten Auszüge aus Protokollen über Sitzungen der Kommission D, dass das Präparat der Klägerin abgesehen von dem indikationsbezogenen "antihomotoxischen" Therapieansatz mehrere grundsätzliche, in der homöopathischen Therapierichtung kontrovers diskutierte Fragen anspricht und die daraus resultierenden Problematiken in sich vereint, und zwar: (Un- )Bedenklichkeit und Häufigkeit der Gabe von Hochpotenzen, Sinn des Einsatzes von Potenzenakkorden, als Verknüpfung der letzten beiden Fragen Einsatz von Potenzenakkorden mit darin enthaltenen Hochpotenzen sowie schließlich, quasi als Zusammenfassung aller Streitpunkte, Sinn der Kombination zweier Einzelmittel jeweils in Gestalt eines Hochpotenzen enthaltenden Potenzenakkordes. Angesichts der Breite und Tragweite dieser Kontroversen liegt es auf der Hand, dass die dahinter stehenden und damit verbundenen Fragen der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit solcher Kombinationspräparate und damit eines positiven Beitrags jedes der enthaltenen Bestandteile nicht allein durch Rückgriff auf die in den Aufbereitungsmonographien beschriebenen Indikationen der Einzelstoffe und der diesen zu Grunde liegenden homöopathischen Arzneimittelbilder beantwortet werden können. Diese Einschätzung steht insbesondere in Einklang mit der in § 105 Abs. 4f Satz 2 AMG geforderten Berücksichtigung der Besonderheiten einer bestimmten Therapierichtung. Denn wenn innerhalb einer besonderen Therapierichtung bestimmte Therapieansätze und -formen - sofern man den Ansatz der Klägerin überhaupt noch der Homöopathie zurechnet - zwar praktiziert werden, aber jedenfalls nicht im Wesentlichen als in der wissenschaftlichen Diskussion unumstritten angesehen werden können, versteht es sich nahezu von selbst, dass eine ausreichende (Kombinations-)Begründung für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Präparats, das auf einem solchen nicht unumstrittenen Therapieansatz beruht, nicht durch Bezugnahme auf (wissenschaftliches) Erkenntnismaterial erbracht werden kann, das wie die Aufbereitungsmonographien lediglich den Grundkonsens innerhalb der Therapierichtung widerspiegelt.

In diesem Zusammenhang kann sich die Klägerin nicht mit Erfolg darauf berufen, dass die in den Monographien genannten Indikationen vom Grundsatz her für alle Verdünnungsstufen (Potenzen) des jeweiligen Arzneimittels gelten. Insoweit hat der Beklagtenvertreter in der mündlichen Verhandlung für den Senat nachvollziehbar und von der Klägerin insoweit unwidersprochen darauf hingewiesen, dass das Fehlen von Aussagen zur Wirksamkeit einzelner Potenzenstufen in den Monographien darauf beruht, dass bewusst von entsprechenden Festlegungen abgesehen wurde, weil nach dem streng individualisierten Therapieansatz der "klassischen" Homöopathie jeweils im Einzelfall zu entscheiden ist, welche Potenz eingesetzt wird. Das schließt es bereits vom Grundsatz her aus, die Monographien im Hinblick auf ein indikationsbezogenes Präparat mit mehreren Potenzenstufen als wissenschaftlichen Beleg für die Wirksamkeit anzusehen. Dies gilt erst recht für den Einsatz von Potenzenakkorden mit Hochpotenzen, allemal für entsprechende Kombinationspräparate. Bestätigt wird diese Annahme dadurch, dass das gesamte Material, das die Klägerin im Nachzulassungsverfahren sowie in dem folgenden Gerichtsverfahren zum Beleg der generellen Sinnhaftigkeit von Potenzenakkorden mit Hochpotenzen vorgelegt hat, unabhängig davon, ob es die Anforderungen des § 24 Abs. 2 und 3 AMG erfüllt, aus der Zeit nach der Veröffentlichung der beiden hier einschlägigen Aufbereitungsmonographien stammt und dementsprechend bei deren Erstellung keine Berücksichtigung gefunden haben kann. Im Übrigen ist nicht ersichtlich, dass entsprechendes wissenschaftliches Material aus der Zeit vor Erstellung der Aufbereitungsmonographien existiert. Eine weitere Bestätigung erfährt die zuvor dargestellte Einschätzung noch durch einen Umkehrschluss aus der in der Kommission D geführten grundsätzlichen Diskussion über Hochpotenzen und Potenzenakkorde. Diese wäre überflüssig gewesen, wenn die streitigen Problematiken bereits durch die Aufbereitungsmonographien und die Beschreibungen der homöopathischen Arzneimittelbilder beantwortet würden dahingehend, dass die dortigen Aussagen jeweils auch für die Wirksamkeit und Undenklichkeit sämtlicher denkbarer Potenzenakkorde mit Hochpotenzen zuträfen.

