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T a t b e s t a n d :

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Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) erteilte der Klägerin mit Bescheid vom 12. Januar 2000 die Verlängerung der Zulassung (sog. Nachzulassung) für das Arzneimittel mit der Bezeichnung T. F. -Tropfen. Die Verlängerung erfolgte unter Auflagen, von denen sich die Nr. A.16 auf die Gehaltsbestimmung der Leitsubstanz Gentiopicrosid am Fertigprodukt bezog, während die Nr. A.17 folgenden Wortlaut hat: "Die Richtigkeit der Gehaltsbestimmungen der Leitsubstanz Gentiopicrosid ist zu belegen." Mit ihrem Zulassungsantrag hatte die Klägerin zum Zwecke des Nachweises der Haltbarkeit (Stabilität) des Arzneimittels Untersuchungsergebnisse bezüglich des Gehalts der zuvor genannten Substanz vorgelegt.

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Zur Begründung ihrer gegen die Auflage A.17 gerichteten Klage hat die Klägerin, nachdem die Beklagte die Auflage A.16 im Laufe des verwaltungsgerichtlichen Verfahrens aufgehoben hatte, im Wesentlichen geltend gemacht: Im Rahmen der durchgeführten Tests zum Beleg der Stabilität und Haltbarkeit des Produkts spiele der genaue Gehalt an Gentiopicrosid keine Rolle, da es sich um eine Leitsubstanz handele, die keinen Beitrag zur Wirksamkeit des Fertigarzneimittels liefere. Dementsprechend gebe es auch keinen bestimmten, in Milligramm festgelegten Gentiopicrosidgehalt, der im Hinblick auf die Wirksamkeit des Fertigarzneimittels eingehalten werden müsste; der Gehalt schwanke vielmehr chargenspezifisch. Auch wenn der absolute Gehalt der jeweiligen Charge bestimmt werde, komme es auf die Einzelwerte und deren Richtigkeit nicht an. Entscheidend sei lediglich der nach längerer Lagerzeit gemessene relative Gehalt bzw. die Veränderung des absoluten Gehalts, bezogen auf den zum Ausgangszeitpunkt gemessenen Wert. Die Richtigkeit der Analysemethode sei unerheblich, weil sich selbst im Falle eines systematischen Fehlers der gleiche Relativgehalt ergebe, wenn dieselbe Methode angewandt werde, die Linearität im Messbereich gegeben und die Methode präzise im Sinne von vergleich- bzw. wiederholbar sei. Im Hinblick auf die Wiederholbarkeit (Präzision) der Gentiopicrosidbestimmung sei die Analysemethode gegenüber dem BfArM validiert worden.

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Die Klägerin hat beantragt,

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die im Bescheid des BfArM vom 12. Januar 2000 enthaltene Auflage A.17 aufzuheben.

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Die Beklagte hat beantragt,

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die Klage abzuweisen.

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Zur Begründung ihres Antrags hat sie geltend gemacht: Da die Klägerin die Haltbarkeit des Arzneimittels über die Gentiopicrosidbestimmung belegt habe, müsse sie diese Methode validieren, wozu der - nicht erbrachte - Nachweis der Richtigkeit der Gehaltsbestimmung gehöre. Unerheblich sei, dass es sich bei Gentiopicrosid nicht um einen wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoff, sondern um eine Leitsubstanz handele. Zur Eignung eines angegebenen Prüfverfahrens zählten unter anderem Angaben zur Genauigkeit seiner Analyseergebnisse. Dies ergebe sich auch aus den Arzneimittelprüfvorschriften, nach denen die Schlussfolgerungen aus den Haltbarkeitsprüfungen die Analyseergebnisse enthalten müssten, welche die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer rechtfertigten. Um beurteilen zu können, ob eine Gehaltsabweichung im Rahmen der hier zulässigen Schwankungsbreite von zehn Prozent liege, müsse die Richtigkeit der Gehaltsbestimmung überprüft werden können.

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Mit dem angefochtenen Urteil, auf dessen Gründe Bezug genommen wird, hat das Verwaltungsgericht das Verfahren hinsichtlich der Auflage A.16 eingestellt und der Klage hinsichtlich der Auflage A.17 stattgegeben und diese aufgehoben.

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Zur Begründung ihrer vom Senat zugelassenen Berufung macht die Beklagte über ihr erstinstanzliches Vorbringen hinaus geltend: Zur ordnungsgemäßen und einer dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entsprechenden Prüfung der Haltbarkeit und damit zur Gewährleistung der pharmazeutischen Qualität reiche es nicht aus, dass die Vergleichsmessung anhand derselben Produktcharge vorgenommen werde, die angewendete Methode gleich bleibe und diese solche exakten Gehaltswerte liefere, die einen Vergleich der Werte zu unterschiedlichen Zeitpunkten ermöglichten. Dieser Auffassung könnte nur dann zugestimmt werden, wenn während des kompletten Messzeitraums sämtliche Messparameter konstant seien und keinerlei Änderungen unterlägen, was jedoch in der Praxis nicht der Fall sei. Deswegen sei die zur Prüfung der Haltbarkeit angewandte Gehaltsbestimmungsmethode zu validieren, wozu der Beleg der Richtigkeit der Methode gehöre, weil nur dann eine korrekte Bewertung der Haltbarkeit des Arzneimittels möglich sei. Zwar sei die von der Klägerin angewandte Methode der Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) tauglich, jedoch nicht allgemeingültig validiert, was eine Nachvalidierung entsprechend den im Haus der Klägerin vorgegebenen analytischen Geräten und Bedingungen erfordere. Dies ergebe sich zum einen aus der Komplexität der Methode, die es unwahrscheinlich erscheinen lasse, dass im Verlauf einer rein vergleichenden Stabilitätsprüfung zu jedem Untersuchungszeitpunkt exakt identische Prüfungsbedingungen vorlägen, sowie zum anderen aus allgemeinen Vorgaben der analytischen Chemie. Bei korrekter Durchführung der Methode werde zu jedem Messzeitpunkt der absolute wahre Gehaltswert der Leitsubstanz ermittelt, indem die Proben gegen eine entsprechende Reinsubstanz bekannten Gehaltes (Referenzstandard; hier: Hydrochinon-monomethylether - HCME) gemessen würden. Zur Validierung müssten eine Referenzlösung mit genau bekanntem Gehalt der Leitsubstanz sowie in einem zweiten Schritt eine Lösung mit dem externen Standard einem Analysenlauf unterzogen werden. Da die beiden Substanzen nicht identisch seien, müsse anschließend ein sog. Korrelationskoeffizient ermittelt werden, der angebe, wie viel Milligramm Referenzlösung unter den gewählten analytischen Bedingungen einem Milligramm des Referenzstandards entspreche. Erst mit dem Korrelationskoeffizienten und dem externen Standard sei es möglich, zu jedem beliebigen Zeitpunkt der Stabilitätsprüfung den wahren Gehalt an Gentiopicrosid in der Probe zu ermitteln. Nur so werde es angesichts der Unsicherheiten im Rahmen einer HPLC-Messung überhaupt möglich, einen korrekten Vergleich zwischen den einzelnen Messwerten zu ziehen, was für die korrekte Beurteilung der Haltbarkeit erforderlich sei. Demgegenüber sei die Klägerin, ohne dies validiert zu haben, davon ausgegangen, dass sich Leit- und Referenzsubstanz während der Stabilitätsprüfungen gleich verhielten. Hiervon könne bereits deswegen nicht ausgegangen werden, weil der Referenzstandard anderen Lagerbedingungen unterliege und vor jeder Untersuchung frisch angesetzt werde. Damit könnten systematische Unsicherheiten der Gehaltsbestimmungsmethode nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der Charakteristika der HPLC-Methode könne auch nicht davon ausgegangen werden, dass systematisch immer der gleiche Fehler auftrete. Im Übrigen forderten auch die Arzneimittelprüfrichtlinien eine Validierung der Prüfmethode, wozu auch die Richtigkeit der Ergebnisse gehöre. Die Beklagte beantragt,

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das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 14. Mai 2003 zu ändern und die Klage hinsichtlich des nicht erledigten Teils abzuweisen.

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Die Klägerin beantragt,

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die Berufung zurückzuweisen.

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Sie verteidigt das angefochtene Urteil und trägt darüber hinaus vor: Der geforderte Nachweis, dass die angewendete Prüfmethode den richtigen absoluten Gehalt der Leitsubstanz im Arzneimittel ermittele, trage zur Bestimmung der Haltbarkeit des Präparates nichts bei. Eine Validierung der Methode im Hinblick auf die Richtigkeit sei nicht durchgeführt worden, weil dies nicht erforderlich sei, um die Richtigkeit der ermittelten Haltbarkeitsergebnisse zu bestätigen. Eine Bestimmung der Richtigkeit könne hier bereits deshalb nicht durchgeführt werden, weil es sich bei Gentiopicrosid nicht um einen Inhaltsstoff handele, dessen Substanzmenge durch die Rezeptur festgelegt sei, um die Wirksamkeit des Arzneimittels garantieren zu können. Vielmehr dürfe der Gehalt von Charge zu Charge schwanken. Wenn es jedoch keinen wahren Wert gebe, sondern Gentiopicrosid nur als analytische Leitsubstanz diene, seien Aussagen zur Haltbarkeit auch dann möglich, wenn die Methode nicht 100 Prozent der Leitsubstanz erfasse und somit eine systematische Ergebnisunsicherheit aufweise. Da die Fläche des Leitsubstanzpeaks immer in Relation zur Peakfläche des externen Standards gesetzt werde, wirkten sich unvermeidbare Veränderungen in den Prüfbedingungen sowohl auf die Leitsubstanz als auch auf den Standard aus, was den unerwünschten Einfluss der Veränderungen ausgleiche. Auf Grund der Unterschiede zwischen wirksamkeitsbestimmenden Substanzen und analytischen Leitsubstanzen könnten die für die Bestimmung der zuerst genannten Substanzen aufgestellten Anforderungen unter anderem in den Arzneimittelprüfrichtlinien auch nicht auf Leitsubstanzen übertragen werden.

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Wegen des übrigen Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug genommen.

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E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :

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Die Berufung ist begründet.

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Das Verwaltungsgericht hat der Anfechtungsklage gegen die Auflage A.17 in dem Bescheid vom 12. Januar 2000 zu Unrecht stattgegeben. Die Auflage ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 1 Satz 1 der Verwaltungsgerichtsordnung - VwGO).

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Rechtsgrundlage für die Auflage A.17 ist § 105 Abs. 5a Sätze 1 und 2 des Arzneimittelgesetzes (AMG), da es sich bei den hier in Rede stehenden F. - Tropfen um ein Fertigarzneimittel im Sinne der §§ 2 Abs. 1, 4 Abs. 1 AMG handelt, das sich gemäß § 105 Abs. 1 AMG bereits am 01. Januar 1978 in Verkehr befand, innerhalb der Frist des § 105 Abs. 2 Satz 1 AMG angezeigt wurde und dessen Verlängerung rechtzeitig gemäß § 105 Abs. 3 AMG beantragt wurde. Während § 105 Abs. 5a Satz 1 AMG eine allgemeine Auflagenbefugnis für das Nachzulassungsverfahren enthält, bestimmt Satz 2, dass Auflagen neben der Sicherstellung der in § 28 Abs. 2 genannten Anforderungen auch die Gewährleistung von Anforderungen an die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit zum Inhalt haben können. Ausgehend hiervon ist die gewählte Auflage erforderlich und ermessensgerecht zur Gewährleistung der pharmazeutischen Qualität des Produkts im Hinblick auf dessen Stabilität/Haltbarkeit.

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Die von der Klägerin im Rahmen der Stabilitäts-/ Haltbarkeitsuntersuchungen konkret angewandte Methode zur Ermittlung des Gehalts des als Leitsubstanz angenommenen Gentiopicrosids sowie die mit dieser Methode ermittelten (Ausgangs-)Werte der beiden untersuchten Proben V 01 und V 02, mit denen die Stabilität belegt werden soll, sind mangels nachgewiesener Richtigkeit zu diesem Zweck nicht geeignet.

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Zwar kommt es im Rahmen von Haltbarkeitsuntersuchungen grundsätzlich auf den richtigen tatsächlichen (absoluten) Gehalt der Leitsubstanz in den in gewissen Zeitabständen untersuchten Proben nicht an, weil die Stabilität an Hand der (möglichen) Veränderungen zwischen dem Gehalt der Ausgangsmessungen und denen der Folgemessungen beurteilt wird. Eine so verstandene relative Gehaltsbestimmung setzt jedoch voraus, dass die jeweils ermittelten Werte nicht mit (potentiellen) Ungenauigkeiten behaftet sind, weil solche Ungenauigkeiten die Vergleichbarkeit der Werte ausschließen und ihnen damit zugleich die Tauglichkeit nehmen, als Grundlage für die Beurteilung der Stabilität des Produkts zu dienen. Mit anderen Worten: Die ermittelten Werte müssen richtig sein, d.h. jeweils den tatsächlichen Gehalt der untersuchten Probe wiedergeben, weil ansonsten auf ihrer Grundlage keine tragfähige Aussage zum relativen Gehalt im Sinne von möglichen Veränderungen gemacht werden kann.

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Der Umstand, dass es hier um den Gehalt einer Leitsubstanz geht, rechtfertigt keine andere Einschätzung. Zwar mag es für Leitsubstanzen im Gegensatz zu wirksamkeitsbestimmenden Substanzen keine in der Rezeptur des Arzneimittels genau festgelegten Werte geben, weil die pharmakologische Wirksamkeit der Leitsubstanz jedenfalls nicht nachgewiesen ist. Dementsprechend mag im Rahmen des Nachweises der Wirksamkeit eines Arzneimittels, von dem keine wirksamkeitsbestimmenden Substanzen, sondern nur Leitsubstanzen bekannt sind - was auch auf die hier streitigen F. -Tropfen zutrifft -, eine Bestimmung des tatsächlichen Gehalts der Leitsubstanzen nicht erforderlich sein. Hier wird der Gehalt der Leitsubstanz Gentiopicrosid jedoch nicht im Zusammenhang mit der Wirksamkeit des Arzneimittels, sondern als Grundlage für Aussagen zu dessen Stabilität (Haltbarkeit) bestimmt. Insoweit kommt es auf den richtigen absoluten Gehalt in der jeweils untersuchten Charge an, der jedoch nichts mit dem absoluten, in einer Rezeptur festgelegten und im Rahmen der Wirksamkeitsuntersuchung zu verifizierenden Gehalt einer wirksamkeitsbestimmenden Substanz zu tun hat.

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Eine Richtigkeit der von der Klägerin ermittelten Gentiopicrosidwerte für die Proben V 01 und V 02 im Ausgangszeitpunkt (t0) kann hier deshalb nicht angenommen werden, weil sie bei ihren Ermittlungen von den Untersuchungsanforderungen und Berechnungsmethoden, wie sie in dem von ihr überreichten Aufsatz von Sticher und Meier, Quantitative Bestimmung der Bitterstoffe in Wurzeln von Gentiana lutea und Gentiana purpurea mit HPLC, Planta medica 1980, Vol. 40, S. 55 ff., beschrieben sind, insoweit entscheidend abgewichen ist, als sie den in dem Aufsatz erwähnten Faktor f (S. 59 f.) nicht bestimmt und demensprechend auch nicht in die von ihr zur Errechnung des Gentiopicrosidgehalts verwendete Formel eingestellt hat.

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Vom Ausgangspunkt zutreffend hat sie eine abgewogene Menge der beiden Proben mit der darin enthaltenen Leitsubstanz mittels des HPLC-Verfahrens untersucht und auf diese Weise die von der Leitsubstanz jeweils erzeugte Peakfläche ermittelt. Quasi parallel dazu hat sie eine abgewogene Probe des als externer Referenzstandard eingesetzten HCME analysiert. Da es sich bei der Leitsubstanz und dem Referenzstandard jedoch um unterschiedliche Stoffe oder Verbindungen handelt, stehen die für den Referenzstandard ermittelten Analysewerte (Peakflächen) in keiner direkten Beziehung zu den Werten (Peakflächen) der Leitsubstanz. Insbesondere ist es nicht möglich, allein auf Grund der Werte des Referenzstandards den tatsächlichen absoluten Gehalt der Leitsubstanz in den beiden analysierten Proben zu bestimmen, weil selbst bei der Analyse von zwei Reinsubstanzen mit exakt gleicher Einwaage unter identischen Bedingungen die unterschiedliche molekulare Struktur der Stoffe zu einer unterschiedlichen Absorption des eingesetzten UV-Lichts und damit zu unterschiedlich großen Peaks bzw. Peakflächen führt. Im Hinblick darauf hat die Beklagte in ihrem Schriftsatz vom 05. August 2003, S. 6 f., nachvollziehbar und plausibel dargelegt, dass die Beziehung zwischen den Analysewerten (Peakflächen) der Proben einerseits und des Referenzstandards andererseits erst mit Hilfe eines sogenannten Korrelationskoeffizienten (K) hergestellt werden kann, der dadurch ermittelt wird, dass eine bestimmte Menge des Referenzstandards gegen eine Referenzlösung mit einem genau bekannten Gehalt der Leitsubstanz gemessen wird. Erst nach der Festlegung dieses sog. Korrelationskoeffizienten ist es möglich, aus den Werten (Peakflächen) der Leitsubstanz in den Proben und des Referenzstandards den tatsächlichen absoluten Gehalt der Leitsubstanz zu bestimmen. Die Richtigkeit dieser Überlegung wird durch den erwähnten Aufsatz bestätigt, in dem die Berechnung des konkreten Gentiopicrosidgehalts in der Probe eben mit Hilfe eines sog. Korrelationskoeffizienten - dort (S. 59 f.) als Faktor f bezeichnet - vorgenommen wird. Demgegenüber ergibt sich aus der von der Klägerin mit ihrem Antrag auf Zulassung des Arzneimittels bezüglich der Bestimmung von Gentiopicrosid eingereichten, von ihr selbst als "Prüfvorschrift" bezeichneten Vorlage, insbesondere der dort genannten Formel, in der ein Korrelationskoeffizient (K) oder Faktor f nicht enthalten ist, dass sie den Gehalt der Leitsubstanz in den beiden Proben ohne Korrelationskoeffizienten bzw. ohne Faktor f ermittelt hat, was nach den vorstehenden Ausführungen methodisch und sachlich unrichtig ist.