Soweit die Klägerin sinngemäß geltend macht, dass die von ihr repräsentierte Richtung innerhalb der Homöopathie, die auf indikationsbezogene Kombinationspräparate mit Hochpotenzen enthaltenen Potenzenakkorden setzt, innerhalb der Kommission D nicht ausreichend vertreten sei, rechtfertigt dies ebenfalls keine andere Einschätzung. Abgesehen davon, dass dieser Vortrag keine substantiierten Anhaltspunkte dafür enthält, dass die Kommission D nicht entsprechend § 25 Abs. 7 Satz 2, Abs. 6 Satz 4 bis 4 AMG besetzt gewesen wäre, würden die vorstehenden Ausführungen zur Reichweite der Aufbereitungsmonographien nicht dadurch obsolet, dass die Kommission mehrheitlich den Therapieansatz der Klägerin befürworten würde. Klarstellend ist darauf hinzuweisen, dass die Versagung wegen Nichtvorlage präparatespezifischen Erkenntnismaterials erfolgt ist und nicht, weil Kombinationspräparate mit Hochpotenzen enthaltenen Potenzenakkorden generell nicht zulassungsfähig wären.

Die vorstehenden Ausführungen gelten entsprechend für das Kriterium der Dosierung, die ebenfalls maßgeblichen Einfluss auf die Beurteilung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels hat. Zudem lag die von der Klägerin zunächst vorgesehene Dosierung - unabhängig von der Problematik der Potenzenakkorde mit Hochpotenzen - hinsichtlich der Akutdosierung nicht einmal im Rahmen der seinerzeitigen allgemeinen Vorgaben der Kommission D zur Dosierung und Art der Anwendung (vgl. Bundesanzeiger Nr. 177 vom 21. September 1993).

Angesichts der vorstehenden Ausführungen hatte die Beklagte zu Recht und in nicht missverständlicher Weise mit dem Schreiben vom 31. Juli 1995 bzw. der diesem beiliegenden medizinisch-fachlichen Stellungnahme die Vorlage von "präparatespezifischem Erkenntnismaterial" gefordert. Zur Frage des für die beiden Bestandteile jeweils gewählten Potenzenakkordes und ihrer Kombination verhielt sich die Beurteilung vom 02. April 1992 nämlich ebenso wenig wie die in Bezug genommenen Literaturquellen. Wenn angesichts dessen in dem Schreiben darauf hingewiesen wurde, dass eine gesonderte Dokumentation erforderlich sei, wenn die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der fixen Kombination auf Grund der Monographien der Einzelstoffe nicht bestimmbar sei, dass in der Kombination Tief- und Hochpotenzen aus zwei Arzneistoffen enthalten seien und der Beitrag dieser unterschiedlichen Potenzstufen nicht ersichtlich und auch nicht begründet worden sei, und dies mit der Bitte verbunden wurde, "für die abschließende Bewertung der Nutzen-Risiko-Relation geeignetes wissenschaftliches Erkenntnismaterial zu dieser Kombination" vorzulegen, dann erläutert dies die zuvor genannte Forderung nach präparatespezifischem Erkenntnismaterial in nachvollziehbarer Weise und lässt keinen Zweifel daran aufkommen, was zur Mängelbeseitigung vorgelegt werden sollte. Entsprechendes gilt für die weitere Forderung, speziell im Hinblick auf die Potenzenakkorde eine ausreichende und präparatespezifische Begründung der beantragten Dosierung vorzunehmen.

Abgesehen davon, dass die Dosierungsanleitung an die Vorgaben der Kommission D angepasst wurde, stellen die daraufhin von der Klägerin mit Schreiben vom 18. März 1998 vorgelegten Unterlagen kein solches präparatespezifisches Material dar. Insoweit wird zur Vermeidung von Wiederholungen auf die zutreffenden Ausführungen des Verwaltungsgerichts auf S. 11 seines Urteils Bezug genommen.

Darauf, ob die Versagung wegen fehlender Vorlage präparatespezifischen Erkenntnismaterials in der entsprechenden Deutlichkeit auch in der Begründung des Bescheids vom 06. Juni 2000 zum Ausdruck gebracht wird, kommt es für die allein entscheidende Frage des Vorliegens eines Versagungsgrundes nicht an, weil dieser ausgehend von einer rechtmäßigen Mängelanzeige allein davon abhängt, ob die mitgeteilten Mängel innerhalb der gesetzten Frist behoben wurden, was wie zuvor ausgeführt nicht der Fall war. Allerdings ist darauf hinzuweisen, dass bei sachgerechter Auslegung des Bescheids dessen Begründung mit dem Mängelschreiben übereinstimmt. Soweit ausführlich auch auf homöopathische Grundprinzipien sowie die generelle Problematik der Hochpotenzen, Potenzenakkorde etc. eingegangen wird, ist dies als Teil der Begründung dafür zu sehen, dass im Fall des klägerischen Präparats die von § 22 Abs. 3a AMG geforderte Kombinationsbegründung nicht aus den Monographien der Einzelstoffe und dem sonstigen wissenschaftlichen Erkenntnismaterial abgeleitet werden konnte, d.h. präparatespezifisches Erkenntnismaterial erforderlich gewesen wäre. Ergänzend ist anzumerken, dass es in dem sich anschließenden Gerichtsverfahren vor allem die Klägerin selbst gewesen ist, die die Argumentation auf der Ebene der abstrakten oder generellen Sinnhaftigkeit von Potenzenakkorden etc. gelenkt und geführt hat.

Das geforderte und erforderliche präparatespezifische Erkenntnismaterial hat die Klägerin unabhängig davon, ob solches bei Vorlage nach Ablauf einer nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG gesetzten Frist und/oder nach Ausspruch der Versagung überhaupt noch Berücksichtigung finden kann, auch im gerichtlichen Verfahren nicht vorgelegt. Insoweit wird wiederum auf die zutreffenden Ausführungen auf S. 12 des verwaltungsgerichtlichen Urteils Bezug genommen. Darauf, ob das im Hinblick auf die von der Klägerin so bezeichnete Präparategruppe der Potenzenakkorde überreichte präparategruppenspezifische Erkenntnismaterial generell und abstrakt zum Beleg der Sinnhaftigkeit des Einsatzes von Potenzenakkorden unter Einschluss von Hochpotenzen ausreichend wäre, kommt es nicht an, weil dieses nicht gefordert war und es die nach § 22 Abs. 3a AMG für das konkrete Arzneimittel zu erbringende Kombinationsbegründung nach den vorstehenden Ausführungen nicht ersetzen kann.

Soweit die Klägerin sinngemäß geltend macht, dass eine präparatespezifische Kombinationsbegründung sachlich nicht möglich sei, vermag der Senat dem nicht zu folgen. Das, was die Klägerin tatsächlich beklagt, ist der Umstand, dass es schwierig bis unmöglich ist, insbesondere bei Kombinationspräparaten mit Hochpotenzen enthaltenden Potenzenakkorden die geforderte Kombinationsbegründung in erleichterter Form an Hand anderen wissenschaftlichen Erkenntnismaterials gemäß § 22 Abs. 3 AMG zu erbringen. Indes besteht hierauf kein Anspruch. Wenn sich die von § 22 Abs. 3a AMG geforderte Begründung nicht aus dem anderen wissenschaftlichen Erkenntnismaterial herleiten lässt, ist die Klägerin letztlich gezwungen, ihr Arzneimittel einer klinischen Prüfung (vgl. § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG) zu unterwerfen.

Vgl. in diesem Sinne allgemein BVerwG, Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -; in diesem Sinne auch Sander, Arzneimittelrecht, Band 1, Stand: 41. Lieferung Dezember 2003, Erl. § 22 AMG, S. 12e.