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Eine exakte Gewichtsbestimmung mit Hilfe eines Korrelationskoeffizienten ist auch nicht deshalb entbehrlich, weil die von der Klägerin gewählte Methode, bei der der Gentiopicrosidgehalt jeweils relativ im Verhältnis zum Referenzstandard bestimmt wird, zu verwertbaren und ebenso verlässlichen Ergebnissen führt. Hiervon könnte nur ausgegangen werden, wenn sich das in den untersuchten Proben enthaltene Gentiopicrosid als Leitsubstanz und der Referenzstandard unter veränderten Analysebedingungen - z. B. notwendige Auswechselung von Komponenten der Prüfapparatur, Temperaturunterschiede -, die bei wie hier über Jahre angelegten Untersuchungsreihen nicht ausgeschlossen werden können, jeweils exakt gleich verhalten würden in dem Sinne, dass möglicherweise zur Veränderung der Werte (Peakflächen) des Referenzstandards führende Abweichungen der Analysebedingungen quasi zwingend in entsprechender Weise auch die Werte der Leitsubstanz beeinflussen würden. Unabhängig davon, dass diese Prämisse nicht validiert, d.h. ihre Richtigkeit nicht nachgewiesen ist, kann hiervon bereits deswegen nicht ausgegangen werden, weil es sich bei der Leitsubstanz und dem Referenzstandard um unterschiedliche Stoffe handelt, was vom Grundsatz her dagegen spricht, dass sie auf veränderte Bedingungen in gleicher Weise reagieren. Im Hinblick auf die zuvor angesprochenen Änderungen der Analysebedingungen ist abschließend darauf hinzuweisen, dass es hier auch nicht allein um systemimmanente oder methodenbedingte Fehler geht, die sich immer nur in eine Richtung auswirken und keine Auswirkung auf die Richtigkeit der relativen Gehaltsbestimmung haben können.

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Da sich bereits aus den vorstehenden Ausführungen die sachliche Rechtfertigung der angefochtenen Auflage ergibt, braucht nicht mehr darauf eingegangen zu werden, dass sich auch aus den auf der Grundlage von § 26 Abs. 1 AMG erlassenen Arzneimittelprüfrichtlinien (vgl. 2. Abschnitt Abs. 1 in Verbindung mit F., Rdnr. 1 Abs. 4 in der Fassung vom 05. Mai 1995, nunmehr in der Fassung vom 11. Oktober 2004, 1. Abschnitt, Teil I, Nr. 3.2.2.8 lit. b) ergibt, dass die im Rahmen der Haltbarkeitsprüfung zur Beurteilung der Stabilität durchgeführten Analyseverfahren zu validieren sind. Anhaltspunkte dafür, dass die Richtigkeit der Verfahren bzw. der mit den Verfahren gewonnenen Ergebnisse nicht Bestandteil der Validierung ist oder aber nur eine quasi eingeschränkte Validierung zu erfolgen hat, wenn die Stabilität an Hand des Gehalts einer Leitsubstanz ermittelt wird, liegen nicht vor.

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Den Anforderungen des § 105 Abs. 5a Satz 4 AMG ist schließlich ebenfalls genügt. Die gesetzte Frist von 12 Monaten begegnet mit Blick auf § 105 Abs. 5 Satz 1 1. Halbsatz AMG keinen Bedenken.

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Die Kostenentscheidung beruht auf den §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 1 Satz 1, 161 Abs. 2 VwGO, die Entscheidung über die Vollstreckbarkeit auf § 167 Abs. 1 Satz 1, Abs. 2 VwGO in Verbindung mit den §§ 708 Nr. 10, 711, 713 der Zivilprozessordnung (ZPO).

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Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt.

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