Mit ihrem Einwand in der mündlichen Verhandlung, dass dies dem Selbstverständnis der homöopathischen Therapierichtung widerspreche, kann die Klägerin bereits auf Grund ihres abweichenden indikationsbezogenen "antihomotoxischen" Therapieansatzes nicht durchdringen, zumal sie in der mündlichen Verhandlung eingeräumt hat, für ein anderes, neu zugelassenes Präparat gerade eine solche Prüfung durchgeführt zu haben. Ergänzend ist darauf hinzuweisen, dass die Forderung nach einer präparatespezifischen Kombinationsbegründung auch angesichts einer jahrzehntelangen Anwendungspraxis, während der - den Vortrag der Klägerin in der mündlichen Verhandlung insoweit als wahr unterstellt - lediglich ein unerwünschtes Ereignis bekannt geworden ist, nicht als unverhältnismäßig angesehen werden kann. Selbst unter Berücksichtigung der Tatsache, dass in der homöopathischen Therapierichtung der Anwendungserfahrung ein besonders großer Stellenwert zukommt, erbringt das Fehlen von Umständen, die gegen die Unbedenklichkeit des Arzneimittels sprechen, nicht den nach Sinn und Zweck der Kombinationsbegründung erforderlichen Nachweis für die Wirksamkeit eines jeden Bestandteils. Diesbezüglich liegen jedoch für das hier streitige Präparat anscheinend keine dokumentierten Anwendungserfahrungen vor, obwohl spätestens seit Einführung des § 22 Abs. 3a AMG durch das Zweite Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes im Jahr 1986 Veranlassung bestanden hat, gegebenenfalls entsprechende Belege zu sammeln. Der geforderte Nachweis hat im Übrigen auch deshalb eine Berechtigung, weil es jedenfalls nach Auffassung des Senats nicht offensichtlich ist, dass der Bestandteil N. N1. tatsächlich einen Beitrag zur Wirksamkeit des Präparats leistet. Dabei ist zu berücksichtigen, dass der Indikationsbereich von T1. J1. nach den Aufbereitungsmonographien weiter ist als der von N. N1. und diesen mit umfasst, dass der zuerst genannte Wirkstoff in Gestalt eines Potenzenakkordes mit zwei Hochpotenzen enthalten ist und dass Potenzenakkorde allgemein nach dem Vortrag der Klägerin eine Verbreiterung des Wirkungsspektrums herbeiführen sollen. Dass die zuvor aufgeworfene Frage berechtigt ist, wird in gewisser Weise durch die gutachterliche Stellungnahme des Herrn M. bestätigt, der auf S. 7 ausführt, dass ein genereller Nachteil von fixen Kombinationen darin liege, dass unter Umständen auch solche homöopathischen Einzelmittel appliziert würden, die zu diesem Zeitpunkt nicht mehr oder noch nicht angezeigt seien - mit anderen Worten, die nicht zur Wirksamkeit beitragen. Soweit es im Anschluss daran heißt, dass jedoch bisher keine Erfahrungen bekannt geworden seien, die auf eine nachteilige Wirkung hinsichtlich der Wirksamkeit des hier streitigen Präparats schließen ließen, verkennt dies wiederum den Sinn und Zweck des § 22 Abs. 3a AMG.

Abschließend ist darauf hinzuweisen, dass es zwar aus rechtsstaatlicher Sicht bedauerlich wäre, wenn die Beklagte - wofür allerdings keine Anhaltspunkte vorliegen - in anderen vergleichbaren Nachzulassungsverfahren ohne sachlichen Grund hinsichtlich der Kombinationsbegründung andere, dem § 22 Abs. 3a AMG nicht entsprechende Maßstäbe angelegt hätte. Dies ließe jedoch den hier gegebenen Versagungsgrund nicht entfallen und begründete dementsprechend keinen Nachzulassungs- bzw. Neubescheidungsanspruch der Klägerin.

Die Kostenentscheidung beruht auf §§ 154 Abs. 2 VwGO, die Entscheidung über die Vollstreckbarkeit auf § 167 Abs. 1 Satz 1, Abs. 2 VwGO in Verbindung mit den §§ 708 Nr. 10, 711, 713 der Zivilprozessordnung (ZPO).

Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt.